WWOX: qué estudiar, y con qué evidencia

Principales indagaciones por proseguir

Orden de las indagaciones por financiar: valora el valor de la próxima prueba discriminante, no la eficacia de una intervención. Orden provisional y motivado, con posibles empates: cada fila es una pregunta sobre un compuesto o intervención, su acción, el contexto y el beneficio buscado, con una próxima prueba. No es una clasificación de curas ni una probabilidad de beneficio; la profundidad de la evidencia se indica aparte.

1. 1 (empate) Adición génica de WWOX humano con AAV9 (terapia génica; véanse las fichas de adición génica) línea ya conocida en WWOX línea con resultado ya en ficha#

   Pregunta

   ¿La restauración neuronal de WWOX iniciada DESPUÉS del inicio de los síntomas recupera algún criterio de valoración, o solo previene uno cuando se administra en la ventana neonatal?

   Motivo de la prioridad

   Cada palanca de beneficio parcial de este módulo se ordena como un puente hacia la restauración, o un sustituto de ella; que la restauración funcione tras el inicio decide cuál de esos dos encuadres es el real, de modo que un resultado vuelve a leer toda la lista.

   Solidez de la evidencia (profundidad de lectura)

   E4 - ficha revisada, 12 aserción(es) del lado WWOX leída(s) más allá del resumen; tabla de farmacología de clase (IT7 P5)

   Incertidumbre decisiva

   No existe ningún brazo en el que el tratamiento comience después de establecido el fenotipo; la ventana se declara, no se mide frente a un inicio posterior, y las lecturas de P300 están seleccionadas por supervivencia.

   Próxima prueba

   Un brazo añadido al diseño publicado, con inyección tras la primera descarga de punta-onda registrada, mismos criterios de valoración, manteniendo el comparador no tratado del mismo genotipo. Redactado por clase de criterio: medir la restauración realmente lograda a la edad del tratamiento y su distribución regional, porque el único fracaso comparable a una edad posterior en un nulo de vida corta quedó sin interpretar por esa medida ausente; incluir un registro intraanimal antes del tratamiento, un brazo silvestre o heterocigoto tratado, el crecimiento y la glucemia como criterios primarios (el crecimiento falló incluso con tratamiento previo al inicio en el análogo más cercano) y un seguimiento lo bastante largo para ver el decaimiento. La estructura cuantificada de la vaina de mielina (g-ratio o microscopía electrónica, no la intensidad de un marcador) es el criterio discriminante para una lesión impulsada por neuronas: una anomalía de la sustancia blanca solo se ha revertido tras un inicio documentado en lesiones gliales o metabólicas, y la estructura de la vaina tras el inicio solo se ha descrito en una lesión metabólica de una enzima oligodendrocitaria (g-ratio por microscopía electrónica, una sola fuente) y en ninguna lesión impulsada por neuronas. La frecuencia de punta-onda es el criterio de confirmación y su precedente externo (no evidencia WWOX) está dividido, por lo que debe acompañarse de una medida del ritmo o del espectro de potencia; número de interneuronas además de la excitabilidad, porque ninguna fuente midió el número.

   Detalles científicos de esta fila

   Origen de la propuesta

   Nombrada en la literatura WWOX y con ficha: el estudio neonatal de adición génica con AAV9 (fichas C01 y C04).

   Evidencia disponible

   Sistema WWOX, leído más allá del resumen: el brazo de dosis alta alcanza una meseta de supervivencia hasta el día 300 y reduce las descargas punta-onda a un nivel indistinguible del tipo salvaje; el peso se ordena frente al tipo salvaje y al knockout no tratado (igual a la dosis alta solo en P30), y NO se muestra que la glucemia se haya prevenido: en P10 los brazos tratados no difieren significativamente del knockout no tratado (dosis alta unos 113, dosis baja unos 105, knockout no tratado unos 95; Figura 3E, ficha C04 DR-AAV-GLU10-HD y DR-AAV-GLU10-LD), en P20 falta el comparador knockout no tratado porque esos animales han muerto (Figura 3F, DR-AAV-GLU20-LD y DR-AAV-GLU20-HD, dirección UNKNOWN) y el resultado de P20 está graduado por dosis solo frente al tipo salvaje, y en P30 la separación por dosis se ha cerrado (Figura 3G); el propio texto del artículo afirma que ambas dosis corrigieron parcialmente la hipoglucemia, mientras que el panel no lo respalda (la ficha C04 lo registra: los brazos tratados no difieren significativamente del knockout no tratado en P10); el resultado de la glucosa depende de la edad, la dosis y la comparación, y una diferencia no significativa en P10 no es evidencia de ausencia de beneficio. Todos los brazos tratados se inyectaron en la ventana neonatal indicada.

   Viabilidad de desarrollo

   Modelo establecido y vector establecido; el brazo añadido es un cambio de momento, no un ensayo nuevo.

   Novedad, dentro del perímetro verificado

   Consultado: las dos fichas de adición del gen (C01, C04) y sus filas de aserción; el manifiesto de profundización de la fuente; las afirmaciones de la orden de trabajo para esta necesidad. Se comprobó si existía un brazo posterior al inicio: no se encontró ninguno. No es una afirmación sobre la literatura más allá de las fuentes leídas por este módulo. Ampliado el 2026-11-05/06 con dos búsquedas externas acotadas (batch_sci_20261105, registros de consultas r1 y r2, 66 consultas en total): restauración condicional, antisentido y con vector tras el inicio en modelos Mecp2, Ube3a, Fmr1, Tsc1, Pten, Syngap1, Cdkl5, Shank3, Tcf4, Scn1a, Scn1b, Kcnt1, Scn8a y de leucodistrofia. La primera de las dos búsquedas, anclada en nombres de genes, no podía alcanzar las leucodistrofias por enzima, conexina, tubulina o transportador astrocitario; una revisión independiente halló allí brazos de sustancia blanca posteriores al inicio. Búsquedas acotadas, no una afirmación de que no exista ninguno más.

   Motivo del desplazamiento

   posición sin cambios respecto a IT20 (rango 1): Ninguna entrada de IT21 cambia la posición. El texto de la fila se corrigió en IT21 P1 (la glucemia no se denomina prevenida).

   Comparadores

   Ningún comparador en los archivos consultados para esta investigación.

2. 1 (empate) Moduladores de la respuesta integrada al estrés (una clase; ningún compuesto concreto) nueva hipótesis generada por LEGEND medición de una premisa, sin compuesto#

   Pregunta

   Antes de poder pedir cualquier compuesto que atenúe la ISR: en un sistema neural HUMANO deficiente en WWOX, ¿la ISR está alta o baja?

   Motivo de la prioridad

   La dirección de la necesidad no está resuelta y las dos lecturas disponibles discrepan por diseño, por lo que ningún compuesto de este eje puede calificarse en un sentido ni en otro. Resolver el signo es el acto más barato para convertir la mayor porción bloqueada del catálogo en una pregunta encargable o rechazada; dejarlo sin resolver mantiene esa porción invisible en lugar de negativa.

   Solidez de la evidencia (profundidad de lectura)

   E3 - ficha revisada con aserciones; ningún resultado del lado WWOX leído más allá del resumen

   Incertidumbre decisiva

   Qué signo tiene realmente la ISR a nivel proteico en una célula neural humana deficiente en WWOX, y en qué tipo celular. La lectura IT28 de la literatura transferible añade que el signo de una palanca depende del nodo perturbado y de la clase de estrés (carga mal plegada crónica, lesión bloqueada de eIF2B, estrés externo transitorio), y que los conjuntos de dianas a nivel de ARN pueden discrepar de la fosforilación de eIF2-alfa en ambas direcciones. Mientras no se mida el signo a nivel proteico, un compuesto que atenúa la ISR y uno que la potencia siguen siendo igualmente defendibles.

   Próxima prueba

   Proteína ATF4, eIF2-alfa total y fosforilada y traducción por célula (marcaje de proteínas nacientes) en una línea neural humana deficiente en WWOX frente a un control isogénico, en un estadio de diferenciación y por tipo celular, sin ningún compuesto. Solo si el signo es alto, un panel preregistrado: un activador de eIF2B y la pérdida a nivel de cinasa frente a la pérdida genética de PPP1R15A, con un brazo de segundo estresor y un criterio funcional. IT30 (solo hipótesis de diseño, a partir de los residuos de CH-IT28-ISR-ROLE leídos en wo06_it30_20261106 y verificados de forma independiente): mantener, junto al signo a nivel proteico, una lectura de la actividad de red o relevante para las crisis; si se prueba un brazo de potenciación, hacerlo genético (un knockdown de PPP1R15B) o químico con p-eIF2alfa medida y un control alfa-2 (el guanabenz actúa sobre receptores alfa-2 y no se mostró que Sephin1 y guanabenz inhibieran PPP1R15A-PP1); el único precedente en mamíferos con criterio de crisis para un potenciador son dos estudios de un inhibidor de la fosfatasa de eIF2-alfa con signos opuestos, por lo que no se promueve ningún brazo. IT35 (gsk3_eif2b_20261107, verificado): añadir la fosforilación de eIF2B epsilon en el sitio de GSK3, la actividad de intercambio de eIF2B y la traducción por célula junto a phospho-eIF2 alpha y ATF4, e incluir un brazo independiente de phospho-eIF2 alpha; la vía GSK3 no se lee como equivalente a la inhibición de phospho-eIF2 alpha; ningún brazo se promueve y ningún compuesto queda justificado por este paquete.

   Detalles científicos de esta fila

   Origen de la propuesta

   Generado por LEGEND a partir de la vía de necesidad calificada: la dirección de la respuesta integrada al estrés no está resuelta (IT20).

   Evidencia disponible

   Sistema WWOX solo a nivel de transcrito y contradictorio: el organoide knockout muestra el conjunto de dianas de la ISR más bajo, una biblioteca shRNA por brazo lo muestra más alto, y los diseños no son comparables. En las fuentes leídas no existe ninguna medición de la proteína ATF4 ni de la fosforilación de eIF2-alpha. [IT39] Solo contexto de transferencia: dos informes más sobre la ISR (línea VWM, lecturas de mielina leídas en uno) no prueban WWOX; el informe bioquímico usado como puente va en contra de su uso; para las células neurales humanas la ausencia es 'ninguno encontrado en dos cadenas de PubMed', el dato en la mosca es condicional a Abeta42 neuronal, y un artículo WWOX no neural vincula PERK e IRE1.

   Viabilidad de desarrollo

   Una medición de proteína sobre material del que el módulo ya razona; no se necesita ningún modelo nuevo ni ningún compuesto.

   Novedad, dentro del perímetro verificado

   Consultado: las once filas de observación de esta necesidad y sus niveles de lectura; la ficha de la ISR y sus aserciones; la capa de búsqueda sobre las ocho dianas de la ISR (78 asociaciones, 56 familias, ninguna coherente con la dirección porque la dirección de la necesidad no está resuelta). La laguna es una medición ausente en las fuentes que este módulo ha leído, no una afirmación sobre la literatura de la ISR.

   Motivo del desplazamiento

   posición sin cambios respecto a IT20 (rango 1): el desafío IT28 CH-IT28-ISR-ROLE (lotes sobre la literatura neuronal y glial/de mielina) cambia lo que la prueba debe medir y qué resultado discriminaría, no la posición.

   Comparadores

   Ningún comparador en los archivos consultados para esta investigación.

   Hipótesis fisiológicas condicionales

   1 hipótesis condicionales, con alternativas y lo que las reforzaría o debilitaría

   Son preguntas formuladas con sus condiciones, no datos adquiridos: aquí no se propone ningún compuesto ni se deduce ningún vínculo entre genes. La ausencia de un experimento no es un daño demostrado.

   • ISRIB: activador de eIF2B que se une a la interfaz beta-delta y estabiliza el decámero; contrarresta la inhibición por phospho-eIF2 y no detiene… (ISR1-INV02; hipótesis exploratoria)

     Qué se observa

     None for ISRIB or eIF2B in a WWOX system (un registro del repositorio (no incluido en este paquete) CARD-A1, wwox_starting_observation). INV-02 evidence_available: WWOX-system transcript-level only and contradictory: the knockout organoid shows the ISR target set lower, one shRNA library per arm shows it higher, and the designs are not comparable; no ATF4 protein and no eIF2-alpha phosphorylation measurement exists in the sources read (un registro del repositorio (no incluido en este paquete), INV-02).

     Qué se plantea como hipótesis

     Two readings of a translation difference in WWOX-deficient cells: (1) phospho-eIF2alpha is the brake (ISR route); (2) if not, a GSK3-site brake exists (CARD-A1 inferred_steps). Within reading (2) the sources record further branches: GSK3-other through the mTOR branch, or an unnamed substrate (un registro del repositorio (no incluido en este paquete) step 3b). Counter-evidence on ISRIB itself: an effect at basal state in some sources and none in others, no ATF4 change in rat cortical cultures, no benefit in one toxic-protein model (CARD-A1 main_counterevidence). A probe response separates (1) from (2) only if the engagement control works and phospho-eIF2alpha is measured.. Exploratory: the package states no therapeutic direction. Unresolved premise: The sign of the ISR at protein level in a WWOX-deficient human neural cell is unmeasured (INV-02 decisive_uncertainty); until it is, an attenuating and a potentiating compound remain equally defensible. Step 0 must first show that the readouts and an engagement control (eIF2B assembly shift by sedimentation, not ATF4 in neurons) can be read in the…

     Alternativas que permanecen

     Alternatives the package states: Two readings of a translation difference in WWOX-deficient cells: (1) phospho-eIF2alpha is the brake (ISR route); (2) if not, a GSK3-site brake exists (CARD-A1 inferred_steps). Within reading (2) the sources record further branches: GSK3-other through the mTOR branch, or an unnamed substrate (un registro del repositorio (no incluido en este paquete) step 3b). Counter-evidence on ISRIB itself: an effect at basal state in some sources and none in others, no ATF4 change in rat cortical cultures, no benefit in one toxic-protein model (CARD-A1 main_counterevidence). A probe response separates (1) from (2) only if the engagement control works and phospho-eIF2alpha is measured. || Other rows of the package, not classified by it as rivals, complementary or compatible: ISR2: Only if the protein-level sign is high, a pre-registered panel (INV-02 next_test): an eIF2B activator and kinase-level loss against… || ISR3: INV-02 next_test (IT30 design hypothesis): if a potentiation arm is tried, make it genetic (a PPP1R15B knockdown) or chemical with…

     Qué la reforzaría

     none claimed: the probe gives information, it is not assumed to rescue (CARD-A1 hypothesised_benefit) Measure: un registro del repositorio (no incluido en este paquete) step 1 (condition: step 0 passed): (a) phospho-eIF2alpha raised and ISRIB restores translation: ISR route in this preparation, go to step 4, GSK3 branch deprioritised but not refuted; (b) phospho-eIF2alpha not raised and translation lowered: go to step 2 (GSK3 contribution); (c) translation not lowered: stop, change stage or cell type before concluding; (d) engagement control fails: uninformative, repeat step 0.

     Qué la debilitaría

     Debilitada si phospho-eIF2alpha no aumenta e ISRIB, con un control de engagement funcional, da una restauración completa de la traducción (entonces ISRIB actúa por una vía no descrita en las fuentes leídas) (CARD-A1 result_that_would_weaken_it); repetir el paso 0 si el control de engagement falla.

3. 2 (empate) Bloqueo de la corriente de calcio de tipo T mediante un par propuesto de agentes aprobados, para verificar el alcance sobre las isoformas frente a los agentes de tipo T con ficha nueva hipótesis generada por LEGEND línea con resultado ya en ficha#

   Pregunta

   ¿Qué isoforma de tipo T sostiene la supresión de la fase de crisis provocada, y depende el efecto del genotipo?

   Motivo de la prioridad

   El único resultado de tipo T del módulo es a nivel de complejo o grupo, sin dato de isoforma ni prueba de interacción fármaco por genotipo, y su propio archivo de necesidad nombra ambas lagunas. Se propone como par dos compuestos aprobados que PUEDEN diferir en su alcance sobre las isoformas; el par es una propuesta por verificar, no un par discriminante documentado: la diferencia de catálogo entre ellos (una fila de diana de tipo T para el primer agente, tres para el segundo) procede de la completitud de la anotación, no de una selectividad funcional documentada, porque en el catálogo ambos están etiquetados como selectividad No determinada y para el primer agente no se dispone de potencia ajustada sobre las tres isoformas (ChEMBL no contiene actividad sobre canales de calcio para él), mientras que el segundo tiene valores de Kd sobre las tres solo en artículos de síntesis que lo usaron como referencia, en ensayos y condiciones distintos. La ausencia de un subtipo en un catálogo no es inactividad. Ambos agentes actúan además sobre otras dianas (canales de tipo L uno, receptores fuera de la familia de canales el otro), por lo que las mediciones de potencia en un mismo ensayo y especie, a la concentración alcanzada en el animal, son el primer paso.

   Solidez de la evidencia (profundidad de lectura)

   E3 - ficha revisada con aserciones; ningún resultado del lado WWOX leído más allá del resumen

   Incertidumbre decisiva

   Si el efecto con ficha es siquiera un efecto de tipo T, qué isoforma lo sostiene y si depende del genotipo. Si los dos agentes difieren realmente en su alcance sobre las isoformas a las concentraciones usadas es en sí mismo algo no medido. El mismo efecto de dos compuestos es compatible con una diana común (la clase de tipo T) y no debilita por sí solo la atribución al tipo T; simplemente no permite discriminar entre isoformas. Lo que debilitaría la atribución sería la ausencia de efecto de ambos agentes a una exposición que sí alcanza la diana, un efecto que siga la actividad fuera de la diana en lugar de la potencia sobre el tipo T, o un efecto igual en el tipo salvaje (sin dependencia del genotipo). [IT36] Z944 se midió solo en Cav3.2 en la fuente leída (clon humano, HEK293T, célula entera); no se obtuvieron los valores de Cav3.1 y Cav3.3 ni la exposición cerebral en ratón; la clase de bloqueantes no ha discriminado entre isoformas.

   Próxima prueba

   El diseño publicado de crisis provocada con un término de interacción fármaco por genotipo y el par propuesto junto al agente con ficha, una vez calificada en un mismo ensayo y especie la potencia de cada agente sobre las tres isoformas; provocación y puntuación idénticas.

   Detalles científicos de esta fila

   Origen de la propuesta

   Alcanzado desde la necesidad de calcio de tipo T a través de la vía del catálogo; el par propuesto es una propuesta por verificar (IT20).

   Evidencia disponible

   Sistema WWOX: un bloqueador de tipo T suprimió la fase tardía de la puntuación de la crisis provocada en el ratón nulo, un experimento, especificidad de genotipo no establecida mediante una interacción. Catálogo: acciones de bloqueo coherentes con la dirección sobre CACNA1G, CACNA1H y CACNA1I, a nivel de grupo y de proteína individual, a partir de filas de mecanismo curadas. [IT39] El panel de antagonistas 'estructuralmente no relacionados' no es independiente: dos de los antagonistas listados son la misma molécula con nombres diferentes (uno de ellos es Z944), y Z944 y TTA-P2 comparten un andamiaje químico central.

   Viabilidad de desarrollo

   Ensayo publicado, compuestos aprobados, tres brazos añadidos a un diseño existente.

   Novedad, dentro del perímetro verificado

   Consultado: la capa de búsqueda sobre CACNA1G, CACNA1H y CACNA1I (190 asociaciones, 66 familias); la ficha de tipo T y las unidades de ethosuximide y apinocaltamide; la tabla de elementos sin ficha; los registros de calificación de IT9 a IT11; una exploración por nombre de cada ficha y tabla de clasificación para cada compuesto propuesto. Ambas propuestas están ausentes de ese material WWOX y son miembros de una clase que el módulo ya tiene, por lo que se trata de un conjunto de sondas propuesto por verificar, no de una relación biológica nueva.

   Motivo del desplazamiento

   posición sin cambios respecto a IT20 (rango 2): Ninguna entrada de IT21 cambia la posición. El texto de la fila se corrigió en IT21 P1 (el par es una propuesta por verificar, no un par discriminante documentado). IT29: en otros modelos el signo de varias clases de agentes sobre canales se invierte según la clase de lesión; un desafío discriminante en la preparación de cortes WWOX separaría una red de tipo pérdida de inhibición de una de tipo ganancia excitadora.

   Comparadores

   3 del resultado funcional, 5 que separan el mecanismo (los nombres de los compuestos no están en la edición compartible)

4. 2 (empate) Ethosuximide (véase su ficha) y la línea de tipo T con ficha línea ya conocida en WWOX línea con resultado ya en ficha#

   Pregunta

   ¿La supresión con ficha es específica de la pérdida de WWOX, o el mismo agente actúa igual en el tipo salvaje?

   Motivo de la prioridad

   La posición de esta línea descansa en un solo laboratorio y un solo artículo en el que el fármaco de comparación actuó mejor, y el indicador de especificidad es un desconocido y no una lectura limpia. La línea ya está ordenada, por lo que el resultado cambia una posición vigente en lugar de añadir una nueva.

   Solidez de la evidencia (profundidad de lectura)

   E4 - ficha revisada, 1 aserción(es) del lado WWOX leída(s) más allá del resumen

   Incertidumbre decisiva

   Si un término de interacción sobrevive; un efecto de tipo salvaje del mismo tamaño sacaría esta línea de su grupo sin que interviniera ningún compuesto nuevo.

   Próxima prueba

   El mismo diseño de crisis provocada con ambos genotipos tratados y un término de interacción, con potencia calculada sobre el tamaño del efecto publicado.

   Detalles científicos de esta fila

   Origen de la propuesta

   Línea con ficha: la supresión de tipo T de la fase de crisis provocada en el ratón nulo.

   Evidencia disponible

   Sistema WWOX con un indicador de especificidad: un artículo, un laboratorio, sin prueba fármaco por genotipo, y un brazo de tipo salvaje cuya variabilidad es comparable al efecto.

   Viabilidad de desarrollo

   El ensayo existe y el compuesto tiene ficha; este es el brazo de control que el diseño original omitió.

   Novedad, dentro del perímetro verificado

   Consultado: las unidades de ethosuximide y apinocaltamide, sus filas de aserciones y de salvedades, y la tabla de posiciones por necesidad. La prueba de interacción ausente figura en las propias salvedades de este módulo, no se infiere de la ausencia.

   Motivo del desplazamiento

   posición sin cambios respecto a IT20 (rango 2): Ninguna entrada de IT21 cambia la posición. IT29: los cribados en modelos de epilepsia de otros genotipos no corroboran este agente (la ausencia de corroboración no es refutación); la posición se apoya en el único experimento en crías.

   Comparadores

   Ningún comparador en los archivos consultados para esta investigación.

5. 3 (empate) Antagonismo de NMDAR (el compuesto-herramienta con ficha y la clase de uso clínico) línea ya conocida en WWOX línea con resultado ya en ficha#

   Pregunta

   ¿Un antagonista de NMDAR de uso clínico reproduce la supresión de ráfagas obtenida con el compuesto-herramienta, a una concentración extracelular de magnesio declarada?

   Motivo de la prioridad

   Es el único eje del módulo con una lectura farmacológica medida en un sistema WWOX, y se obtuvo con un bloqueo competitivo completo por un compuesto-herramienta. Si un bloqueo parcial lo reproduce es el paso entre un resultado de perturbación y una pregunta encargable; la dependencia del magnesio hace que el resultado sea ininterpretable a menos que se indique el baño.

   Solidez de la evidencia (profundidad de lectura)

   E4 - ficha revisada, 1 aserción(es) del lado WWOX leída(s) más allá del resumen; tabla de farmacología de clase (IT7 P5)

   Incertidumbre decisiva

   Si basta un bloqueo parcial, clínicamente alcanzable, y si el efecto con ficha es un efecto de subunidad o un efecto de bloqueo del poro. La potencia de un bloqueador del poro depende del voltaje y del magnesio, por lo que el baño no informado es en sí mismo el obstáculo. [IT36] Un efecto de un NAM de GluN2B mostraría la participación de los receptores que contienen GluN2B en el sostenimiento de las ráfagas, no que la lesión esté en GluN2B; requiere un control específico del blanco (d-APV a corriente equivalente). [IT40] B5 El radiprodil es selectivo para GluN2B en ovocitos (la frase sobre la selectividad se apoya en una figura suplementaria no leída) con inhibición máxima del 45 por ciento de los trihetéromeros GluN2A/GluN2B y lavado muy lento; no se probó su uso ni la dependencia de la actividad; su precedente en rodaja es CA1 a P17-P22 con magnesio del baño indicado como 1,5 mM en los Métodos y 0,2 mM en las leyendas. TCN-201 actúa solo sobre GluN2A recombinante, con potencia fijada por la glicina e inhibición máxima de 73-81 por ciento, por lo que un brazo TCN-201 requiere un nivel medido de coagonista en la rodaja.

   Próxima prueba

   Repetir el ensayo de ráfagas en rodajas con la concentración de magnesio informada, un brazo d-APV y un brazo NAM de GluN2B, cada uno con igual reducción medida de la corriente NMDAR (un solo NAM de GluN2B del sitio de ifenprodil; un segundo NAM del mismo sitio solo controla el quimiotipo, y solo si se conoce su propio máximo en los trihetéromeros (ifenprodil 32 por ciento, radiprodil 45 por ciento en rata: cada molécula tiene el suyo); comparación con d-APV solo hasta la parte retirable medida del NAM; medir primero el umbral de abolición x del d-APV y la fracción retirable del NAM), vehículo emparejado en el tiempo, el animal como unidad; memantina solo después, con la concentración de magnesio y el potencial de mantenimiento indicados, junto al compuesto herramienta, y el comparador no tratado del mismo genotipo. [IT40] B6 Informar el magnesio del baño, el K+, la temperatura y los bloqueantes realmente presentes como valores medidos; usar un diseño pareado dentro de la misma rodaja; añadir un brazo de bloqueo AMPA/kainato verificado con la EPSC rápida (la abolición sola no es informativa, porque la pérdida del alivio del magnesio abolirían también un burst regenerativo NMDAR); añadir un control de efecto igualado leído en al menos dos métricas con un control que reduzca la liberación de forma independiente del receptor; añadir un brazo GABA-A porque la amplitud de las sIPSC se reduce a la mitad; indicar el orden de aplicación y el lavado como parte del diseño. [SCI42] Informar el pH del baño (y el sistema tampón) como valor medido junto con el magnesio y el potasio; leer el porcentaje de carga sináptica evocada retirada para cada fármaco, de modo que el control de reducción igualada del impulso pueda igualarse; una herramienta GluN2B dependiente del pH se considera solo tras medir el pH del tejido, con la herramienta del sitio de ifenprodil y d-APV a los mismos dos valores de pH.

   Compuestos o clases implicados (orden de investigación)

   • control Bloqueo competitivo completo de los receptores NMDA, el control de referencia
   • sonda Modulador negativo de GluN2B del sitio de ifenprodil, usado como herramienta
   • aún sin resolver Brazo de bloqueo AMPA/kainato: un par de dos mecanismos
   • candidato conocido, recalificado Palanca del lado del aporte de GABA: bloqueo de la recaptación de GABA, una pregunta distinta de la potenciación del receptor
   • candidato conocido, recalificado Modulador negativo de GluN2B en fase clínica con máximo dependiente del ensamblaje
   • aún sin resolver Modulador negativo de GluN2B con exposición humana; sitio, efecto máximo y comportamiento en los trihetéromeros no medidos en ninguna fuente alcanzada
   • sonda Modulador de GluN2B dependiente del pH: una comparación ligada al pH, subordinada a un pH del tejido medido; no un candidato
   • aún sin resolver Bloqueo de la GABA transaminasa: las afinidades de inhibidores irreversibles no son una clasificación de potencia
   • aún sin resolver Clase registrada en un registro de ensamblaje GluN1/GluN2B, sin efecto máximo
   • debilitada o que no debe transferirse La fila GluN2B del registro es una medida sobre GluN2B (113 micromolar) guardada como nanomolar; DQP-1105 prefiere GluN2C y GluN2D: excluido de la comparación GluN2B
   • sonda Una segunda herramienta del sitio de ifenprodil: potencia y sitio primarios leídos, sin inhibición máxima ni cifra sobre los triheterómeros

   Detalles científicos de esta fila

   Origen de la propuesta

   Eje con ficha: supresión de ráfagas por bloqueo de NMDAR en el corte.

   Evidencia disponible

   WWOX-system: blocking NMDAR abolished the burst in the WWOX-deficient slice, one drug, one preparation. The recording bath magnesium is not stated in the source, and the incubation solution already contains magnesium. [IT36] Memantine block of extrasynaptic current was about 1.9-fold that of synaptic in one autaptic design; a later paper in culture found little extrasynaptic selectivity at 2 uM; preference is not exclusion and the minutes-scale premise is untested at WWOX burst durations. [IT36] burst duration median 0.66 s (Supplementary Table S1), intermediate between a synaptic pulse and the minutes-scale activation of the memantine premise; the premise is untested at this scale. [IT39] Selfotel: the head-injury trial was stopped after a signal in a stroke study, and a later analysis did not confirm excess mortality in head injury (abstract level). Perzinfotel is NR2A-preferring. The carbenoxolone half of the gap-junction logic carries its own caveat (it is not specific to gap junctions). [ADV-004 2026-11-14] The WWOX-side evidence of this row comes from the same Wwox slice paper whose unit-of-analysis limits are recorded under INV-10 [IT47 SCI47]: the change in inhibitory-current frequency rests on a distribution test on pooled events (no per-cell or per-animal test), the excitatory-current pipette holds about 12 mM chloride so isolation at -70 mV is not chloride-free, and burst frequency differs between the Results and the supplementary table (un registro del repositorio (no incluido en este paquete)).

   Viabilidad de desarrollo

   La preparación de cortes existe; el cambio es un baño informado y un brazo añadido. [IT41] Decisión: si la comparación dirigida a GluN2B es la mejor pregunta (hacen falta el umbral de abolición x del d-APV y la fracción retirable de un modulador, leída en el burst). Posible in silico o con fuentes públicas: una fuente primaria sobre el sitio y el efecto máximo de un segundo modulador; la calificación de las herramientas AMPA. Nueva medida: corriente aislada de los receptores NMDA, x, fracción retirable, magnesio y pH del baño medidos. Reabrir si: un segundo modulador muestra un techo distinto en el mismo sitio, o se entrega la calificación de las herramientas AMPA. Prioridad: la primera entre las investigaciones orientadas a compuestos, porque es la medida más barata que decide si se piden los demás brazos.

   Novedad, dentro del perímetro verificado

   Consultado: las ocho filas de observación de esta necesidad, las dos fichas de NMDAR y sus aserciones, y la capa de búsqueda sobre las ocho dianas de subunidades del receptor (709 asociaciones, 187 familias). El archivo de necesidad propio del módulo registra que en las fuentes leídas no se encontró que los agentes de uso clínico se hubieran administrado a un sistema WWOX.

   Motivo del desplazamiento

   posición sin cambios respecto a IT20 (rango 3): Ninguna entrada de IT21 cambia la posición.

   Comparadores

   4 del resultado funcional, 7 que separan el mecanismo (los nombres de los compuestos no están en la edición compartible)

   Hipótesis fisiológicas condicionales

   3 hipótesis condicionales, con alternativas y lo que las reforzaría o debilitaría

   Son preguntas formuladas con sus condiciones, no datos adquiridos: aquí no se propone ningún compuesto ni se deduce ningún vínculo entre genes. La ausencia de un experimento no es un daño demostrado.

   • ¿Depende el burst del impulso de los receptores AMPA? (BH1; hipótesis exploratoria)

     Qué se observa

     En la rodaja del knockout específico de neuronas un antagonista de los receptores NMDA suprime los bursts espontáneos. No se ha aplicado ningún antagonista AMPA/kainato; un desplazamiento de la amplitud de la corriente excitadora del knockout es compatible con un cuanto de tipo AMPA solo por inferencia.

     Qué se plantea como hipótesis

     El burst podría necesitar también el impulso de los receptores AMPA. Es exploratorio; la premisa no está establecida.

     Alternativas que permanecen

     Impulso regenerativo de los receptores NMDA (ponderado por GluN2B o GluN2A), una pérdida general de impulso excitador y un artefacto del estado de registro. Los receptores de kainato no se separan de los receptores AMPA con las herramientas habituales.

     Qué la reforzaría

     Un bloqueo AMPA/kainato verificado que suprima los bursts con menos carga total retirada que la que exige el antagonista de los receptores NMDA pondría a los receptores AMPA en primer lugar en la pregunta siguiente.

     Qué la debilitaría

     Los bursts que persisten bajo un bloqueo AMPA/kainato verificado y preespecificado debilitan esta lectura. La abolición sola no separa el impulso AMPA del impulso regenerativo de los receptores NMDA, porque perder la despolarización también elimina el alivio del magnesio.

   • ¿La dependencia de los receptores NMDA es una ganancia total de los receptores o está ponderada por GluN2B? (BH2; hipótesis exploratoria)

     Qué se observa

     El burst necesita actividad de los receptores NMDA; alrededor del 20 por ciento de la respuesta evocada retardada permanece frente al suelo del silvestre bajo el antagonista, lo que no es prueba de bloqueo incompleto.

     Qué se plantea como hipótesis

     Un modulador negativo selectivo de GluN2B podría eliminar los bursts con una fracción medida menor de la corriente aislada de los receptores NMDA que la que exige el antagonista completo. Exploratorio.

     Alternativas que permanecen

     Reducción total de los receptores NMDA, un componente ponderado por GluN2A, una pérdida general de impulso y un efecto del estado del baño (magnesio, potasio).

     Qué la reforzaría

     Una curva desplazada a la izquierda de la del antagonista completo, con una fracción sensible medida, convierte la comparación dirigida a GluN2B en la mejor pregunta.

     Qué la debilitaría

     Curvas coincidentes convierten la reducción total de los receptores NMDA (con el magnesio del baño y el voltaje) en la pregunta; una meseta por debajo de la abolición la desplaza a los receptores que contienen GluN2A. Nada de esto puede venir de otras preparaciones.

   • ¿Puede leerse la caída de los bursts producida por la herramienta que bloquea las uniones comunicantes como un resultado sobre las uniones comunicantes? (BH3; hipótesis exploratoria)

     Qué se observa

     Una herramienta que bloquea las uniones comunicantes redujo la frecuencia de los bursts en la rodaja knockout sin recuperación. En cultivo la misma herramienta reduce las corrientes AMPA y NMDA, ensancha los potenciales de acción y baja la resistencia de entrada.

     Qué se plantea como hipótesis

     La caída puede deberse a efectos sobre las corrientes sinápticas y la excitabilidad en lugar del acoplamiento. Ningún dato de las fuentes leídas respalda la mitad relativa a las uniones comunicantes. Exploratorio.

     Alternativas que permanecen

     Reducción de la liberación o alteración de la excitabilidad; bloqueo directo del canal del receptor NMDA (ni demostrado ni excluido); acoplamiento eléctrico neuronal; panexina-1; run-down o artefacto de registro.

     Qué la reforzaría

     Una caída residual más allá de un control igualado a la misma reducción de corriente medida, junto con una pérdida de acoplamiento, deja abierta la cuestión de las conexinas.

     Qué la debilitaría

     Si un control igualado no relacionado con las uniones comunicantes produce la misma caída, la atribución a las uniones comunicantes no se sostiene; un bloqueante de la panexina-1 con interacción con la diana demostrada que reduzca los bursts apoyaría la panexina-1.

6. 3 (empate) Agentes promielinizantes (una clase; ningún compuesto concreto) nueva hipótesis generada por LEGEND medición de una premisa, sin compuesto#

   Pregunta

   ¿Queda una señal axonal sobre la que pueda actuar un agente promielinizante, antes de pedir cualquier agente de este tipo?

   Por qué importa, qué sabemos, siguiente paso

   Motivo de la prioridad

   Esta necesidad tiene 318 asociaciones de catálogo y ninguna de ellas es coherente con la dirección: una necesidad de tipo restauración no tiene en el catálogo un vocabulario de acciones con el que coincidir, por lo que la porción parece vacía por una razón estructural, no biológica. La pregunta sobre la premisa es más barata que cualquier prueba de compuestos y decide si el eje es una diana o una consecuencia.

   Solidez de la evidencia (profundidad de lectura)

   E2 - ficha revisada, abstención (premisa nombrada, ninguna prueba diseñada)

   Incertidumbre decisiva

   Si la neurona sigue emitiendo la señal dependiente de la actividad que amplificaría un agente promielinizante. Si no lo hace, toda la clase no es una palanca aquí, con independencia de su farmacología. IT29: incluso donde una vía intrínseca funciona, no se ha comprobado si actúa cuando la lesión es neuronal. [IT36] no existe evidencia de hiperactividad temprana para el modelo de deleción neuronal antes de P13; los efectos de la actividad sobre los marcadores en el neonato (P0-P8) no se refieren a la ventana de las ráfagas. [IT36] La señal de la neurona al precursor no tiene fuente; la versión neurregulina-ErbB está contraevidenciada in vivo hasta el día postnatal 11.

   Próxima prueba

   Medir la señal de mielinización dependiente de la actividad axonal en el sistema deficiente en WWOX frente a un control isogénico, antes de cualquier compuesto; después decidir si la clase es encargable. IT29: añadir un brazo en monocultivo de precursores Wwox-nulos o en cocultivo con neuronas Wwox-nulas, con un comparador de la síntesis de lípidos junto al muscarínico, cruzado con una manipulación de la actividad neuronal. [IT36] el cocultivo existente no separa ni el contacto o la integridad del sustrato ni un producto soluble; neuronas DRG periféricas sin crisis; añadir un brazo con neuronas fijadas y un brazo con factor. [SCI50 update] El brazo con medio condicionado requiere una línea de base con medio fresco, un brazo de mezcla, la pureza de las neuronas, una serie de diluciones, la advertencia sobre B27/T3, un control positivo y un límite de detección tomado de la propia variabilidad del monocultivo; el CTGF secretado por neuronas se informa como necesario y suficiente para bloquear la maduración de las OPC en modelos Tsc específicos de neuronas (afirmación in vitro de los autores; ningún dato sobre Wwox). Variante del paso X3 tras la puerta 0 (T3 y T4 en el medio, reproducción a ciegas del déficit de las neuronas nulas, una ventana de OPC con tono M1): un antagonista muscarínico selectivo de M1 y un inhibidor de EBP sin afinidad por M1, cruzados con el genotipo de las neuronas; los contrastes nulos se leen solo si son positivos; una brecha persistente la predicen tanto un techo neuronal sobre la estructura de la vaina como un bloqueo intrínseco de las OPC. La premisa M1/EBP está sin resolver. IPOTESI; el vínculo Wwox-CTGF no está respaldado. [SCI51 update] El brazo selectivo de M1 es un papel de diseño, no un reactivo obtenido: el reactivo nombrado antes no tiene estructura pública (un acuerdo de licencia la retuvo; existen una corrección y una expresión de preocupación), si puede obtenerse de su desarrollador no se indica en nada de lo leído, y su actividad sobre EBP no está medida en ninguna fuente alcanzada (no medido no significa inactivo). Un papel solo se cubre cuando un reactivo de estructura divulgada tiene su actividad sobre EBP medida en la preparación de OPC (lectura de un intermediario de la vía o ensayo enzimático) junto a un inhibidor de EBP; el tono M1 se mide a una densidad de siembra controlada con un añadido de ACh; el par se lee solo tras estas puertas, a dosis submáximas con un brazo de margen para T3. Ningún antagonista selectivo de M1 tiene un dato sobre EBP en las fuentes alcanzadas (dos fármacos antimuscarínicos tienen datos positivos sobre EBP; cuatro antimuscarínicos sin nombre fueron negativos para EBP en una línea de OPC); los compuestos CW son de bajo M1 en un solo ensayo de punto único, no demostrados libres de M1; la oclusión de la línea de base nula es más débil de lo dicho al principio pero persiste. IPOTESI; ningún reactivo queda calificado ni descalificado.

   Detalles científicos de esta fila

   Origen de la propuesta

   Generado por LEGEND a partir de la necesidad de mielinización (IT20).

   Evidencia disponible

   Sistema WWOX: el déficit de mielina se previene en parte cuando WWOX se restaura en las neuronas en la ventana neonatal; los brazos tratados de la fuente no están cuantificados, y no se ha medido si un déficit establecido se remieliniza. IT29: la evidencia de perturbación de otros sistemas asigna signo a varias vías intrínsecas de diferenciación de precursores (receptor muscarínico, síntesis de lípidos, receptores tiroideo y de tipo RXR) en condiciones silvestres o de lesión, y a ninguna en un modelo de hipomielinización de origen neuronal; la pérdida de HDAC3 es adversa para la maduración; un cribado independiente discrepa de algunos signos. [IT36] el signo de GSK3 sobre la diferenciación de oligodendrocitos está dividido (los inhibidores la aumentan en una fuente, la reducen en otra tras el knockdown de Foxg1; la pérdida genética en células maduras modificó la supervivencia); registrado como indeterminado. [IT39] Filas de contexto GSK3: un inhibidor de GSK3 administrado tras el knockdown de Foxg1 va en sentido opuesto a los informes de que el inhibidor aumenta la diferenciación, y una revisión de 2026 recoge ambas direcciones; el hallazgo del artículo de cortes es una formulación específica de neuronas, no extensible a todos los oligodendrocitos. [ADV-001] La vía del receptor muscarínico se apoya en filas genéticas (cultivo; nivel de resumen) con una salvedad sobre el techo; para dos fármacos antimuscarínicos de la clase el apoyo de clase lleva una vía de inhibición de EBP documentada cuya atribución no está resuelta, y la actividad sobre EBP no está medida para los demás antimuscarínicos nombrados. Un perfil de los intermediarios de la vía por compuesto antes de la atribución a la diana es una posición de diseño (INFERENZA); esto no dice que EBP explique la vía muscarínica, que los compuestos no medidos actúen por EBP ni que M1 sea irrelevante. La capa firmada de 216 filas no está en el repositorio y no se reproduce ningún número sobre ella.

   Viabilidad de desarrollo

   Una medición en un sistema existente; ningún compuesto y ningún modelo nuevo.

   Novedad, dentro del perímetro verificado

   Consultado: las tres filas de observación de esta necesidad; la unidad de la clase promielinizante y su abstención; la capa de búsqueda sobre las seis dianas de mielinización (546 asociaciones, 313 familias, ninguna coherente con la dirección). El vacío es una discordancia de vocabulario que este paquete midió, no una afirmación de que no exista literatura promielinizante.

   Motivo del desplazamiento

   posición sin cambios respecto a IT20 (rango 3): Ninguna entrada de IT21 cambia la posición. La fila de la sonda de hormona tiroidea plantea la pregunta de la capacidad de respuesta del receptor en el mismo eje; las dos no se fusionan porque una mide la señal de la neurona y la otra la respuesta de la célula precursora. IT29 (tabla desde el fenotipo): posición sin cambios; la evidencia añadida se transfiere de sistemas no WWOX y es condicional.

   Comparadores

   Ningún comparador en los archivos consultados para esta investigación.

7. 4 (empate) Dicloroacetato (véase su ficha) e inhibición de las cinasas de la piruvato deshidrogenasa línea ya conocida en WWOX medición de una premisa, sin compuesto#

   Pregunta

   ¿Existe siquiera un bloqueo de PDH en una célula neural humana deficiente en WWOX, y su dirección coincide con la que supone esta palanca?

   Por qué importa, qué sabemos, siguiente paso

   Motivo de la prioridad

   La cadena que motiva esta palanca predice un bloqueo de PDH, y los dos datos disponibles apuntan en sentido contrario: el transcrito de la cinasa está disminuido y la única medición humana de actividad no muestra diferencia. Encargar el compuesto antes de medir la premisa es la forma en que una cadena plausible se convierte en un experimento desperdiciado.

   Solidez de la evidencia (profundidad de lectura)

   E3 - ficha revisada con aserciones; ningún resultado del lado WWOX leído más allá del resumen; tabla de farmacología de clase (IT7 P5)

   Incertidumbre decisiva

   Si el flujo de PDH está realmente reducido. La dirección de la palanca se deriva de la cadena, no de una medición, y los signos disponibles la contradicen. [IT36] Un vínculo energía-mielina (aporte de glucosa o lactato al linaje oligodendrocitario) es una línea nueva de signo indeterminado: los datos de lactato del lado WWOX apuntan hacia arriba, y el momento en que la glucosa baja en la línea dirigida a neuronas no está medido (hipótesis H2 y pregunta abierta OQ3 de myelin_generative_it36_20261108). [IT43] Los signos están en conflicto entre sistemas: el transcrito de la quinasa es más bajo en el organoide, y más alto con lactato elevado y actividad sin cambios en una línea de fibroblastos no neural; no existe ninguna medición neural (paquete metabolic_inv07_20261107). El único ensayo aleatorizado en humanos con la referencia, en una enfermedad mitocondrial, se detuvo pronto por toxicidad nerviosa periférica (nivel de resumen), un límite de seguridad que debe leerse antes de proponer cualquier brazo. [SCI44] Reducir PDK es también un brazo de riesgo: direcciones de daño documentadas (proconvulsivante a 6 Hz a nivel de resumen, solo la combinación de DCA y piruvato ayudó en una crisis en la rata, cayeron las proteínas de la mielina periférica, neuropatía en el único ensayo aleatorizado) y un papel de suministro de lactato hacen desconocida la dirección neta por clase.

   Próxima prueba

   Actividad y flujo de PDH en una célula neural humana deficiente en WWOX frente a un control isogénico, con la lectura glucolítica medida en el mismo material. [IT36] El ECAR no es una medida del lactato sin una corrección por oxígeno; medir directamente lactato y piruvato junto con el estado redox. [IT43] La pareja isogénica y la serie de oxígeno de INV-19 pueden alojar esta medición: cantidad y fosforilación del paso en los tres sitios, actividad antes y después de la desfosforilación y los transcritos de las cuatro quinasas, leídos junto a BNIP3 en los mismos lisados. Lectura (IPOTESI): BNIP3, quinasa y fosforilación todos al alza apoyan una restricción ligada a HIF y mantienen la palanca sobre la quinasa condicionada a ella; BNIP3 al alza con el paso sin frenar deja la palanca abajo mientras INV-19 se sostiene; ninguno al alza apunta a la condición de cultivo o de oxígeno. Los brazos con compuestos siguen solo después de medir una restricción. [SCI44] Leer el paso en material resuelto por marcadores u ordenado; el ARN de la quinasa dominante difiere por clase y especie (neuronas de ratón PDK2; neuronas humanas PDK3; astrocitos PDK4 en ambas especies; oligodendrocitos humanos PDK4): incluir transcrito y proteína de PDK2-4 por clase, un knockdown genético de la isoforma dominante antes de cualquier compuesto y la condición de andamiaje de toda herramienta que actúe a través del andamiaje del complejo enzimático. Una restricción medida en una clase no se transfiere a otra.

   Compuestos o clases implicados (orden de investigación)

   • candidato conocido, recalificado Reducir las quinasas que frenan el paso de la piruvato deshidrogenasa: una palanca ya en ficha con filas tipificadas por isoforma, condicionada a una premisa sin medir; la primera sonda depende de la quinasa dominante de la clase celular y del andamiaje del ensayo
   • sonda Una sonda del lado del lactato: el signo depende del compartimento celular
   • sonda Una sonda en el extremo opuesto del nodo y un control con combustible, para separar un defecto de la deshidrogenasa de un defecto de suministro

   Detalles científicos de esta fila

   Origen de la propuesta

   Cadena con ficha: Dicloroacetato (véase su ficha) e inhibición de las cinasas de la piruvato deshidrogenasa en el eje del piruvato.

   Evidencia disponible

   Sistema WWOX: una firma glucolítica; el transcrito de la quinasa más bajo en el organoide; sin diferencia en la única medida humana de actividad de PDH, que es un conjunto de fibroblastos no neurales con depleción parcial de WWOX (n no indicado) y no dice nada sobre las neuronas. El vínculo quinasa-PDH no tiene ninguna observación en WWOX. [IT39] Se informa una respuesta a la dieta cetogénica en 3 de 5 individuos WOREE (lactato de 2,4 a 3,3 mmol/L en un individuo); el dato del transcrito Pdk1 y del lactato sérico en el artículo sobre MEF y ratón Wwox-null es no neural y no mide ninguna PDH.

   Viabilidad de desarrollo

   Un ensayo establecido sobre material que el módulo ya utiliza.

   Novedad, dentro del perímetro verificado

   Consultado: las diez filas de observación de esta necesidad y sus niveles de lectura; las unidades de dicloroacetato y del eje HIF; la capa de búsqueda sobre las ocho dianas del eje (209 asociaciones, 180 familias, ninguna coherente con la dirección porque la dirección de la necesidad no está resuelta).

   Motivo del desplazamiento

   posición sin cambios respecto a IT20 (rango 4): Ninguna entrada de IT21 cambia la posición. Un rechazo de IT21 (un inhibidor de histona desacetilasas de clase I propuesto para reducir SLC2A1) toca el mismo tema de la glucólisis y figura en lo que el generador descarta.

   Comparadores

   Ningún comparador en los archivos consultados para esta investigación.

8. 4 (empate) El eje NRF2 (KEAP1), brazo genético antes de cualquier compuesto línea ya conocida en WWOX medición de una premisa, sin compuesto#

   Pregunta

   ¿Reducir KEAP1 o aumentar NRF2 cambia una lectura funcional en una célula neural deficiente en WWOX, en la dirección que suponen los dos brazos condicionales de esta necesidad?

   Por qué importa, qué sabemos, siguiente paso

   Motivo de la prioridad

   Ambos brazos de esta necesidad son explícitamente condicionales y ninguno está establecido, y el módulo ya ha rechazado leer como evidencia de dependencia de la vía la concordancia entre dos electrófilos. Un brazo genético responde a la pregunta de dependencia que ningún par de compuestos puede responder.

   Solidez de la evidencia (profundidad de lectura)

   E3 - ficha revisada con aserciones; ningún resultado del lado WWOX leído más allá del resumen

   Incertidumbre decisiva

   Whether the axis is engaged at all in a WWOX-deficient neural cell, and whether engaging it helps or harms. No compound in the record acts in such a cell. IT22: the AhR-target transcript is higher in the knockout while NFE2L2 is lower, so engagement of the axis is not even directionally clear. [IT45] Induction of one enzyme can occur without NRF2 (reported for compounds that do not bind KEAP1), a Kelch-domain binding assay cannot see covalent modifiers, and the one catalogued NRF2-lowering row lowers protein synthesis in general: none of these is a control for an NRF2-independent benefit. [IT46 SCI46] Where an NRF2 loss was verified (primary rat microglia) the binder's effect was lost and KEAP1 loss occluded it; in a human neuronal line a partial loss left the effect unchanged (uninterpretable); one human neuronal use on an already NRF2-high background moved ferroptosis markers in the harmful direction; the source's own siRNA arms are categorical labels in the database copy. Nothing is measured in a WWOX-deficient neural system. Source: un registro del repositorio (no incluido en este paquete).

   Próxima prueba

   Genetic KEAP1 lowering with a functional readout in the WWOX-deficient neural system, isogenic control, before any electrophile is compared. [IT36] precedent for a non-cell-autonomous (astrocyte) route exists in another system with an Nrf2-null control and rescue; KEAP1 knockdown needs an NFE2L2-loss cross; composition is not astrocyte-mediated benefit. [IT46 audit] The covalent and the non-covalent compound are not compared at equal concentration and time (the electrophile is consumed by thiols and persists after washout): a phase 0 matches exposure on a proximal NRF2 reading (concentration-response, time-course, cytotoxicity, glutathione, washout) first; at least two independent NFE2L2-knockdown reagents with measured efficiency; an NRF2-independent control gene set beside the target set; a WWOX genotype factor, since the pair speaks to the NRF2 pathway and not yet to the WWOX hypotheses; neuron and astrocyte cultures have no network, so a network outcome is a second phase. Source: un registro del repositorio (no incluido en este paquete); un registro del repositorio (no incluido en este paquete). [IT46 SCI46] Reagent pair named (SCI46): the non-covalent KEAP1 Kelch binder (a catalogue tool probe) against a covalent comparator, in one neural cell class at a time. X0: nuclear NRF2, two target genes (G6PD may be one), NQO1 enzyme activity and a risk panel (glutathione, GPX4, lipid peroxidation); the same lysates serve INV-07 step 1 and INV-19 (a shared preparation, not a shared cause). X1: a graded occupancy ladder matched on on-target response, not on concentration. X2: an adequacy criterion for NFE2L2 and KEAP1 loss fixed before the experiment, a KEAP1-loss occlusion arm, and a panel or array whose survivors after loss are read beyond NQO1. X3: neuron-only and astrocyte-only loss. Viability is read beside a function endpoint. Source: un registro del repositorio (no incluido en este paquete), un registro del repositorio (no incluido en este paquete), un registro del repositorio (no incluido en este paquete) (NH1-NH4). [IT46 SCI46q] Readouts by cell class (SCI46 queue item, RNA class means, mouse P7 and P17 oligodendrocyte-lineage, one human neuron sample; not protein or activity): a neuron-readable target panel (Gclm, Txnrd1, Gpx4, G6pdx, Srxn1, Gclc) beside nuclear NRF2; NQO1 and HMOX1 as induced-state readouts with the per-class baseline (NQO1 is at the floor in mouse neurons, 0.84 FPKM, and low in astrocytes, 3.02; HMOX1 is 2.43 in neurons, 14.85 in astrocytes and 260.42 in microglia); HMOX1, NFE2L2 and SLC7A11 are astrocyte-biased, so a bulk transcript readout can move with cell composition alone; the HCAR2 route of a fumarate needs a microglia-like cell (Hcar2 18.12 FPKM in microglia against 0.10 in neurons and astrocytes). Source: un registro del repositorio (no incluido en este paquete). [IT47 reading limits] RNA class means do not say what a cell can do: a low value is not an absent function, a gene readable in neurons is not thereby an NRF2-specific readout (other regulators act on each), and KEAP1 RNA in a class does not show that the protein is available to a binder. The held RNA reads Hcar2 only in microglia, so a culture without microglia is not expected to test the HCAR2 route of a fumarate unless Hcar2 protein is shown in the cells used. [SCI48] Step X2 adds: loss verified as protein and mRNA at the endpoint time (not an allele PCR); the electrophile inside the loss arm beside the binder; loss-alone and reagent-alone arms under the same challenge; two electrophile exposures matched on a proximal on-target response (one target gene is not enough). Step X1 adds the inactive analogue of the binder as a control. IPOTESI; does not speak to WWOX; conditional on X0.

   Compuestos o clases implicados (orden de investigación)

   • aún sin resolver Aumentar la actividad de NRF2: un modificador covalente de KEAP1 y un ligando no covalente de KEAP1, distinguidos por el silenciamiento de NRF2 y no por la potencia de unión

   Detalles científicos de esta fila

   Origen de la propuesta

   Eje con ficha: la necesidad NRF2/KEAP1 con dos brazos condicionales.

   Evidencia disponible

   Fuera de WWOX para la farmacología; solo en sistemas WWOX para las lecturas elevadas de especies reactivas de oxígeno, cuyo signo difiere según el contexto entre una mosca y fibroblastos de pase tardío y no se concilia. IT22: el transcrito NFE2L2 del organoide (0.75x) es ahora una entrada del generador (pregunta nueva, papel desconocido, segundo sistema que no superó su control); el generador devuelve un agente tópico de la vía AhR y agentes que bloquean EZH2 como filas condicionales, y los activadores canónicos de NRF2 solo como aciertos directos diagnósticos sobre el propio gen semilla. [IT39] La cadena Src y Fyn hacia NRF2 de un informe externo se apoya en un artículo retractado (21690096); ningún consumidor porta ahora la cadena, su otro respaldo es un artículo de 2007 de la misma línea de laboratorio (no independiente), y el estrés reductivo es una transferencia desde modelos cardíacos.

   Viabilidad de desarrollo

   Perturbación genética estándar; la lectura es la restricción, no el reactivo. [IT45] Decisión: si el brazo genético sobre NRF2 precede a cualquier compuesto, y qué pareja de compuestos de KEAP1 separa un beneficio dependiente de uno independiente de NRF2. Posible in silico: hecho para el catálogo (una lectura dosis-respuesta de la actividad alcanza modificadores covalentes catalogados y un ligando no covalente, cada uno con un documento primario; cinco de ocho leídos solo como resumen o copia de base de datos). Nueva medida: proteína NRF2, NRF2 nuclear y actividad de genes diana por compartimento en un sistema neural deficiente en WWOX, luego cada compuesto con y sin silenciamiento de NFE2L2. Se reabre si: el texto primario de los documentos leídos solo como resumen o datos en células neurales cambian una premisa.

   Novedad, dentro del perímetro verificado

   Consultado: las tres filas de observación de esta necesidad; la unidad del eje NRF2 y los registros de calificación IT10 e IT11 sobre él; la capa de búsqueda sobre NFE2L2 y KEAP1 (890 asociaciones, 863 familias, ninguna coherente con la dirección porque la dirección de la necesidad no está resuelta).

   Motivo del desplazamiento

   posición sin cambios respecto a IT20 (rango 4): Ninguna entrada de IT21 cambia la posición. Una propuesta de ALOX15 en el mismo eje quedó como no concluyente en IT21 (sin medición neural de WWOX). IT22: posición sin cambios; una nueva entrada del generador alcanza el eje pero no añade ninguna medición.

   Comparadores

   Ningún comparador en los archivos consultados para esta investigación.

   Hipótesis fisiológicas condicionales

   2 hipótesis condicionales, con alternativas y lo que las reforzaría o debilitaría

   Son preguntas formuladas con sus condiciones, no datos adquiridos: aquí no se propone ningún compuesto ni se deduce ningún vínculo entre genes. La ausencia de un experimento no es un daño demostrado.

   • Respuesta insuficiente para el estrés (tono o reserva de NRF2 bajos) (NRF2-H1; hipótesis exploratoria)

     Qué se observa

     Apoyo registrado, no una nueva observación (puede incluir las notas de auditoría del propio paquete): Transcritos de NFE2L2 y NQO1 más bajos en W01, NFE2L2 más bajo en W02; ROS más altos en la mosca y en MEF de pase tardío [Auditoría: los dos apoyos sobre ROS proceden de sistemas sin medida de NRF2.]

     Qué se plantea como hipótesis

     Respuesta insuficiente para el estrés (tono o reserva de NRF2 bajos). Exploratoria: el paquete no indica ninguna dirección terapéutica.

     Alternativas que permanecen

     Otras filas del paquete, que no las clasifica como rivales, complementarias ni compatibles: H2: Respuesta ya inducida pero funcionalmente insuficiente || H3: Beneficio mediado por los astrocitos u otro compartimento || H4: Diferencias entre tipos celulares o fases del desarrollo || H5: Beneficio del compuesto independiente de NRF2 || H6: Ningún beneficio o empeoramiento

     Qué la reforzaría

     No indicado por el paquete (falta): no se da una predicción falsable.

     Qué la debilitaría

     Proteína NRF2 nuclear, actividad de NQO1 y ROS antes y después de un desafío fijo, por genotipo y clon

   • Respuesta ya inducida pero funcionalmente insuficiente (NRF2-H2; hipótesis exploratoria)

     Qué se observa

     Apoyo registrado, no una nueva observación (puede incluir las notas de auditoría del propio paquete): HMOX1, SRXN1, GSR más altos; transcritos redox tempranos de MEF más altos; P47T Hmox1/Srxn1 al alza

     Qué se plantea como hipótesis

     Respuesta ya inducida pero funcionalmente insuficiente. Exploratoria: el paquete no indica ninguna dirección terapéutica.

     Alternativas que permanecen

     Otras filas del paquete, que no las clasifica como rivales, complementarias ni compatibles: H1: Respuesta insuficiente para el estrés (tono o reserva de NRF2 bajos) || H3: Beneficio mediado por los astrocitos u otro compartimento || H4: Diferencias entre tipos celulares o fases del desarrollo || H5: Beneficio del compuesto independiente de NRF2 || H6: Ningún beneficio o empeoramiento

     Qué la reforzaría

     No indicado por el paquete (falta): no se da una predicción falsable.

     Qué la debilitaría

     actividad diana inducida más un déficit funcional que una elevación adicional de NRF2 corrige (o no corrige)

9. 5 (empate) Litio línea ya conocida en WWOX línea con resultado ya en ficha#

   Pregunta

   ¿Debe esta línea permanecer en la selección, dado que su única farmacología actúa en contra de una segunda necesidad del mismo objetivo?

   Por qué importa, qué sabemos, siguiente paso

   Motivo de la prioridad

   La línea la sostiene un solo artículo de un solo laboratorio, el agente no es selectivo, y empuja la lectura canónica de Wnt en la dirección que la otra necesidad de este módulo quiere reducida. La cuestión ahora es si mantenerla, no qué medir a continuación con ella: es una decisión que una sola prueba de interacción puede resolver.

   Solidez de la evidencia (profundidad de lectura)

   E4 - ficha revisada, 1 aserción(es) del lado WWOX leída(s) más allá del resumen

   Incertidumbre decisiva

   Si alguna parte del efecto con ficha es atribuible a la cinasa nombrada y no a las otras acciones del agente, y si el empuje opuesto sobre la segunda necesidad es tolerable. [IT39] Un brazo de depleción de inositol no está libre de GSK-3 (GSK-3 alfa inactivada, beta no alterada significativamente; un artículo, una isoforma); el cruce S9A no es un control de atribución; la dosificación con ventana temporal no tiene fuente sobre el momento.

   Próxima prueba

   A selective inhibitor of the named kinase beside the non-selective agent in the same WWOX-system assay, with the second need's readout measured in the same experiment. IT21 addition: include an arm with the inositol precursor added back, which tests the second action in the same experiment. [IT36] selectivity is biochemical and does not carry to cells (4-6-fold in live cells); attribution needs an isogenic isoform-knockout check per compound or convergent pharmacology. [IT36] in rat organotypic CA1 the GSK3-PI4KIIalpha branch sets synaptic NMDAR current; compare GSK3-route compounds with d-APV at matched NMDAR-current reduction; double GSK3A/B depletion needed. [IT47 package] Hypotheses read by the generator from the GSK3 and eIF2B package (five rows, no direction asserted, no repurposing candidate named): before any compound arm, the baseline of eIF2B epsilon Ser535 phosphorylation (human Ser540) with total GSK3 and replicate lanes in the WWOX-deficient cells against corrected controls; the isoform (beta or alpha) by genetic knock-down; a phospho-resistant epsilon (Ser to Ala) and a catalytically dead epsilon as epistasis, with two limits found by the independent reader: Ser to Ala cannot separate GSK3 from DYRK2 acting at the priming serine, and the catalytically dead form needs its own control in tissue with intact Gsk3b; an eIF2B activator only as a discriminating probe, with an engagement control; the null (the GSK3 route is not engaged) stated before the measurement. Lithium stays a labelled non-specific comparator. Source: un registro del repositorio (no incluido en este paquete).

   Detalles científicos de esta fila

   Origen de la propuesta

   Línea con ficha: litio.

   Evidencia disponible

   Sistema WWOX con un indicador de especificidad: un artículo, un laboratorio, el fármaco de comparación se informó como mejor; la lectura de salida de la cinasa es un sitio de fosforilación en el ratón más un mecanismo de acoplamiento en células. Adición de IT21 (P3b, propuesta G02): la misma prueba de provocación en compañeros de camada nulos, heterocigotos y de tipo salvaje muestra el efecto del litio en los tres genotipos, y una segunda acción documentada del litio (la inhibición de la inositol monofosfatasa) tiene un signo proconvulsivo documentado en roedores, lo que la desfavorece como mediadora por analogía (el precedente es el modelo litio-pilocarpina, no una medición en el ensayo Wwox; Cheng 2020 realizó también un modelo de pilocarpina en ratones Wwox, de modo que la objeción de que las provocaciones difieren es comprobable en el mismo sistema); lectura a nivel de resumen para el argumento del signo. [IT36] El compuesto herramienta de la ISR se une al complejo eIF2B en la interfaz beta-delta y es una sonda, no un candidato; el discriminador NB-2 por clase de inhibidor tiene precedentes parciales a nivel de resumen y las dos fuentes principales siguen sin leerse más allá de los resúmenes; la rejilla de resultados de ISRIB es compatible con varios mecanismos y por sí sola no muestra la cadena de GSK3 a eIF2B.

   Viabilidad de desarrollo

   Existen compuestos-herramienta selectivos; el ensayo es el que tiene ficha.

   Novedad, dentro del perímetro verificado

   Consultado: las dos filas de observación de esta necesidad; la unidad de litio, sus filas de salvedades y sus contra-afirmaciones; la capa de búsqueda sobre las cuatro dianas del eje de las cinasas (588 asociaciones, 526 familias, ninguna coherente con la dirección porque la dirección de la necesidad no está resuelta). La acción opuesta sobre la segunda necesidad figura en el archivo de necesidad propio de este módulo.

   Motivo del desplazamiento

   posición sin cambios respecto a IT20 (rango 5): Posición sin cambios respecto a IT20. El techo de diez filas no desplaza una fila que lleva un indicador de riesgo o informes clínicos humanos en favor de una sonda condicional (la regla enunciada en el bloque de curación del contexto), por lo que esta fila permanece en el rango 5 y las dos nuevas sondas condicionales de IT21 se sitúan en el rango 6, por debajo de la línea. Nueva entrada de IT21: la vía de la inositol monofosfatasa hacia el efecto del litio está DISFAVOURED_BY_SIGN_PRECEDENT (una analogía del modelo litio-pilocarpina, no una medición en el ensayo Wwox; véase lo que el generador descarta). Ese resultado no es lo que respalda la preocupación de esta fila de que el efecto no es específico de la pérdida de WWOX: la preocupación procede del brazo +/+ de la Figura 7d de Cheng 2020, donde el litio suprime el estadio de crisis igual que en el nulo. Cheng 2020 realizó también un modelo de pilocarpina en ratones Wwox, de modo que la objeción de que las dos provocaciones difieren es comprobable en el mismo sistema; el brazo de inositol de esa propuesta se incorpora a la siguiente prueba de esta fila.

   Comparadores

   3 del resultado funcional, 7 que separan el mecanismo (los nombres de los compuestos no están en la edición compartible)

   Hipótesis fisiológicas condicionales

   1 hipótesis condicionales, con alternativas y lo que las reforzaría o debilitaría

   Son preguntas formuladas con sus condiciones, no datos adquiridos: aquí no se propone ningún compuesto ni se deduce ningún vínculo entre genes. La ausencia de un experimento no es un daño demostrado.

   • En las células neurales deficientes en WWOX con actividad de GSK3 elevada, la inhibición de GSK3 reduce la fosfo-Ser535 (humana Ser540) de eIF2B epsilon y aumenta la actividad de intercambio… (GSK3-H1; hipótesis exploratoria)

     Qué se observa

     No indicado por el paquete como observación.

     Qué se plantea como hipótesis

     En las células neurales deficientes en WWOX con actividad de GSK3 elevada, la inhibición de GSK3 reduce la fosfo-Ser535 (humana Ser540) de eIF2B epsilon y aumenta la actividad de intercambio y el marcaje de proteína nueva más allá de lo que hace el mismo compuesto en las células isogénicas corregidas. Exploratoria: el paquete no indica ninguna dirección terapéutica.

     Alternativas que permanecen

     Alternativas indicadas por el paquete: (a) pS535 no elevada en la línea base: la cadena se rompe en L1 o L2; (b) pS535 baja pero el intercambio y la traducción no se mueven (el resultado en CHO, E06): el sitio no es suficiente; (c) efecto también en las células corregidas o sin cambio con S535A: fuera de diana (E07); (d) el efecto desaparece al bajar la fosfo-eIF2 alfa: la vía de la ISR || Otras filas del paquete, que no las clasifica como rivales, complementarias ni compatibles: H2: La isoforma de GSK3 relevante en las neuronas deficientes en WWOX es beta, como en las células ganglionares de la retina, de modo que un knock-down dirigido contra beta reproduce el efecto del compuesto y uno contra alfa no… || H3: Sustituir eIF2B epsilon por la forma Ser a Ala (numeración entre especies verificada: humana 540, ratón 536, rata 535) restablece la traducción en las células deficientes en WWOX al nivel corregido… || H4: ISRIB (un activador de eIF2B) es una sonda discriminante, no un rescate presumido: si el defecto es una lesión del sitio de GSK3 independiente de fosfo-eIF2, se predice poca corrección con ISRIB… || H5: La vía de GSK3 no está comprometida en las neuronas deficientes en WWOX y los cambios de la ISR, si los hay, proceden de otra entrada

     Qué la reforzaría

     una corrección de la traducción y una lectura funcional específica del nulo (no vista en los controles)

     Qué la debilitaría

     (a) pS535 no elevada en la línea base: la cadena se rompe en L1 o L2; (b) pS535 baja pero el intercambio y la traducción no se mueven (el resultado en CHO, E06): el sitio no es suficiente; (c) efecto también en las células corregidas o sin cambio con S535A: fuera de diana (E07); (d) el efecto desaparece al bajar la fosfo-eIF2 alfa: la vía de la ISR

10. 5 (empate) Inactivadores de la GABA-aminotransferasa (véase la ficha de vigabatrin) línea ya conocida en WWOX línea con resultado ya en ficha#

    Pregunta

    ¿Qué predice la respuesta sintomática publicada, y qué no predice, sobre el resultado del desarrollo?

    Por qué importa, qué sabemos, siguiente paso

    Motivo de la prioridad

    Es la línea con informes humanos reales detrás y la que con más probabilidad se leerá como una recomendación. El módulo ya contiene una serie en la que la respuesta sintomática y el resultado del desarrollo no se movieron juntos, por lo que la investigación útil es la propia separación, no otra observación sintomática.

    Solidez de la evidencia (profundidad de lectura)

    E3 - ficha revisada con aserciones; ningún resultado del lado WWOX leído más allá del resumen

    Incertidumbre decisiva

    Whether the separation of symptomatic response and development seen in WWOX-DEE cases differs from the base rate of genetic and structural DEEs, in which a responder with poor development is the expected case (in unknown aetiology the two are coupled, so the base rate does not extend to DEE generally); whether any WWOX-DEE case shows a change on a continuous developmental measure after a symptomatic response; whether a sustained response, which no published child achieved, is followed by gain; and whether the separation holds for residual-function alleles. The earlier contradiction with the mechanism argument is not unexplained: other genetic DEE cohorts (STXBP1, Dravet, KCNQ2; partial full-text and abstract depth, not WWOX evidence) report a developmental component independent of seizure control. [IT36] caregiver-rated global improvement anchored at about 31 percent reduction (slight) and 49.6 percent (much) in Lennox-Gastaut; not WWOX evidence. [IT46] Correction to the base-rate wording: the cohorts support 'a majority outcome in infantile-spasm cohorts' (72 and 65 percent), not 'near-universal in genetic strata' (the genetic bound counts children who were not responders; one stratum has trisomy 21 in five of nine; two KCNQ2 cohorts show 67 and 80 percent); in the largest cohort 145 of 175 responders also received prednisolone, and in another 39 of 61 responders relapsed. Separately, a GABA-raising lever can aggravate absence-type seizures, so any effect is seizure-type dependent before it is lesion-specific. Source: un registro del repositorio (no incluido en este paquete) (R6, R7). [IT47 SCI47] Unit-of-analysis note for the Wwox slice paper: the change in inhibitory-current frequency is shown only by a distribution test on pooled events (no per-cell or per-animal test); the pipette of the excitatory-current recordings holds about 12 mM chloride (E_Cl about -63 mV), so their isolation at -70 mV is not chloride-free; burst frequency differs between the Results (median interval 26.2 s) and the supplementary table (0.84 per minute); animal counts do not sum (4+4 against 7). Source: un registro del repositorio (no incluido en este paquete).

    Próxima prueba

    EXECUTED 2026-11-05: the published same-genotype cases with both a symptomatic and a developmental endpoint were assembled (6 children with both endpoints; a discordance rate is not computable at n below 10, so counts are given instead). Vigabatrin fired the 5-or-more branch (counts with sources); hormonal therapy, diet and cannabidiol fired the fewer-than-5 branch (not computable from the public record). Next: read these counts against the stratum base rates in un registro del repositorio (no incluido en este paquete) section 1.3; only a WWOX-DEE responder rate with a favourable or improving developmental course clearly above the genetic-DEE base rate would be a WWOX finding. Denominator request, without contact: for each WWOX-DEE series that reports an intervention, the number exposed, the response definition, and a dated developmental instrument before and after a sustained response; where a source gives one, compare within-child continuous scores, since a cut at 70 cannot discriminate. The five-patient series and Choi 2026 come first, and the seven-child series (PMID 42721537) is read when an open route exists. No new exposure is proposed. [IT36] the 12-child series (2 seizure-free, 9 continuing, 1 death) is unread for treatment; its two seizure-free children are the first candidates for a sustained response. [IT46] For the mechanism question (S7): measure the GABA reversal potential by genotype at P13 to P17 against rest, threshold and conductance before any compound arm; then a GABA-supply arm against an unrelated arm of equal measured effect (compound view V20). [IT47 layers] For any antiseizure drug named on this thread three layers are kept apart: clinical evidence (what is recorded in children with WWOX-related disease; here single reports without an instrument), preclinical rationale (what an experiment in a WWOX model shows) and untested hypothesis (a mechanism proposed from outside WWOX). An antiseizure effect does not by itself support a preference or a better development; a drug already in clinical use may deserve a comparison only if a WWOX-specific rationale emerges. The order of the investigations is an investment in research, not an expected benefit for a child.

    Compuestos o clases implicados (orden de investigación)

    • aún sin resolver Aumentar la disponibilidad de GABA (bloqueo de la recaptación o de la transaminasa): el signo de la acción a P13-P17 no está medido y depende de la fuerza impulsora y del cortocircuito (shunt)
    • aún sin resolver Modulación positiva del receptor GABA-A: la inhibición espontánea se mide reducida en las células registradas, su causa y su signo no

    Detalles científicos de esta fila

    Origen de la propuesta

    Línea clínica con ficha: inactivadores de la GABA-transaminasa.

    Evidencia disponible

    Solo informes clínicos. Niños contados una sola vez en 14 informes: de 36 a 38 expuestos al menos a uno de vigabatrin, terapia hormonal, dieta cetogénica o cannabidiol (profundidad de texto completo parcial en 11 informes, una fuente a nivel de resumen). Se registran tanto un resultado sintomático como uno del desarrollo para 6. En 4 de ellos, una mejoría parcial o transitoria se acompañó de ningún progreso del desarrollo registrado; en 2, ninguno de los dos cambió. No se registra ninguna respuesta sostenida e instrumentada, y ninguna ganancia del desarrollo sigue a ninguna de las cuatro clases. Vigabatrin: 5 niños con ambos criterios en 4 informes (4 discordantes, 1 falta de respuesta concordante); no son independientes de las otras clases, pues tres de los cinco también las aportan y los cinco recibían cotratamiento. Niños con ambos criterios, por clase, entre los expuestos: hormonal 3 de 11; dieta cetogénica 2 de 12; cannabidiol 1 de 7. Solo recuentos, sin porcentaje (n inferior a 10). Los enunciados sobre el desarrollo son narraciones clínicas sin escala. Junto a ellos se registra en dos niños una señal de seguridad en la neuroimagen (nivel de resumen, un informe seleccionado por el hallazgo), por lo que no es una frecuencia. Ningún niño con WWOX se registra con una ganancia del desarrollo tras una mejoría sintomática. Cuatro niños en tres informes (dos de ellos en un mismo informe) tuvieron una mejoría parcial, transitoria o definida clínicamente con un desarrollo no progresivo; dos no tuvieron ninguna. Eso es lo que predice la línea de base en otras encefalopatías precoces genéticas y estructurales (un respondedor con mal desarrollo es el resultado mayoritario en los espasmos infantiles y casi universal en los estratos genéticos), por lo que no es por sí mismo una característica específica de WWOX. La comparación solo vale como binaria: la línea de base usa puntuaciones estandarizadas con un punto de corte, todo enunciado del desarrollo sobre WWOX es una narración del clínico, y ningún niño con WWOX tuvo una respuesta sostenida e instrumentada. Línea de base DEE no-WWOX (batch_sci_20261105 a2_baseline; no es evidencia sobre WWOX): en una cohorte IESS prospectiva leída a profundidad de texto completo parcial, el 72 por ciento de los respondedores (126 de 175, calculado a partir de su Tabla 1) estaba por debajo del punto de corte del desarrollo a los 3 años, y ningún niño de etiología genética alcanzó un resultado favorable (0 de 49, un recuento sobre todos los niños de etiología genética, no una tasa de respondedores). En dos ensayos aleatorizados sobre IESS (nivel de resumen), los brazos que aumentaron la cesación precoz de los espasmos en 15 a 19 puntos no mostraron ninguna diferencia del desarrollo demostrada, con aproximadamente una probabilidad entre cuatro de detectar la diferencia que predeciría una mediación completa. En la TSC, dos ensayos aleatorizados de prevención previa al inicio modificaron los criterios de crisis sin modificar el desarrollo a los 36 meses; ponen a prueba la prevención antes del inicio, no la respuesta después del inicio. La asociación a nivel de persona (ICISS, nivel de resumen: 15,9 puntos VABS más con cesación precoz) está sostenida por la etiología desconocida y un primer examen neurológico normal. [IT36] el caso de vigabatrin de 2024: enunciados sobre el desarrollo no instrumentados, estancamiento desde el inicio de los espasmos antes del fármaco; libre de crisis en casa mientras el video-EEG aún mostraba eventos. [IT39] La transferencia desde KCNQ2 y TSC es analogía; la estratificación por genotipo se establece solo para la mortalidad; el litio no es el único nodo con fármaco existente (también se probó ethosuximide).

    Viabilidad de desarrollo

    Un análisis a nivel de registro sobre material ya presente en el módulo; ningún experimento.

    Novedad, dentro del perímetro verificado

    Queried: this need's three observation rows; the inactivator unit, its caveats and the safety flag; the chloride-gradient and inhibitory-hypofunction needs for the mechanism argument that contradicts the reports. Extended on 2026-11-05/06: the non-WWOX DEE baseline queried (UKISS, ICISS, the National Infantile Spasms Consortium records with no developmental outcome endpoint, lead-time cohorts, EPISTOP and PREVeNT, STXBP1, Dravet and KCNQ2 cohorts, and an early-infantile DEE cohort with burst suppression; un registro del repositorio (no incluido en este paquete)); 14 WWOX-DEE reports queried for exposure and both endpoints (a1_wwox_reports). Bounded queries, not a statement that nothing else exists.

    Motivo del desplazamiento

    posición sin cambios respecto a IT20 (rango 5): Posición sin cambios respecto a IT20. El techo de diez filas no desplaza una fila con informes clínicos humanos reales en favor de una sonda condicional (regla de curación), por lo que esta fila permanece en el rango 5 y las dos nuevas sondas condicionales de IT21 se sitúan en el rango 6, por debajo de la línea. Esta fila es un análisis a nivel de registro que no necesita presupuesto experimental y puede avanzar en paralelo.

    Comparadores

    6 del resultado funcional, 0 que separan el mecanismo (los nombres de los compuestos no están en la edición compartible)

Por debajo del límite de diez filas (en la tabla completa, con su pregunta y su prueba): INV-12; INV-13; INV-15; INV-11; INV-14; INV-16; INV-17; INV-18; INV-19

Contribución de WWOX a la medición. Medición retrospectiva (IT21 P5, releída en IT22): al sustituir los genes de partida WWOX por genes elegidos al azar del mismo tamaño de red, el generador produce casi tantas propuestas (ninguno de los 5 conjuntos supera el percentil 95 de las comparaciones más estrechas). La conclusión vale solo para las propiedades medidas (número de propuestas y pertenencia a conjuntos aleatorios): no es la conclusión general de que WWOX no aporte valor, porque las interacciones de red, los contrastes específicos por tipo celular y las premisas sobre el papel no se midieron. No informa sobre el beneficio prospectivo ni que los compuestos listados sean inactivos. Se reabre con un dato medido en el sistema WWOX que distinga las propuestas.

Una novedad vale solo dentro del perímetro de búsqueda declarado: la ausencia en una ficha o en una búsqueda no significa «nunca estudiado».