WWOX: farmaci e interventi da studiare

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Principali indagini da portare avanti

Ordine delle indagini da finanziare: valuta il valore del prossimo test discriminante, non l'efficacia di un intervento. Ordine provvisorio e motivato, con possibili pari merito: ogni riga è una domanda su un composto o intervento, la sua azione, il contesto e il beneficio cercato, con un prossimo test. Non è una graduatoria di cure né una probabilità di beneficio; la profondità dell'evidenza è indicata a parte.

Come sono decise le posizioni

Le posizioni sono giudizi scritti da agenti di ricerca e riletti riga per riga, non un calcolo predittivo. Il codice non calcola nessuna posizione: controlla soltanto che i campi siano completi, che i vocabolari siano chiusi, che le posizioni siano consecutive, che il bisogno e l'unità citati esistano, che non compaiano dosi né affermazioni di assenza assoluta e che un'ipotesi condizionata non sia mai chiamata qualificata. La novità non dà alcun vantaggio: una proposta nuova sale solo per le ragioni scritte nella sua riga. Ciò che non si sa non è inefficace.
Tre cose diverse, tenute separate in ogni riga. Solidità dell'evidenza (quanto è già misurato, e dove); priorità della prossima indagine (quanto vale il prossimo test discriminante); fattibilità di sviluppo (quanto è realistico portare l'intervento oltre una sonda di ricerca). Una non implica le altre: una riga può avere evidenza debole e priorità alta.

Rispetto a IT20. 10 invariate, 0 spostate, 0 nuove tra le righe mostrate. Il motivo di ogni spostamento è nella riga.

filone già noto in WWOX parte da un risultato già osservato in un sistema WWOX (letteratura WWOX o scheda)
nuova ipotesi generata da LEGEND nata dal calcolo di LEGEND: ipotesi generata, senza conferma sperimentale
proposta esterna trasferita al contesto WWOX precedente di un'altra malattia o di un altro sistema, trasferito al contesto WWOX: la rilevanza per WWOX è da verificare

Le categorie «nuova combinazione» e «indebolita o riaperta» non sono determinabili dai campi disponibili e non sono mostrate; la riga indica soltanto origine e tipo di riga.

Il testo scientifico delle righe è in inglese, come nelle schede; le etichette e le spiegazioni dell'interfaccia sono in italiano.

1 (pari merito) Aggiunta genica di WWOX umano con AAV9 (terapia genica; vedi le schede di aggiunta genica) filone già noto in WWOX filone con risultato già in scheda#
Domanda
Il ripristino neuronale di WWOX iniziato DOPO l'esordio dei sintomi recupera un qualsiasi endpoint, o lo previene soltanto quando somministrato nella finestra neonatale?
Motivo della priorità
Ogni leva di beneficio parziale in questo modulo è ordinata come ponte verso la restaurazione, o come sostituto di essa; se la restaurazione funzioni dopo l'esordio decide quale delle due impostazioni sia quella reale, quindi un solo risultato rilegge l'intero elenco.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
E4 - scheda rivista, 12 asserzioni sul versante WWOX lette oltre l'abstract; tabella di farmacologia di classe (IT7 P5)
Incertezza decisiva
Non esiste alcun braccio in cui il trattamento inizi dopo che il fenotipo si è stabilito; la finestra è dichiarata, non misurata contro un avvio più tardivo, e le letture a P300 sono selezionate sui sopravvissuti.
Prossimo test
Un braccio aggiunto al disegno pubblicato, con iniezione dopo la prima scarica punta-onda registrata, stessi endpoint, mantenendo il comparatore non trattato dello stesso genotipo. Formulato per classe di endpoint: misurare il ripristino effettivamente ottenuto all'età del trattamento e la sua distribuzione regionale, perché l'unico fallimento comparabile a età più tarda in un nullo a vita breve è rimasto ininterpretabile proprio per quella misura mancante; prevedere una registrazione intra-animale prima del trattamento, un braccio di wild-type o eterozigote trattato, crescita e glicemia come endpoint primari (la crescita è fallita anche con trattamento pre-esordio nell'analogo più vicino) e un follow-up abbastanza lungo da vedere il decadimento. La struttura quantificata della guaina mielinica (g-ratio o microscopia elettronica, non intensità del marcatore) è l'endpoint discriminante per una lesione guidata dai neuroni: un'anomalia della sostanza bianca è stata invertita dopo un esordio documentato solo in lesioni gliali o metaboliche, e la struttura della guaina dopo l'esordio è stata descritta solo in una lesione metabolica dell'enzima oligodendrocitario (g-ratio al microscopio elettronico, una sola fonte) e in nessuna lesione guidata dai neuroni. La frequenza delle punta-onda è l'endpoint di conferma e il suo precedente esterno (non evidenza WWOX) è diviso, quindi va abbinata a una misura del ritmo o dello spettro di potenza; numero di interneuroni oltre all'eccitabilità, perché nessuna fonte ha misurato il numero.
Dettagli scientifici della riga
Origine della proposta
Nominato nella letteratura su WWOX e schedato: lo studio di aggiunta genica con AAV9 neonatale (schede C01 e C04).
Evidenza disponibile
Sistema WWOX, letto oltre l'abstract: il braccio ad alta dose raggiunge un plateau di sopravvivenza fino al giorno 300 e riduce le scariche punta-onda a un livello indistinguibile dal wild type; il peso è ordinato rispetto al wild type e al knockout non trattato (uguale all'alta dose solo a P30), e la glicemia NON è dimostrata prevenuta: a P10 i bracci trattati non sono significativamente diversi dal knockout non trattato (alta dose circa 113, bassa dose circa 105, knockout non trattato circa 95; Figura 3E, scheda C04 DR-AAV-GLU10-HD e DR-AAV-GLU10-LD), a P20 il comparatore knockout non trattato è assente perché quegli animali sono morti (Figura 3F, DR-AAV-GLU20-LD e DR-AAV-GLU20-HD, direzione UNKNOWN) e il risultato a P20 è graduato per dose solo rispetto al wild type, e a P30 la separazione tra dosi si è chiusa (Figura 3G); il testo stesso dell'articolo afferma che entrambe le dosi hanno corretto parzialmente l'ipoglicemia, mentre il pannello non lo sostiene (la scheda C04 lo registra: i bracci trattati non sono significativamente diversi dal knockout non trattato a P10); il risultato sul glucosio dipende da età, dose e confronto, e una differenza non significativa a P10 non è evidenza di assenza di beneficio. Ogni braccio trattato è stato iniettato nella finestra neonatale indicata.
Fattibilità di sviluppo
Modello consolidato e vettore consolidato; il braccio aggiunto è un cambiamento di tempistica, non un nuovo saggio.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogato: le due schede di aggiunta del gene (C01, C04) e le loro righe di asserzione; il manifest di approfondimento della fonte; le affermazioni dell'ordine di lavoro per questo bisogno. Verificata l'esistenza di un braccio post-esordio: nessuno trovato. Non è un'affermazione sulla letteratura oltre le fonti lette da questo modulo. Esteso il 2026-11-05/06 da due ricerche esterne circoscritte (batch_sci_20261105, registri delle interrogazioni r1 e r2, 66 interrogazioni in tutto): ripristino condizionale, antisenso e con vettore dopo l'esordio in modelli Mecp2, Ube3a, Fmr1, Tsc1, Pten, Syngap1, Cdkl5, Shank3, Tcf4, Scn1a, Scn1b, Kcnt1, Scn8a e di leucodistrofia. La prima delle due ricerche, ancorata ai nomi dei geni, non poteva raggiungere le leucodistrofie da enzima, connessina, tubulina o trasportatore astrocitario; una revisione indipendente vi ha trovato bracci di sostanza bianca post-esordio. Ricerche circoscritte, non un'affermazione che non ne esistano altri.
Motivo dello spostamento
posizione invariata rispetto a IT20 (rango 1): Nessun input di IT21 modifica la posizione. Il testo della riga è stato corretto in IT21 P1 (la glicemia non è detta prevenuta).
Comparatori
Nessun comparatore nei file consultati per questa indagine.
1 (pari merito) Modulatori della risposta integrata allo stress (una classe; nessun singolo composto) nuova ipotesi generata da LEGEND misura di una premessa, senza composto#
Domanda
Prima che si possa ordinare qualsiasi composto che attenui la ISR: in un sistema neurale UMANO carente di WWOX, la ISR è alta o bassa?
Motivo della priorità
La direzione del bisogno è irrisolta e le due letture disponibili discordano per disegno, quindi nessun composto su questo asse può essere qualificato in un senso o nell'altro. Risolvere il segno è l'atto più economico che converte la più grande fetta bloccata del catalogo in una domanda ordinabile o rifiutata; lasciarlo irrisolto mantiene quella fetta invisibile anziché negativa.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
E3 - scheda rivista con asserzioni; nessun risultato sul versante WWOX letto oltre l'abstract
Incertezza decisiva
Quale segno abbia realmente la ISR a livello proteico in una cellula neurale umana carente di WWOX, e in quale tipo cellulare. La lettura IT28 della letteratura trasferibile aggiunge che il segno di una leva dipende dal nodo perturbato e dalla classe di stress (cargo mal ripiegato cronico, lesione bloccata di eIF2B, stress esterno transitorio), e che i set di target a livello di RNA possono non concordare con la fosforilazione di eIF2-alfa in entrambe le direzioni. Finché il segno a livello proteico non è misurato, un composto che attenua la ISR e uno che la potenzia restano ugualmente difendibili.
Prossimo test
Proteina ATF4, eIF2-alfa totale e fosforilata e traduzione per cellula (marcatura delle proteine nascenti) in una linea neurale umana carente di WWOX contro un controllo isogenico, a un solo stadio di differenziazione e per tipo cellulare, senza alcun composto. Solo se il segno è alto, un pannello preregistrato: un attivatore di eIF2B e la perdita a livello delle chinasi contro la perdita genetica di PPP1R15A, con un braccio di secondo stressore e un endpoint funzionale. IT30 (solo ipotesi di disegno, dai residui di CH-IT28-ISR-ROLE letti in wo06_it30_20261106 e verificati in modo indipendente): mantenere accanto al segno a livello proteico una lettura dell'attività di rete o rilevante per le crisi; se si prova un braccio di potenziamento, renderlo genetico (un knockdown di PPP1R15B) o chimico con p-eIF2alfa misurata e un controllo alfa-2 (il guanabenz agisce sui recettori alfa-2 e per Sephin1 e guanabenz non è stata mostrata l'inibizione di PPP1R15A-PP1); l'unico precedente nei mammiferi con endpoint di crisi per un potenziatore sono due studi di un inibitore della fosfatasi di eIF2-alfa con segni opposti, quindi nessun braccio viene promosso. IT35 (gsk3_eif2b_20261107, verificato): aggiungere la fosforilazione di eIF2B epsilon al sito di GSK3, l'attività di scambio di eIF2B e la traduzione per cellula accanto a phospho-eIF2 alpha e ATF4, e includere un braccio indipendente da phospho-eIF2 alpha; la via GSK3 non è letta come equivalente all'inibizione di phospho-eIF2 alpha; nessun braccio è promosso e nessun composto è giustificato da questo pacchetto.
Dettagli scientifici della riga
Origine della proposta
Generato da LEGEND dal percorso del bisogno qualificato: la direzione della risposta integrata allo stress è irrisolta (IT20).
Evidenza disponibile
Sistema WWOX, solo a livello di trascritto e contraddittorio: l'organoide knockout mostra l'insieme dei bersagli ISR più basso, una libreria di shRNA per braccio lo mostra più alto, e i disegni non sono confrontabili. Nelle fonti lette non esiste alcuna misura di proteina ATF4 né di fosforilazione di eIF2-alpha. [IT39] Solo contesto di trasferimento: due ulteriori rapporti sull'ISR (linea VWM, letture di mielina lette in uno) non testano WWOX; il rapporto biochimico usato come ponte va contro il suo uso; per le cellule neurali umane l'assenza è 'nessuno trovato in due stringhe PubMed', il dato sul moscerino è condizionato ad Abeta42 neuronale, e un articolo WWOX non neurale collega PERK e IRE1.
Fattibilità di sviluppo
Una misura di proteina su materiale su cui il modulo già ragiona; nessun nuovo modello e nessun composto necessario.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogati: le undici righe di osservazione di questo bisogno e i loro livelli di lettura; la scheda ISR e le sue asserzioni; lo strato di ricerca sugli otto bersagli ISR (78 associazioni, 56 famiglie, nessuna coerente per direzione perché la direzione del bisogno è irrisolta). La lacuna è una misura mancante nelle fonti lette da questo modulo, non un'affermazione sulla letteratura ISR.
Motivo dello spostamento
posizione invariata rispetto a IT20 (rango 1): la sfida IT28 CH-IT28-ISR-ROLE (batch sulla letteratura neuronale e gliale/mielinica) cambia che cosa il test deve misurare e quale risultato discriminerebbe, non la posizione.
Comparatori
Nessun comparatore nei file consultati per questa indagine.
Ipotesi fisiologiche condizionali
1 ipotesi condizionali, con alternative e criteri per rafforzarle o indebolirle
Sono domande formulate con le loro condizioni, non dati acquisiti: nessun composto è proposto qui e nessun legame fra geni è dedotto. L'assenza di un esperimento non è un danno dimostrato.
ISRIB: attivatore di eIF2B che si lega all'interfaccia beta-delta e stabilizza il decamero; compensa l'inibizione da phospho-eIF2 e non arresta… (ISR1-INV02; ipotesi esplorativa)
Che cosa è osservato
Nessuna per ISRIB o eIF2B in un sistema WWOX (un registro del repository (non incluso in questo pacchetto) CARD-A1, wwox_starting_observation). INV-02 evidence_available: solo a livello di trascritto nel sistema WWOX e contraddittoria: l'organoide knockout mostra l'insieme di target dell'ISR più basso, una libreria di shRNA per braccio lo mostra più alto, e i disegni non sono confrontabili; nelle fonti lette non esiste alcuna misura di ATF4 proteico né della fosforilazione di eIF2-alpha (un registro del repository (non incluso in questo pacchetto), INV-02).
Che cosa è ipotizzato
Due letture di una differenza di traduzione nelle cellule WWOX-deficienti: (1) phospho-eIF2alpha è il freno (via ISR); (2) in caso contrario esiste un freno al sito GSK3 (CARD-A1 inferred_steps). All'interno della lettura (2) le fonti registrano ulteriori rami: GSK3-other tramite il ramo mTOR, oppure un substrato non nominato (un registro del repository (non incluso in questo pacchetto) step 3b). Controevidenze su ISRIB stesso: un effetto allo stato basale in alcune fonti e nessuno in altre, nessuna variazione di ATF4 nelle colture corticali di ratto, nessun beneficio in un modello di proteina tossica (CARD-A1 main_counterevidence). Una risposta della sonda separa (1) da (2) solo se il controllo di engagement funziona e phospho-eIF2alpha viene misurata.. Esplorativo: il pacchetto non indica alcuna direzione terapeutica. Premessa irrisolta: Il segno dell'ISR a livello proteico in una cellula neurale umana WWOX-deficiente non è misurato (INV-02 decisive_uncertainty); finché non lo è, un composto attenuante e uno potenziante restano ugualmente difendibili. Lo step 0 deve prima mostrare che i readout e un controllo di engagement (spostamento dell'assemblaggio di eIF2B per sedimentazione, non ATF4 nei neuroni) possono essere letti nel…
Alternative che restano
Alternative indicate dal pacchetto: Due letture di una differenza di traduzione nelle cellule WWOX-deficienti: (1) phospho-eIF2alpha è il freno (via ISR); (2) in caso contrario esiste un freno al sito GSK3 (CARD-A1 inferred_steps). All'interno della lettura (2) le fonti registrano ulteriori rami: GSK3-other tramite il ramo mTOR, oppure un substrato non nominato (un registro del repository (non incluso in questo pacchetto) step 3b). Controevidenze su ISRIB stesso: un effetto allo stato basale in alcune fonti e nessuno in altre, nessuna variazione di ATF4 nelle colture corticali di ratto, nessun beneficio in un modello di proteina tossica (CARD-A1 main_counterevidence). Una risposta della sonda separa (1) da (2) solo se il controllo di engagement funziona e phospho-eIF2alpha viene misurata. || Altre righe del pacchetto, non classificate da esso come rivali, complementari o compatibili: ISR2: Solo se il segno a livello proteico è alto, un pannello pre-registrato (INV-02 next_test): un attivatore di eIF2B e la perdita a livello di chinasi contro… || ISR3: INV-02 next_test (ipotesi di design IT30): se si prova un braccio di potenziamento, renderlo genetico (un knockdown di PPP1R15B) o chimico con…
Che cosa la rafforzerebbe
nessuna dichiarata: la sonda fornisce informazione, non si assume che salvi (CARD-A1 hypothesised_benefit) Misura: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto) step 1 (condizione: step 0 superato): (a) phospho-eIF2alpha aumentata e ISRIB ripristina la traduzione: via ISR in questa preparazione, passare allo step 4, ramo GSK3 declassato ma non confutato; (b) phospho-eIF2alpha non aumentata e traduzione diminuita: passare allo step 2 (contributo di GSK3); (c) traduzione non diminuita: fermarsi, cambiare stadio o tipo cellulare prima di concludere; (d) il controllo di engagement fallisce: non informativo, ripetere lo step 0.
Che cosa la indebolirebbe
Indebolita se phospho-eIF2alpha non aumenta e ISRIB con un controllo di engagement funzionante dà un ripristino completo della traduzione (allora ISRIB agisce per una via non descritta nelle fonti lette) (CARD-A1 result_that_would_weaken_it); ripetere lo step 0 se il controllo di engagement fallisce.
2 (pari merito) Blocco della corrente del calcio di tipo T da parte di una coppia proposta di agenti approvati, per verificare la copertura delle isoforme rispetto agli agenti di tipo T schedati nuova ipotesi generata da LEGEND filone con risultato già in scheda#
Domanda
Quale isoforma di tipo T sostiene la soppressione della fase di crisi provocata, e l'effetto dipende dal genotipo?
Motivo della priorità
L'unico risultato di tipo T del modulo è a livello di complesso o di gruppo, senza alcun dato di isoforma e senza test di interazione farmaco-per-genotipo, e il suo stesso file del bisogno nomina entrambe le lacune. Due composti approvati sono proposti come coppia che POTREBBE differire per copertura delle isoforme; la coppia è una proposta da verificare, non una coppia discriminante documentata: la differenza di catalogo tra i due (una riga di bersaglio di tipo T per il primo agente, tre per il secondo) deriva dalla completezza dell'annotazione, non da una selettività funzionale documentata, perché nel catalogo entrambi sono etichettati con selettività Not Determined e per il primo agente non è riportata alcuna potenza adattata sulle tre isoforme (ChEMBL non contiene per esso alcuna attività sui canali del calcio), mentre il secondo ha valori di Kd su tutte e tre solo da articoli di sintesi che lo hanno usato come riferimento, in saggi e condizioni diversi. L'assenza di un sottotipo in un catalogo non è inattività. Entrambi gli agenti agiscono anche su altri bersagli (canali di tipo L per uno, recettori oltre la famiglia dei canali per l'altro), quindi le misure di potenza in un solo saggio e una sola specie, alla concentrazione raggiunta nell'animale, sono il primo passo.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
E3 - scheda rivista con asserzioni; nessun risultato sul versante WWOX letto oltre l'abstract
Incertezza decisiva
Se l'effetto schedato sia affatto un effetto di tipo T, quale isoforma lo sostenga e se dipenda dal genotipo. Se i due agenti differiscano davvero per copertura delle isoforme alle concentrazioni usate e' a sua volta non misurato. Lo stesso effetto da due composti e' compatibile con un bersaglio comune (la classe di tipo T) e di per se' non indebolisce l'attribuzione al tipo T; semplicemente non discrimina le isoforme. Cio' che indebolirebbe l'attribuzione e' l'assenza di effetto di entrambi gli agenti a un'esposizione sul bersaglio, un effetto che segue l'attivita' fuori bersaglio anziche' la potenza sul tipo T, o un effetto uguale nel wild type (nessuna dipendenza dal genotipo). [IT36] Z944 è stato misurato solo su Cav3.2 nella fonte letta (clone umano, HEK293T, cellula intera); i valori per Cav3.1 e Cav3.3 e l'esposizione cerebrale nel topo non sono stati ottenuti; la classe dei bloccanti non ha discriminato tra le isoforme.
Prossimo test
Il disegno pubblicato di crisi provocata con un termine di interazione farmaco-per-genotipo e la coppia proposta accanto all'agente schedato, dopo che la potenza di ciascun agente sulle tre isoforme sia stata qualificata in un solo saggio e una sola specie; provocazione e punteggio identici.
Dettagli scientifici della riga
Origine della proposta
Raggiunto dal bisogno del calcio di tipo T attraverso il percorso del catalogo; la coppia proposta è una proposta da verificare (IT20).
Evidenza disponibile
Sistema WWOX: un bloccante di tipo T ha soppresso la fase tardiva del punteggio di crisi provocata nel topo null, un solo esperimento, specificità di genotipo non stabilita da un'interazione. Catalogo: azioni di bloccante coerenti per direzione su CACNA1G, CACNA1H e CACNA1I, a livello di gruppo e di singola proteina, da righe di meccanismo curate. [IT39] Il pannello di antagonisti 'strutturalmente non correlati' non è indipendente: due degli antagonisti elencati sono la stessa molecola con nomi diversi (uno di essi è Z944), e Z944 e TTA-P2 condividono uno scaffold chimico di base.
Fattibilità di sviluppo
Saggio pubblicato, composti approvati, tre bracci aggiunti a un disegno esistente.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogati: lo strato di ricerca su CACNA1G, CACNA1H e CACNA1I (190 associazioni, 66 famiglie); la scheda di tipo T e le unità di etosuccimide e apinocaltamide; la tabella degli elementi non schedati; i record di qualificazione da IT9 a IT11; una scansione per nome di ogni scheda e tabella di classifica per ciascun composto proposto. Entrambe le proposte sono assenti da quel materiale WWOX e sono membri di una classe che il modulo già contiene, quindi questo è un insieme di sonde proposto da verificare, non una nuova relazione biologica.
Motivo dello spostamento
posizione invariata rispetto a IT20 (rango 2): Nessun input di IT21 modifica la posizione. Il testo della riga è stato corretto in IT21 P1 (la coppia è una proposta da verificare, non una coppia discriminante documentata). IT29: in altri modelli il segno di diverse classi di agenti sui canali si inverte con la classe di lesione; una sfida discriminante nella preparazione di fette WWOX distinguerebbe una rete simile alla perdita di inibizione da una simile al guadagno eccitatorio.
Comparatori
3 dell'esito funzionale, 5 che separano il meccanismo (i nomi dei composti non sono nell'edizione condivisibile)
2 (pari merito) Etosuccimide (vedi la sua scheda) e il filone di tipo T schedato filone già noto in WWOX filone con risultato già in scheda#
Domanda
La soppressione schedata è specifica della perdita di WWOX, o lo stesso agente agisce allo stesso modo nel wild type?
Motivo della priorità
La posizione di questo filone poggia su un solo laboratorio e un solo articolo in cui il farmaco di confronto ha agito meglio, e la segnalazione di specificità è un'incognita anziché una lettura netta. Il filone è già ordinato, quindi il risultato modifica una posizione esistente anziché aggiungerne una nuova.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
E4 - scheda rivista, 1 asserzione sul versante WWOX letta oltre l'abstract
Incertezza decisiva
Se un termine di interazione sopravvive; un effetto wild-type della stessa entità sposterebbe questo filone fuori dal suo gruppo senza che sia coinvolto alcun nuovo composto.
Prossimo test
Lo stesso disegno di crisi provocata con entrambi i genotipi trattati e un termine di interazione, con potenza calcolata sulla dimensione dell'effetto pubblicata.
Dettagli scientifici della riga
Origine della proposta
Filone schedato: la soppressione di tipo T della fase di crisi provocata nel topo null.
Evidenza disponibile
Sistema WWOX con una segnalazione di specificità: un articolo, un laboratorio, nessun test farmaco-per-genotipo e un braccio wild-type la cui variabilità è paragonabile all'effetto.
Fattibilità di sviluppo
Il saggio esiste e il composto è schedato; questo è il braccio di controllo che il disegno originale ha omesso.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogati: le unità di etosuccimide e apinocaltamide, le loro righe di asserzione e di avvertenza, e la tabella di posizione per bisogno. Il test di interazione mancante è registrato nelle avvertenze proprie di questo modulo, non inferito dall'assenza.
Motivo dello spostamento
posizione invariata rispetto a IT20 (rango 2): Nessun input di IT21 modifica la posizione. IT29: gli screening in modelli di epilessia di altri genotipi non corroborano questo agente (assenza di corroborazione non è confutazione); la posizione poggia sul singolo esperimento nei cuccioli.
Comparatori
Nessun comparatore nei file consultati per questa indagine.
3 (pari merito) Antagonismo di NMDAR (il composto strumentale schedato e la classe di uso clinico) filone già noto in WWOX filone con risultato già in scheda#
Domanda
Un antagonista di NMDAR di uso clinico riproduce la soppressione dei burst ottenuta con il composto strumentale, a una concentrazione extracellulare di magnesio dichiarata?
Motivo della priorità
È l'unico asse del modulo con una lettura farmacologica misurata nel sistema WWOX, ed è stata ottenuta con un blocco competitivo completo da parte di un composto strumentale. Se un blocco parziale la riproduca è il passaggio tra un risultato di perturbazione e una domanda ordinabile; la dipendenza dal magnesio rende il risultato non interpretabile a meno che il bagno sia riportato.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
E4 - scheda rivista, 1 asserzione sul versante WWOX letta oltre l'abstract; tabella di farmacologia di classe (IT7 P5)
Incertezza decisiva
Se un blocco parziale, clinicamente ottenibile, sia sufficiente, e se l'effetto schedato sia un effetto di subunità o un effetto di blocco del poro. La potenza di un bloccante del poro dipende dal voltaggio e dal magnesio, quindi il bagno non riportato è esso stesso l'ostacolo. [IT36] Un effetto di un NAM di GluN2B mostrerebbe la partecipazione dei recettori contenenti GluN2B al sostegno dei burst, non che la lesione sia in GluN2B; richiede un controllo specifico per il bersaglio (d-APV a corrente equivalente). [IT40] B5 Radiprodil è selettivo per GluN2B in oociti (la frase sulla selettività poggia su una figura supplementare non letta) con inibizione massima del 45 percento dei trieteromeri GluN2A/GluN2B e lavaggio molto lento; il suo uso o la dipendenza dall'attività non è stata testata; il suo precedente in fetta è CA1 a P17-P22 con magnesio del bagno indicato come 1,5 mM nei Metodi e 0,2 mM nelle legende. TCN-201 agisce solo su GluN2A ricombinante, con potenza determinata dalla glicina e inibizione massima 73-81 percento, quindi un braccio TCN-201 richiede un livello misurato di co-agonista nella fetta.
Prossimo test
Ripetere il saggio di burst su fettine con la concentrazione di magnesio riportata, un braccio d-APV e un braccio NAM di GluN2B, ciascuno a pari riduzione misurata della corrente NMDAR (un solo NAM di GluN2B del sito dell'ifenprodil; un secondo NAM dello stesso sito controlla solo il chemotipo, e solo se è noto il suo massimo sui trieteromeri (ifenprodil 32 percento, radiprodil 45 percento nel ratto: ogni molecola ha il proprio); confronto con d-APV solo fino alla quota rimovibile misurata del NAM; misurare prima la soglia di abolizione x del d-APV e la frazione rimovibile del NAM), veicolo appaiato nel tempo, l'animale come unità; memantina solo in seguito, con la concentrazione di magnesio e il potenziale di holding indicati, accanto al composto strumentale, e il confronto non trattato dello stesso genotipo. [IT40] B6 Riportare magnesio del bagno, K+, temperatura e bloccanti effettivamente presenti come valori misurati; usare un disegno appaiato entro la stessa fetta; aggiungere un braccio di blocco AMPA/kainato verificato con l'EPSC rapido (l'abolizione da sola non è informativa, perché la perdita del sollievo dal magnesio abolirebbe anche un burst rigenerativo NMDAR); aggiungere un controllo a effetto appaiato letto su almeno due metriche con un controllo che riduce il rilascio in modo indipendente dal recettore; aggiungere un braccio GABA-A perché l'ampiezza della sIPSC è dimezzata; indicare ordine di applicazione e washout come parte del disegno. [SCI42] Riportare il pH del bagno (e il sistema tampone) come valore misurato insieme a magnesio e potassio; leggere la percentuale di carica sinaptica evocata rimossa per ogni farmaco, in modo che il controllo di riduzione appaiata della spinta possa essere appaiato; uno strumento GluN2B dipendente dal pH si considera solo dopo aver misurato il pH del tessuto, con lo strumento del sito dell'ifenprodil e d-APV agli stessi due valori di pH.
Composti o classi coinvolti (ordine di ricerca)
Dettagli scientifici della riga
Origine della proposta
Asse schedato: soppressione dei burst mediante blocco di NMDAR nella fetta.
Evidenza disponibile
Sistema WWOX: il blocco di NMDAR ha abolito il burst nella fetta carente di WWOX, un farmaco, una preparazione. Il magnesio del bagno di registrazione non è dichiarato nella fonte, e la soluzione di incubazione contiene già magnesio. [IT36] Il blocco della corrente extrasinaptica da parte della memantina era circa 1,9 volte quello sinaptico in un disegno autaptico; un lavoro successivo in coltura ha trovato scarsa selettività extrasinaptica a 2 uM; preferenza non è esclusione e la premessa su scala di minuti non è verificata alle durate dei burst di WWOX. [IT36] durata mediana del burst 0,66 s (Tabella supplementare S1), intermedia tra un impulso sinaptico e l'attivazione su scala di minuti della premessa della memantina; la premessa non è verificata a questa scala. [IT39] Selfotel: lo studio sul trauma cranico è stato interrotto dopo un segnale in uno studio sull'ictus, e un'analisi successiva non ha confermato un eccesso di mortalità nel trauma cranico (livello di abstract). Perzinfotel è preferenziale per NR2A. La metà carbenoxolone della logica delle gap junction porta una propria cautela (non è specifico per le gap junction). [ADV-004 2026-11-14] L'evidenza sul lato WWOX di questa riga proviene dallo stesso lavoro su fette di Wwox i cui limiti sull'unità di analisi sono registrati in INV-10 [IT47 SCI47]: la variazione della frequenza della corrente inibitoria poggia su un test di distribuzione su eventi aggregati (nessun test per cellula o per animale), la pipetta delle registrazioni della corrente eccitatoria contiene circa 12 mM di cloruro, quindi l'isolamento a -70 mV non è privo di cloruro, e la frequenza dei burst differisce tra i Risultati e la tabella supplementare (un registro del repository (non incluso in questo pacchetto)).
Fattibilità di sviluppo
La preparazione di fette esiste; il cambiamento è un bagno riportato e un braccio aggiunto. [IT41] Decisione: se il confronto diretto a GluN2B sia la domanda migliore (servono la soglia di abolizione x del d-APV e la frazione rimovibile di un modulatore, letta al burst). Possibile in silico o da fonti pubbliche: una fonte primaria sul sito e sull'effetto massimo di un secondo modulatore; la qualificazione degli strumenti AMPA. Nuova misura: corrente isolata dei recettori NMDA, x, frazione rimovibile, magnesio e pH del bagno misurati. Riaprire se: un secondo modulatore mostra un tetto diverso allo stesso sito, o è consegnata la qualificazione degli strumenti AMPA. Priorità: la prima fra le indagini rivolte ai composti, perché è la misura più economica che decide se gli altri bracci vengano richiesti.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogati: le otto righe di osservazione di questo bisogno, le due schede NMDAR e le loro asserzioni, e lo strato di ricerca sugli otto bersagli di sottounità recettoriali (709 associazioni, 187 famiglie). Il file del bisogno proprio del modulo registra che non risulta che gli agenti di uso clinico siano stati somministrati a un sistema WWOX nelle fonti lette.
Motivo dello spostamento
posizione invariata rispetto a IT20 (rango 3): Nessun input di IT21 modifica la posizione.
Comparatori
4 dell'esito funzionale, 7 che separano il meccanismo (i nomi dei composti non sono nell'edizione condivisibile)
Ipotesi fisiologiche condizionali
3 ipotesi condizionali, con alternative e criteri per rafforzarle o indebolirle
Sono domande formulate con le loro condizioni, non dati acquisiti: nessun composto è proposto qui e nessun legame fra geni è dedotto. L'assenza di un esperimento non è un danno dimostrato.
Il burst dipende dal drive dei recettori AMPA? (BH1; ipotesi esplorativa)
Che cosa è osservato
Nella fetta del knockout neurone-specifico un antagonista dei recettori NMDA abolisce i burst spontanei. Nessun antagonista AMPA/kainato è stato applicato; uno spostamento dell'ampiezza della corrente eccitatoria del knockout è compatibile con un quanto di tipo AMPA solo per inferenza.
Che cosa è ipotizzato
Il burst potrebbe richiedere anche il drive dei recettori AMPA. È esplorativo; la premessa non è stabilita.
Alternative che restano
Antrieb rigenerativo dei recettori NMDA (pesato su GluN2B o GluN2A), una perdita generale di drive eccitatorio e un artefatto dello stato di registrazione. I recettori del kainato non sono separati dai recettori AMPA dagli strumenti usuali.
Che cosa la rafforzerebbe
Un blocco AMPA/kainato verificato che abolisce i burst con una carica totale rimossa minore di quella che richiede l'antagonista dei recettori NMDA porrebbe i recettori AMPA al primo posto nella domanda successiva.
Che cosa la indebolirebbe
Burst che persistono sotto un blocco AMPA/kainato verificato e prespecificato indeboliscono questa lettura. L'abolizione da sola non separa il drive AMPA da quello rigenerativo dei recettori NMDA, perché perdere la depolarizzazione rimuove anche il sollievo dal magnesio.
La dipendenza dai recettori NMDA è un guadagno totale dei recettori o è pesata sulla GluN2B? (BH2; ipotesi esplorativa)
Che cosa è osservato
Il burst richiede attività dei recettori NMDA; circa il 20 percento della risposta evocata ritardata rimane rispetto al pavimento del wild type sotto l'antagonista, il che non è evidenza di blocco incompleto.
Che cosa è ipotizzato
Un modulatore negativo selettivo per GluN2B potrebbe eliminare i burst a una frazione misurata minore della corrente isolata dei recettori NMDA rispetto a quella che richiede l'antagonista completo. Esplorativo.
Alternative che restano
Riduzione totale dei recettori NMDA, una componente pesata sulla GluN2A, una perdita generale di drive e un effetto dello stato del bagno (magnesio, potassio).
Che cosa la rafforzerebbe
Una curva spostata a sinistra rispetto a quella dell'antagonista completo, con una frazione sensibile misurata, rende il confronto diretto alla GluN2B la domanda migliore.
Che cosa la indebolirebbe
Curve coincidenti rendono la riduzione totale dei recettori NMDA (con magnesio del bagno e voltaggio) la domanda; un plateau sotto l'abolizione la sposta ai recettori contenenti GluN2A. Nulla di ciò può venire da altre preparazioni.
La caduta dei burst dovuta allo strumento che blocca le gap junction può essere letta come un risultato sulle gap junction? (BH3; ipotesi esplorativa)
Che cosa è osservato
Uno strumento che blocca le gap junction ha ridotto la frequenza dei burst nella fetta knockout senza recupero. In coltura lo stesso strumento riduce le correnti AMPA e NMDA, allarga gli spike e abbassa la resistenza d'ingresso.
Che cosa è ipotizzato
La caduta può derivare da effetti sulle correnti sinaptiche e sull'eccitabilità anziché dall'accoppiamento. Nessun dato nelle fonti lette sostiene la metà relativa alle gap junction. Esplorativo.
Alternative che restano
Riduzione del rilascio o alterazione dell'eccitabilità; blocco diretto del canale del recettore NMDA (né mostrato né escluso); accoppiamento elettrico neuronale; pannexina-1; run-down o artefatto di registrazione.
Che cosa la rafforzerebbe
Una caduta residua oltre un controllo adattato alla stessa riduzione di corrente misurata, insieme a una perdita di accoppiamento, lascia aperta la questione delle connessine.
Che cosa la indebolirebbe
Se un controllo appaiato non legato alle gap junction dà la stessa caduta, l'attribuzione alle gap junction non è sostenuta; un bloccante della pannexina-1 con ingaggio dimostrato che riduce i burst sosterrebbe la pannexina-1.
3 (pari merito) Agenti pro-mielinizzanti (una classe; nessun singolo composto) nuova ipotesi generata da LEGEND misura di una premessa, senza composto#
Domanda
Resta un segnale assonale su cui un agente pro-mielinizzante possa agire, prima che un simile agente venga ordinato?
Perché conta, che cosa sappiamo, prossimo passo
Motivo della priorità
Questo bisogno porta 318 associazioni di catalogo e nessuna è coerente per direzione: un bisogno di tipo ripristino non ha nel catalogo un vocabolario di azioni con cui corrispondere, quindi la fetta appare vuota per una ragione strutturale, non biologica. La domanda sulla premessa è più economica di qualsiasi test sui composti e decide se l'asse sia un bersaglio o una conseguenza.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
E2 - scheda rivista, astensione (premessa nominata, nessun test progettato)
Incertezza decisiva
Se il neurone emette ancora il segnale dipendente dall'attività che un agente pro-mielinizzante amplificherebbe. Se non lo fa, l'intera classe non è una leva qui, a prescindere dalla sua farmacologia. IT29: anche dove una via intrinseca funziona, se agisca quando la lesione è neuronale non è stato verificato. [IT36] per il modello con delezione neuronale non esiste evidenza di iperattività precoce prima di P13; gli effetti dell'attività sui marcatori nel neonato (P0-P8) non riguardano la finestra dei burst. [IT36] Il segnale dal neurone al precursore non ha fonte; la versione neuregulina-ErbB è contro-evidenziata in vivo fino al giorno postnatale 11.
Prossimo test
Misurare il segnale di mielinizzazione dipendente dall'attività assonale nel sistema carente di WWOX contro un controllo isogenico, prima di qualsiasi composto; poi decidere se la classe sia ordinabile. IT29: aggiungere un braccio in monocoltura di precursori Wwox-nulli o nella co-coltura con neuroni Wwox-nulli, con un comparatore della sintesi lipidica accanto a quello muscarinico, incrociato con una manipolazione dell'attività neuronale. [IT36] la co-coltura esistente non separa né il contatto o l'integrità del substrato né un prodotto solubile; neuroni DRG periferici privi di crisi; aggiungere un braccio con neuroni fissati e un braccio con fattore. [SCI50 update] Il braccio con terreno condizionato richiede una linea di base con terreno fresco, un braccio di miscela, la purezza dei neuroni, una serie di diluizioni, la cautela su B27/T3, un controllo positivo e un limite di rilevazione ricavato dalla variabilità della stessa monocoltura; il CTGF secreto dai neuroni è riportato come necessario e sufficiente a bloccare la maturazione delle OPC in modelli Tsc neurone-specifici (affermazione in vitro degli autori; nessun dato su Wwox). Variante del passo X3 dopo il cancello 0 (T3 e T4 nel terreno, riproduzione in cieco del deficit dei neuroni nulli, una finestra OPC con tono M1): un antagonista muscarinico selettivo per M1 e un inibitore di EBP senza affinità per M1, incrociati con il genotipo dei neuroni; i contrasti nulli si leggono solo se positivi; un divario persistente è previsto sia da un limite neuronale alla struttura della guaina sia da un blocco intrinseco delle OPC. La premessa M1/EBP è irrisolta. IPOTESI; il legame Wwox-CTGF non è sostenuto. [SCI51 update] Il braccio selettivo per M1 è un ruolo di progetto, non un reagente reperito: il reagente nominato in precedenza non ha una struttura pubblica (un accordo di licenza l'ha trattenuta; esistono una correzione e un'espressione di preoccupazione), se possa essere ottenuto dal suo sviluppatore non è indicato in nulla di quanto letto, e la sua attività su EBP non è misurata in nessuna fonte raggiunta (non misurato non significa inattivo). Un ruolo è coperto solo quando un reagente di struttura nota ha la sua attività su EBP misurata nella preparazione di OPC (lettura di un intermedio della via o saggio enzimatico) accanto a un inibitore di EBP; il tono M1 è misurato a una densità di semina controllata con un'aggiunta di ACh; la coppia si legge solo dopo questi cancelli, a dosi submassimali con un braccio di margine per T3. Nessun antagonista selettivo per M1 ha un dato su EBP nelle fonti raggiunte (due farmaci antimuscarinici hanno dati positivi su EBP; quattro antimuscarinici senza nome erano negativi per EBP in una linea di OPC); i composti CW sono a basso M1 in un solo saggio a punto singolo, non dimostrati privi di M1; l'occlusione della linea di base nulla è più debole di quanto detto in origine ma resta. IPOTESI; nessun reagente è qualificato o squalificato.
Dettagli scientifici della riga
Origine della proposta
Generato da LEGEND a partire dal bisogno di mielinizzazione (IT20).
Evidenza disponibile
Sistema WWOX: il deficit di mielina è in parte prevenuto quando WWOX viene ripristinato nei neuroni nella finestra neonatale; i bracci trattati della fonte non sono quantificati, e se un deficit stabilito rimielinizzi non è misurato. IT29: le prove di perturbazione di altri sistemi indicano un segno per diverse vie intrinseche di differenziazione dei precursori (recettore muscarinico, sintesi lipidica, recettori tiroidei e di tipo RXR) in condizioni selvatiche o di lesione, e nessuna in un modello di ipomielinizzazione guidata dai neuroni; la perdita di HDAC3 è sfavorevole alla maturazione; uno screening indipendente non concorda con alcuni segni. [IT36] il segno di GSK3 sulla differenziazione degli oligodendrociti è diviso (gli inibitori la aumentano in una fonte, la riducono in un'altra dopo knockdown di Foxg1; la perdita genetica nelle cellule mature ha modificato la sopravvivenza); registrato come indeterminato. [IT39] Righe di contesto GSK3: un inibitore di GSK3 somministrato dopo knockdown di Foxg1 va nella direzione opposta ai rapporti secondo cui l'inibitore aumenta la differenziazione, e una revisione del 2026 riporta entrambe le direzioni; il risultato dell'articolo sulle fette è una formulazione specifica dei neuroni, non estesa a tutti gli oligodendrociti. [ADV-001] La via del recettore muscarinico poggia su righe genetiche (coltura; livello di abstract) con una cautela sul tetto; per due farmaci antimuscarinici della classe il sostegno di classe porta una via di inibizione di EBP documentata la cui attribuzione non è risolta, e l'attività su EBP non è misurata per gli altri antimuscarinici nominati. Un profilo degli intermedi della via per ogni composto prima dell'attribuzione al bersaglio è una posizione di progetto (INFERENZA); ciò non dice che EBP spieghi la via muscarinica, che i composti non misurati agiscano tramite EBP o che M1 sia irrilevante. Lo strato firmato di 216 righe non è nel repository e nessun numero è riprodotto su di esso.
Fattibilità di sviluppo
Una misura in un sistema esistente; nessun composto e nessun nuovo modello.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogati: le tre righe di osservazione di questo bisogno; l'unità di classe pro-mielinizzante e la sua astensione; lo strato di ricerca sui sei bersagli della mielinizzazione (546 associazioni, 313 famiglie, nessuna coerente per direzione). Il vuoto è una discrepanza di vocabolario misurata da questo pacchetto, non un'affermazione che non esista letteratura pro-mielinizzante.
Motivo dello spostamento
posizione invariata rispetto a IT20 (rango 3): Nessun input di IT21 modifica la posizione. La riga della sonda dell'ormone tiroideo pone la domanda sulla responsività recettoriale sullo stesso asse; le due non sono fuse perché una misura il segnale del neurone e l'altra la risposta della cellula precursore. IT29 (tabella partendo dal fenotipo): posizione invariata; l'evidenza aggiunta è trasferita da sistemi non WWOX ed è condizionale.
Comparatori
Nessun comparatore nei file consultati per questa indagine.
4 (pari merito) Dicloroacetato (vedi la sua scheda) e inibizione delle piruvato deidrogenasi chinasi filone già noto in WWOX misura di una premessa, senza composto#
Domanda
Esiste affatto un blocco di PDH in una cellula neurale umana carente di WWOX, e la sua direzione corrisponde a quella che questa leva assume?
Perché conta, che cosa sappiamo, prossimo passo
Motivo della priorità
La catena che motiva questa leva predice un blocco di PDH, e i due dati disponibili vanno nell'altra direzione: il trascritto della chinasi è ridotto e l'unica misura umana di attività non mostra differenze. Ordinare il composto prima che la premessa sia misurata è il modo in cui una catena plausibile diventa un esperimento sprecato.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
E3 - scheda rivista con asserzioni; nessun risultato sul versante WWOX letto oltre l'abstract; tabella di farmacologia di classe (IT7 P5)
Incertezza decisiva
Se il flusso di PDH sia effettivamente ridotto. La direzione della leva è derivata dalla catena, non da una misura, e i segni disponibili la contraddicono. [IT36] Un legame energia-mielina (apporto di glucosio o lattato alla linea oligodendrocitaria) è un filone nuovo di segno indeterminato: i dati sul lattato dal lato WWOX puntano verso l'alto, e il momento in cui il glucosio diminuisce nella linea mirata ai neuroni non è misurato (ipotesi H2 e domanda aperta OQ3 di myelin_generative_it36_20261108). [IT43] I segni sono in conflitto tra sistemi: il trascritto della chinasi è più basso nell'organoide, e più alto con lattato in aumento e attività invariata in una linea di fibroblasti non neurale; non esiste alcuna misura neurale (pacchetto metabolic_inv07_20261107). L'unico studio randomizzato sull'uomo con il riferimento, in una malattia mitocondriale, fu interrotto presto per tossicità nervosa periferica (livello di abstract), un limite di sicurezza da leggere prima di proporre qualsiasi braccio. [SCI44] Ridurre PDK è anche un braccio di rischio: direzioni di danno documentate (proconvulsivante a 6 Hz a livello di abstract, solo la combinazione di DCA e piruvato ha aiutato in una crisi nel ratto, le proteine della mielina periferica sono calate, neuropatia nell'unico studio randomizzato) e un ruolo di apporto di lattato rendono ignota la direzione netta per classe.
Prossimo test
Attività e flusso di PDH in una cellula neurale umana carente di WWOX contro un controllo isogenico, con la lettura glicolitica misurata nello stesso materiale. [IT36] L'ECAR non è una misura del lattato senza una correzione per l'ossigeno; misurare direttamente lattato e piruvato insieme allo stato redox. [IT43] La coppia isogenica e la serie di ossigeno di INV-19 possono ospitare questa misura: quantità e fosforilazione del passaggio nei tre siti, attività prima e dopo la defosforilazione e i trascritti delle quattro chinasi, letti accanto a BNIP3 dagli stessi lisati. Lettura (IPOTESI): BNIP3, chinasi e fosforilazione tutte in aumento sostengono una restrizione legata a HIF e mantengono la leva sulla chinasi condizionata a essa; BNIP3 in aumento con il passaggio non frenato lascia la leva in basso mentre INV-19 resta in piedi; nessuno in aumento indica la condizione di coltura o di ossigeno. I bracci con composti seguono solo dopo che una restrizione è stata misurata. [SCI44] Leggere il passaggio su materiale risolto per marcatori o selezionato; l'RNA della chinasi dominante differisce per classe e specie (neuroni di topo PDK2; neuroni umani PDK3; astrociti PDK4 in entrambe le specie; oligodendrociti umani PDK4): includere trascritto e proteina di PDK2-4 per classe, un knockdown genetico dell'isoforma dominante prima di qualsiasi composto e la condizione dello scaffold di ogni strumento che agisce attraverso lo scaffold del complesso enzimatico. Una restrizione misurata in una classe non si trasferisce a un'altra.
Composti o classi coinvolti (ordine di ricerca)
candidato già noto, riqualificato Ridurre le chinasi che frenano il passaggio della piruvato deidrogenasi: una leva già in scheda con righe tipizzate per isoforma, condizionata a una premessa non misurata; la prima sonda dipende dalla chinasi dominante della classe cellulare e dallo scaffold del saggio
sonda Una sonda del lato del lattato: il segno dipende dal compartimento cellulare
sonda Una sonda all'estremo opposto del nodo e un controllo con combustibile, per separare un difetto della deidrogenasi da un difetto di apporto
Dettagli scientifici della riga
Origine della proposta
Catena schedata: dicloroacetato (vedi la sua scheda) e inibizione delle piruvato deidrogenasi chinasi sull'asse del piruvato.
Evidenza disponibile
Sistema WWOX: una firma glicolitica; il trascritto della chinasi più basso nell'organoide; nessuna differenza nell'unica misura umana di attività della PDH, che riguarda un pool di fibroblasti non neurali con deplezione parziale di WWOX (n non indicato) e non dice nulla sui neuroni. Il legame chinasi-PDH non ha alcuna osservazione in WWOX. [IT39] Una risposta alla dieta chetogenica è riportata in 3 di 5 individui WOREE (lattato da 2,4 a 3,3 mmol/L in un individuo); il dato sul trascritto Pdk1 e sul lattato sierico nell'articolo su MEF e topo Wwox-null è non neurale e non misura alcuna PDH.
Fattibilità di sviluppo
Un saggio consolidato su materiale che il modulo già usa.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogati: le dieci righe di osservazione di questo bisogno e i loro livelli di lettura; le unità del dicloroacetato e dell'asse HIF; lo strato di ricerca sugli otto bersagli dell'asse (209 associazioni, 180 famiglie, nessuna coerente per direzione perché la direzione del bisogno è irrisolta).
Motivo dello spostamento
posizione invariata rispetto a IT20 (rango 4): Nessun input di IT21 modifica la posizione. Un rifiuto di IT21 (un inibitore delle istone deacetilasi di classe I proposto per ridurre SLC2A1) tocca lo stesso tema della glicolisi ed è elencato sotto ciò che il generatore esclude.
Comparatori
Nessun comparatore nei file consultati per questa indagine.
4 (pari merito) L'asse NRF2 (KEAP1), braccio genetico prima di qualsiasi composto filone già noto in WWOX misura di una premessa, senza composto#
Domanda
Ridurre KEAP1 o aumentare NRF2 modifica una lettura funzionale in una cellula neurale carente di WWOX, nella direzione assunta dai due bracci condizionali di questo bisogno?
Perché conta, che cosa sappiamo, prossimo passo
Motivo della priorità
Entrambi i bracci di questo bisogno sono esplicitamente condizionali e nessuno dei due è stabilito, e il modulo ha già rifiutato di leggere l'accordo tra due elettrofili come evidenza di dipendenza dalla via. Un braccio genetico risponde alla domanda sulla dipendenza a cui nessuna coppia di composti può rispondere.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
E3 - scheda rivista con asserzioni; nessun risultato sul versante WWOX letto oltre l'abstract
Incertezza decisiva
Se l'asse sia coinvolto affatto in una cellula neurale carente di WWOX, e se coinvolgerlo aiuti o danneggi. Nessun composto nel record agisce in una cellula di questo tipo. IT22: il trascritto bersaglio di AhR è più alto nel knockout mentre NFE2L2 è più basso, quindi il coinvolgimento dell'asse non è chiaro nemmeno nella direzione. [IT45] L'induzione di un enzima può avvenire senza NRF2 (descritta per composti che non legano KEAP1), un saggio di legame sul dominio Kelch non vede i modificatori covalenti, e l'unica riga di catalogo che abbassa NRF2 abbassa la sintesi proteica in generale: nessuna di queste è un controllo per un beneficio indipendente da NRF2. [IT46 SCI46] Dove una perdita di NRF2 è stata verificata (microglia primaria di ratto) l'effetto del legante è andato perso e la perdita di KEAP1 lo ha occluso; in una linea neuronale umana una perdita parziale ha lasciato l'effetto invariato (non interpretabile); un solo uso neuronale umano su uno sfondo già ricco di NRF2 ha spostato i marcatori di ferroptosi nella direzione dannosa; i bracci di siRNA propri della fonte sono etichette categoriche nella copia della banca dati. Nulla è misurato in un sistema neurale deficitario di WWOX. Fonte: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto).
Prossimo test
Riduzione genetica di KEAP1 con una lettura funzionale nel sistema neurale carente di WWOX, controllo isogenico, prima di confrontare qualsiasi elettrofilo. [IT36] esiste un precedente di una via non cellulo-autonoma (astrociti) in un altro sistema, con controllo Nrf2-null e rescue; il knockdown di KEAP1 richiede un incrocio con perdita di NFE2L2; la composizione non è un beneficio mediato dagli astrociti. [IT46 audit] Il composto covalente e quello non covalente non si confrontano a pari concentrazione e tempo (l'elettrofilo è consumato dai tioli e persiste dopo il lavaggio): una fase 0 appaia prima l'esposizione su una lettura prossimale di NRF2 (concentrazione-risposta, decorso temporale, citotossicità, glutatione, lavaggio); almeno due reagenti indipendenti di knockdown di NFE2L2 con efficienza misurata; un insieme di geni di controllo indipendente da NRF2 accanto all'insieme bersaglio; un fattore genotipo WWOX, poiché la coppia parla della via NRF2 e non ancora delle ipotesi WWOX; le colture di neuroni e di astrociti non hanno rete, quindi un esito di rete è una seconda fase. Fonte: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto); un registro del repository (non incluso in questo pacchetto). [IT46 SCI46] Coppia di reagenti nominata (SCI46): il legante non covalente del dominio Kelch di KEAP1 (una sonda da catalogo) contro un comparatore covalente, in una classe di cellule neurali per volta. X0: NRF2 nucleare, due geni bersaglio (G6PD può essere uno), attività enzimatica di NQO1 e un pannello di rischio (glutatione, GPX4, perossidazione lipidica); gli stessi lisati servono al passo 1 di INV-07 e a INV-19 (una preparazione condivisa, non una causa condivisa). X1: una scala graduata di occupazione appaiata sulla risposta sul bersaglio, non sulla concentrazione. X2: un criterio di adeguatezza della perdita di NFE2L2 e KEAP1 fissato prima dell'esperimento, un braccio di occlusione con perdita di KEAP1, e un pannello o array di cui si leggono i sopravvissuti dopo la perdita oltre NQO1. X3: perdita solo neuronale e solo astrocitaria. La vitalità si legge accanto a un endpoint di funzione. Fonte: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto), un registro del repository (non incluso in questo pacchetto), un registro del repository (non incluso in questo pacchetto) (NH1-NH4). [IT46 SCI46q] Letture per classe cellulare (voce di coda SCI46, medie di classe dell'RNA, topo P7 e linea oligodendrocitaria P17, un solo campione di neuroni umani; non proteina né attività): un pannello bersaglio leggibile nei neuroni (Gclm, Txnrd1, Gpx4, G6pdx, Srxn1, Gclc) accanto a NRF2 nucleare; NQO1 e HMOX1 come letture dello stato indotto con la base per classe (NQO1 è al livello di fondo nei neuroni di topo, 0,84 FPKM, e basso negli astrociti, 3,02; HMOX1 è 2,43 nei neuroni, 14,85 negli astrociti, 260,42 nella microglia); HMOX1, NFE2L2 e SLC7A11 sono sbilanciati verso gli astrociti, quindi una lettura trascrittomica bulk può muoversi con la sola composizione cellulare; la via HCAR2 di un fumarato richiede una cellula di tipo microgliale (Hcar2 18,12 FPKM nella microglia contro 0,10 in neuroni e astrociti). Fonte: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto). [IT47 limiti di lettura] Le medie di classe dell'RNA non dicono che cosa una cellula sa fare: un valore basso non è una funzione assente, un gene leggibile nei neuroni non è per ciò stesso una lettura specifica di NRF2 (su ciascuno agiscono altri regolatori), e l'RNA di KEAP1 in una classe non mostra che la proteina sia disponibile per un legante. L'RNA in possesso legge Hcar2 solo nella microglia, quindi una coltura senza microglia non è attesa saggiare la via HCAR2 di un fumarato, a meno che la proteina Hcar2 sia mostrata nelle cellule usate. [SCI48] Il passo X2 aggiunge: perdita verificata come proteina e mRNA al momento dell'endpoint (non una PCR dell'allele); l'elettrofilo dentro il braccio con perdita accanto al legante; bracci con sola perdita e con solo reagente sotto la stessa sfida; due esposizioni dell'elettrofilo confrontate su una risposta prossimale al bersaglio (un solo gene bersaglio non basta). Il passo X1 aggiunge l'analogo inattivo del legante come controllo. IPOTESI; non riguarda WWOX; condizionato a X0.
Composti o classi coinvolti (ordine di ricerca)
ancora irrisolta Aumentare l'attività di NRF2: un modificatore covalente di KEAP1 e un legante non covalente di KEAP1, distinti dal silenziamento di NRF2 e non dalla potenza di legame
Dettagli scientifici della riga
Origine della proposta
Asse schedato: il bisogno NRF2/KEAP1 con due bracci condizionali.
Evidenza disponibile
Fuori da WWOX per la farmacologia; sistema WWOX solo per le letture aumentate di specie reattive dell'ossigeno, il cui segno differisce per contesto tra un moscerino e fibroblasti a passaggio tardivo e non si riconcilia. IT22: il trascritto NFE2L2 dell'organoide (0.75x) è ora un input del generatore (nuova domanda, ruolo sconosciuto, secondo sistema ha fallito il controllo); il generatore restituisce un agente topico della via AhR e agenti che bloccano EZH2 come righe condizionali, e gli attivatori canonici di NRF2 solo come riscontri diretti diagnostici sul gene seme stesso. [IT39] La catena Src e Fyn verso NRF2 di un rapporto esterno poggia su un articolo ritirato (21690096); nessun consumatore porta ora la catena, il suo altro supporto è un articolo del 2007 della stessa linea di laboratorio (non indipendente), e lo stress riduttivo è un trasferimento da modelli cardiaci.
Fattibilità di sviluppo
Perturbazione genetica standard; la lettura è il vincolo, non il reagente. [IT45] Decisione: se il braccio genetico su NRF2 preceda qualsiasi composto, e quale coppia di composti di KEAP1 separi un beneficio dipendente da uno indipendente da NRF2. Fattibile in silico: fatto per il catalogo (una lettura dose-risposta dell'attività raggiunge modificatori covalenti catalogati e un legante non covalente, ciascuno con un documento primario; cinque di otto letti solo come abstract o copia di banca dati). Nuova misura: proteina NRF2, NRF2 nucleare e attività dei geni bersaglio per compartimento in un sistema neurale carente di WWOX, poi ciascun composto con e senza silenziamento di NFE2L2. Riapre se: il testo primario dei documenti letti solo come abstract o dati su cellule neurali cambiano una premessa.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogati: le tre righe di osservazione di questo bisogno; l'unità dell'asse NRF2 e i record di qualificazione IT10 e IT11 su di essa; lo strato di ricerca su NFE2L2 e KEAP1 (890 associazioni, 863 famiglie, nessuna coerente per direzione perché la direzione del bisogno è irrisolta).
Motivo dello spostamento
posizione invariata rispetto a IT20 (rango 4): Nessun input di IT21 modifica la posizione. Una proposta su ALOX15 sullo stesso asse è stata lasciata inconcludente in IT21 (nessuna misura neurale di WWOX). IT22: posizione invariata; un nuovo input del generatore raggiunge l'asse ma non aggiunge alcuna misura.
Comparatori
Nessun comparatore nei file consultati per questa indagine.
Ipotesi fisiologiche condizionali
2 ipotesi condizionali, con alternative e criteri per rafforzarle o indebolirle
Sono domande formulate con le loro condizioni, non dati acquisiti: nessun composto è proposto qui e nessun legame fra geni è dedotto. L'assenza di un esperimento non è un danno dimostrato.
Risposta insufficiente per lo stress (tono o riserva di NRF2 bassi) (NRF2-H1; ipotesi esplorativa)
Che cosa è osservato
Supporto registrato, non una nuova osservazione (può includere le note di verifica del pacchetto stesso): Trascritti di NFE2L2 e NQO1 più bassi in W01, NFE2L2 più basso in W02; ROS più alte nel moscerino e nelle MEF a passaggio tardivo [Verifica: i due supporti sui ROS vengono da sistemi senza misura di NRF2.]
Che cosa è ipotizzato
Risposta insufficiente per lo stress (tono o riserva di NRF2 bassi). Esplorativa: il pacchetto non indica alcuna direzione terapeutica.
Alternative che restano
Altre righe del pacchetto, che non le classifica come rivali, complementari o compatibili: H2: Risposta già indotta ma funzionalmente insufficiente || H3: Beneficio mediato dagli astrociti o da un altro compartimento || H4: Differenze tra tipi cellulari o fasi di sviluppo || H5: Beneficio del composto indipendente da NRF2 || H6: Nessun beneficio o peggioramento
Che cosa la rafforzerebbe
Non indicato dal pacchetto (mancante): non è data una previsione falsificabile.
Che cosa la indebolirebbe
NRF2 proteina nucleare, attività di NQO1 e ROS prima e dopo una sfida fissa, per genotipo e clone
Risposta già indotta ma funzionalmente insufficiente (NRF2-H2; ipotesi esplorativa)
Che cosa è osservato
Supporto registrato, non una nuova osservazione (può includere le note di verifica del pacchetto stesso): HMOX1, SRXN1, GSR più alti; trascritti redox precoci delle MEF più alti; P47T Hmox1/Srxn1 in aumento
Che cosa è ipotizzato
Risposta già indotta ma funzionalmente insufficiente. Esplorativa: il pacchetto non indica alcuna direzione terapeutica.
Alternative che restano
Altre righe del pacchetto, che non le classifica come rivali, complementari o compatibili: H1: Risposta insufficiente per lo stress (tono o riserva di NRF2 bassi) || H3: Beneficio mediato dagli astrociti o da un altro compartimento || H4: Differenze tra tipi cellulari o fasi di sviluppo || H5: Beneficio del composto indipendente da NRF2 || H6: Nessun beneficio o peggioramento
Che cosa la rafforzerebbe
Non indicato dal pacchetto (mancante): non è data una previsione falsificabile.
Che cosa la indebolirebbe
attività bersaglio indotta più un deficit funzionale che un ulteriore aumento di NRF2 corregge (o non corregge)
5 (pari merito) Litio filone già noto in WWOX filone con risultato già in scheda#
Domanda
Questo filone dovrebbe restare nella selezione, dato che la sua unica farmacologia agisce contro un secondo bisogno dello stesso obiettivo?
Perché conta, che cosa sappiamo, prossimo passo
Motivo della priorità
Il filone è sostenuto da un solo articolo di un solo laboratorio, l'agente non è selettivo e spinge la lettura di Wnt canonica nella direzione che l'altro bisogno di questo modulo vuole abbassata. La domanda ora è se mantenerlo, non che cosa misurare ancora con esso: è una decisione che un singolo test di interazione può risolvere.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
E4 - scheda rivista, 1 asserzione sul versante WWOX letta oltre l'abstract
Incertezza decisiva
Se una qualsiasi parte dell'effetto schedato sia attribuibile alla chinasi indicata anziché alle altre azioni dell'agente, e se la spinta opposta sul secondo bisogno sia tollerabile. [IT39] Un braccio di deplezione di inositolo non è privo di GSK-3 (GSK-3 alfa inattivata, beta non significativamente alterata; un articolo, una isoforma); l'incrocio S9A non è un controllo di attribuzione; il dosaggio a tempo non ha fonte sulla tempistica.
Prossimo test
Un inibitore selettivo della chinasi indicata accanto all'agente non selettivo nello stesso saggio del sistema WWOX, con la lettura del secondo bisogno misurata nello stesso esperimento. Aggiunta di IT21: includere un braccio con il precursore dell'inositolo aggiunto di nuovo, che verifica la seconda azione nello stesso esperimento. [IT36] la selettività è biochimica e non si estende alle cellule (4-6 volte nelle cellule vive); l'attribuzione richiede un controllo isogenico di knockout di isoforma per composto o una farmacologia convergente. [IT36] nel CA1 organotipico di ratto il ramo GSK3-PI4KIIalpha determina la corrente NMDAR sinaptica; confrontare i composti della via GSK3 con d-APV a pari riduzione della corrente NMDAR; è necessaria la deplezione doppia di GSK3A/B. [IT47 pacchetto] Ipotesi lette dal generatore dal pacchetto GSK3 ed eIF2B (cinque righe, nessuna direzione asserita, nessun candidato di riposizionamento nominato): prima di qualunque braccio con composto, la base della fosforilazione di eIF2B epsilon Ser535 (umana Ser540) con GSK3 totale e corsie replicate nelle cellule carenti di WWOX contro controlli corretti; l'isoforma (beta o alfa) con knock-down genetico; un epsilon fosforesistente (Ser in Ala) e un epsilon catalicamente morto come epistasi, con due limiti trovati dal lettore indipendente: Ser in Ala non può separare GSK3 da DYRK2, che agisce sulla serina di innesco, e la forma catalicamente morta richiede un proprio controllo in tessuto con Gsk3b intatto; un attivatore di eIF2B solo come sonda discriminante, con un controllo di ingaggio; il nullo (la via GSK3 non è ingaggiata) dichiarato prima della misura. Il litio resta un comparatore non specifico etichettato. Fonte: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto).
Dettagli scientifici della riga
Origine della proposta
Filone schedato: litio.
Evidenza disponibile
Sistema WWOX con una segnalazione di specificità: un articolo, un laboratorio, il farmaco di confronto riportato come migliore; la lettura dell'output della chinasi è un sito di fosforilazione nel topo più un meccanismo di docking nelle cellule. Aggiunta di IT21 (P3b, proposta G02): lo stesso test di provocazione nei compagni di cucciolata null, eterozigoti e wild-type mostra l'effetto del litio in tutti e tre i genotipi, e una seconda azione documentata del litio (l'inibizione dell'inositolo monofosfatasi) ha un segno pro-convulsivante documentato nei roditori, il che la sfavorisce come mediatore per analogia (il precedente è il modello litio-pilocarpina, non una misura nel saggio Wwox; Cheng 2020 ha eseguito anche un modello con pilocarpina nei topi Wwox, quindi l'obiezione che le provocazioni differiscano è verificabile nello stesso sistema); lettura a livello di abstract per l'argomento sul segno. [IT36] Il composto strumento della ISR lega il complesso eIF2B all'interfaccia beta-delta ed è una sonda, non un candidato; il discriminatore NB-2 per classe di inibitore ha precedenti parziali a livello di abstract e le due fonti principali restano non lette oltre gli abstract; la griglia degli esiti di ISRIB è compatibile con più meccanismi e da sola non mostra la catena da GSK3 a eIF2B.
Fattibilità di sviluppo
Esistono composti strumentali selettivi; il saggio è quello schedato.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogati: le due righe di osservazione di questo bisogno; l'unità del litio, le sue righe di avvertenza e le sue controaffermazioni; lo strato di ricerca sui quattro bersagli dell'asse delle chinasi (588 associazioni, 526 famiglie, nessuna coerente per direzione perché la direzione del bisogno è irrisolta). L'azione opposta sul secondo bisogno è registrata nel file del bisogno di questo modulo.
Motivo dello spostamento
posizione invariata rispetto a IT20 (rango 5): Posizione invariata rispetto a IT20. Il tetto delle dieci righe non sposta una riga che porta una segnalazione di rischio o segnalazioni cliniche umane a favore di una sonda condizionale (la regola enunciata nel blocco di curatela del contesto), quindi questa riga resta al rango 5 e le due nuove sonde condizionali di IT21 si collocano al rango 6, sotto la linea. Nuovo input di IT21: la via dell'inositolo monofosfatasi verso l'effetto del litio è DISFAVOURED_BY_SIGN_PRECEDENT (un'analogia dal modello litio-pilocarpina, non una misura nel saggio Wwox; vedi ciò che il generatore esclude). Quel risultato non è ciò che sostiene la preoccupazione di questa riga che l'effetto non sia specifico della perdita di WWOX: la preoccupazione deriva dal braccio +/+ di Cheng 2020 Figura 7d, dove il litio sopprime lo stadio di crisi come nel null. Cheng 2020 ha eseguito anche un modello con pilocarpina nei topi Wwox, quindi l'obiezione che le due provocazioni differiscano è verificabile nello stesso sistema; il braccio dell'inositolo di quella proposta è incorporato nel prossimo test di questa riga.
Comparatori
3 dell'esito funzionale, 7 che separano il meccanismo (i nomi dei composti non sono nell'edizione condivisibile)
Ipotesi fisiologiche condizionali
1 ipotesi condizionali, con alternative e criteri per rafforzarle o indebolirle
Sono domande formulate con le loro condizioni, non dati acquisiti: nessun composto è proposto qui e nessun legame fra geni è dedotto. L'assenza di un esperimento non è un danno dimostrato.
Nelle cellule neurali carenti di WWOX con attività di GSK3 aumentata, l'inibizione di GSK3 riduce la fosfo-Ser535 (umana Ser540) di eIF2B epsilon e aumenta l'attività di scambio… (GSK3-H1; ipotesi esplorativa)
Che cosa è osservato
Non indicato dal pacchetto come osservazione.
Che cosa è ipotizzato
Nelle cellule neurali carenti di WWOX con attività di GSK3 aumentata, l'inibizione di GSK3 riduce la fosfo-Ser535 (umana Ser540) di eIF2B epsilon e aumenta l'attività di scambio e il marcaggio di nuova proteina oltre quanto fa lo stesso composto nelle cellule isogeniche corrette. Esplorativa: il pacchetto non indica alcuna direzione terapeutica.
Alternative che restano
Alternative indicate dal pacchetto: (a) pS535 non aumentata alla base: la catena si rompe a L1 o L2; (b) pS535 cala ma scambio e traduzione non si muovono (il risultato in CHO, E06): il sito non è sufficiente; (c) effetto anche nelle cellule corrette o invariato da S535A: fuori bersaglio (E07); (d) l'effetto scompare quando si abbassa la fosfo-eIF2 alfa: la via dell'ISR || Altre righe del pacchetto, che non le classifica come rivali, complementari o compatibili: H2: L'isoforma GSK3 rilevante nei neuroni carenti di WWOX è la beta, come nelle cellule gangliari retiniche, quindi un knock-down diretto contro beta riproduce l'effetto del composto e uno contro alfa no… || H3: Sostituire eIF2B epsilon con la forma Ser in Ala (numerazione tra specie verificata: umana 540, topo 536, ratto 535) ripristina la traduzione nelle cellule carenti di WWOX al livello corretto… || H4: ISRIB (un attivatore di eIF2B) è una sonda discriminante, non un salvataggio presunto: se il difetto è una lesione del sito GSK3 indipendente da fosfo-eIF2, per ISRIB si prevede poca correzione… || H5: La via GSK3 non è ingaggiata nei neuroni carenti di WWOX e le variazioni dell'ISR, se ci sono, vengono da un altro input
Che cosa la rafforzerebbe
una correzione della traduzione e una lettura funzionale specifica per il nullo (non vista nei controlli)
Che cosa la indebolirebbe
(a) pS535 non aumentata alla base: la catena si rompe a L1 o L2; (b) pS535 cala ma scambio e traduzione non si muovono (il risultato in CHO, E06): il sito non è sufficiente; (c) effetto anche nelle cellule corrette o invariato da S535A: fuori bersaglio (E07); (d) l'effetto scompare quando si abbassa la fosfo-eIF2 alfa: la via dell'ISR
5 (pari merito) Inattivatori della GABA-aminotransferasi (vedi la scheda della vigabatrin) filone già noto in WWOX filone con risultato già in scheda#
Domanda
Che cosa predice la risposta sintomatica pubblicata, e che cosa non predice, sull'esito dello sviluppo?
Perché conta, che cosa sappiamo, prossimo passo
Motivo della priorità
Questo è il filone con segnalazioni umane reali alle spalle e quello più probabilmente letto come una raccomandazione. Il modulo contiene già una serie in cui la risposta sintomatica e l'esito dello sviluppo non si sono mossi insieme, quindi l'indagine utile è la separazione stessa, non un'altra osservazione sintomatica.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
E3 - scheda rivista con asserzioni; nessun risultato sul versante WWOX letto oltre l'abstract
Incertezza decisiva
Se la separazione fra risposta sintomatica e sviluppo osservata nei casi WWOX-DEE differisca dal tasso di base delle DEE genetiche e strutturali, in cui un rispondente con sviluppo scarso è il caso atteso (nell'eziologia ignota i due aspetti sono accoppiati, quindi il tasso di base non si estende alle DEE in generale); se un caso WWOX-DEE mostri una variazione su una misura continua di sviluppo dopo una risposta sintomatica; se una risposta sostenuta, che nessun bambino pubblicato ha ottenuto, sia seguita da un guadagno; e se la separazione valga per gli alleli a funzione residua. La precedente contraddizione con l'argomento meccanicistico non è priva di spiegazione: altre coorti di DEE genetiche (STXBP1, Dravet, KCNQ2; profondità di testo parziale e abstract, non evidenza WWOX) riportano una componente di sviluppo indipendente dal controllo delle crisi. [IT36] miglioramento globale valutato dal caregiver ancorato a circa il 31 percento di riduzione (lieve) e al 49,6 percento (marcato) nella Lennox-Gastaut; non è evidenza su WWOX. [IT46] Correzione della formulazione del tasso di base: le coorti sostengono «un esito di maggioranza nelle coorti di spasmi infantili» (72 e 65 per cento), non «quasi universale negli strati genetici» (il limite genetico conta bambini che non erano responder; uno strato ha trisomia 21 in cinque su nove; due coorti KCNQ2 mostrano 67 e 80 per cento); nella coorte più grande 145 responder su 175 hanno ricevuto anche prednisolone, e in un'altra 39 responder su 61 hanno avuto una recidiva. Inoltre, una leva che aumenta il GABA può aggravare le crisi di tipo assenza, quindi ogni effetto dipende dal tipo di crisi prima di essere specifico della lesione. Fonte: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto) (R6, R7). [IT47 SCI47] Nota sull'unità di analisi per il lavoro sulle fette di Wwox: la variazione della frequenza delle correnti inibitorie è mostrata solo da un test di distribuzione su eventi accorpati (nessun test per cellula o per animale); la pipetta delle registrazioni delle correnti eccitatorie contiene circa 12 mM di cloruro (E_Cl circa -63 mV), quindi il loro isolamento a -70 mV non è privo di cloruro; la frequenza dei burst differisce tra i Risultati (intervallo mediano 26,2 s) e la tabella supplementare (0,84 al minuto); i conteggi degli animali non quadrano (4+4 contro 7). Fonte: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto).
Prossimo test
ESEGUITO 2026-11-05: sono stati raccolti i casi pubblicati dello stesso genotipo con un endpoint sia sintomatico sia di sviluppo (6 bambini con entrambi gli endpoint; un tasso di discordanza non è calcolabile con n inferiore a 10, quindi si danno i conteggi). La vigabatrin ha attivato il ramo da 5 o più (conteggi con fonti); terapia ormonale, dieta e cannabidiolo hanno attivato il ramo sotto 5 (non calcolabile dal dato pubblico). Prossimo passo: leggere questi conteggi contro i tassi di base per strato in un registro del repository (non incluso in questo pacchetto) sezione 1.3; solo un tasso di rispondenti WWOX-DEE con un decorso di sviluppo favorevole o in miglioramento nettamente sopra il tasso di base delle DEE genetiche sarebbe un reperto WWOX. Richiesta di denominatori, senza contatto: per ogni serie WWOX-DEE che riporta un intervento, il numero di esposti, la definizione di risposta e uno strumento di sviluppo datato prima e dopo una risposta sostenuta; dove una fonte lo fornisce, confrontare i punteggi continui entro bambino, perché un taglio a 70 non può discriminare. Vengono prima la serie di cinque pazienti e Choi 2026, e la serie di sette bambini (PMID 42721537) si legge quando esiste una via aperta. Non si propone alcuna nuova esposizione. [IT36] la serie di 12 bambini (2 liberi da crisi, 9 con crisi persistenti, 1 decesso) non è letta per il trattamento; i suoi due bambini liberi da crisi sono i primi candidati per una risposta sostenuta. [IT46] Per la domanda sul meccanismo (S7): misurare il potenziale di inversione del GABA per genotipo a P13-P17 rispetto a riposo, soglia e conduttanza prima di qualunque braccio con composto; poi un braccio di apporto di GABA contro un braccio non correlato di pari effetto misurato (vista composti V20). [IT47 livelli] Per ogni farmaco antiepilettico nominato su questo filone si tengono separati tre livelli: evidenza clinica (ciò che è registrato nei bambini con malattia correlata a WWOX; qui singole segnalazioni senza strumento), razionale preclinico (ciò che mostra un esperimento in un modello WWOX) e ipotesi non verificata (un meccanismo proposto dall'esterno di WWOX). Un effetto antiepilettico non sostiene di per sé una preferenza né un migliore sviluppo; un farmaco già in uso clinico può meritare un confronto solo se emerge un razionale specifico per WWOX. L'ordine delle indagini è un investimento nella ricerca, non un beneficio atteso per un bambino.
Composti o classi coinvolti (ordine di ricerca)
ancora irrisolta Aumentare la disponibilità di GABA (blocco della ricaptazione o della transaminasi): il segno dell'azione a P13-P17 non è misurato e dipende da forza motrice e shunt
ancora irrisolta Modulazione positiva del recettore GABA-A: l'inibizione spontanea risulta ridotta nelle cellule registrate, la sua causa e il suo segno no
Dettagli scientifici della riga
Origine della proposta
Filone clinico schedato: inattivatori della GABA-transaminasi.
Evidenza disponibile
Solo segnalazioni cliniche. Bambini contati una sola volta in 14 segnalazioni: da 36 a 38 esposti ad almeno uno tra vigabatrin, terapia ormonale, dieta chetogenica o cannabidiolo (profondità di testo completo parziale in 11 segnalazioni, una fonte a livello di abstract). Sia un esito sintomatico sia uno di sviluppo sono registrati per 6. In 4 di essi un miglioramento parziale o transitorio si è accompagnato a nessun progresso dello sviluppo registrato; in 2 nessuno dei due è cambiato. Non è registrata alcuna risposta sostenuta e strumentata, e nessun guadagno di sviluppo segue alcuna delle quattro classi. Vigabatrin: 5 bambini con entrambi gli esiti in 4 segnalazioni (4 discordanti, 1 mancata risposta concordante); non sono indipendenti dalle altre classi, poiché tre dei cinque contribuiscono anche a quelle e tutti e cinque erano in co-terapia. Bambini con entrambi gli esiti, per classe, tra gli esposti: ormonale 3 su 11; dieta chetogenica 2 su 12; cannabidiolo 1 su 7. Solo conteggi, nessuna percentuale (n inferiore a 10). Le affermazioni sullo sviluppo sono narrazioni cliniche senza scala. Accanto ad esse è registrato in due bambini un segnale di sicurezza all'imaging cerebrale (livello di abstract, una segnalazione selezionata per il reperto), quindi non è una frequenza. Nessun bambino WWOX è registrato con un guadagno di sviluppo dopo un miglioramento sintomatico. Quattro bambini in tre segnalazioni (due di essi in una sola segnalazione) hanno avuto un miglioramento parziale, transitorio o definito clinicamente con sviluppo non progressivo; due non hanno avuto nessuno dei due. È ciò che prevede il riferimento in altre encefalopatie precoci genetiche e strutturali (un responder con sviluppo scarso è l'esito di maggioranza negli spasmi infantili e quasi universale negli strati genetici), quindi non è di per sé una caratteristica specifica di WWOX. Il confronto vale solo come binario: il riferimento usa punteggi standardizzati con un cut-off, ogni affermazione di sviluppo su WWOX è una narrazione del clinico, e nessun bambino WWOX ha avuto una risposta sostenuta e strumentata. Riferimento DEE non-WWOX (batch_sci_20261105 a2_baseline; non è evidenza su WWOX): in una coorte IESS prospettica letta a profondità di testo completo parziale, il 72 percento dei responder (126 su 175, calcolato dalla sua Tabella 1) era sotto il cut-off di sviluppo a 3 anni, e nessun bambino con eziologia genetica ha raggiunto un esito favorevole (0 su 49, un conteggio su tutti i bambini con eziologia genetica, non un tasso tra i responder). In due studi randomizzati su IESS (livello di abstract), i bracci che hanno aumentato la cessazione precoce degli spasmi di 15-19 punti non hanno mostrato alcuna differenza di sviluppo dimostrata, con circa una probabilità su quattro di rilevare la differenza che prevederebbe una mediazione completa. Nella TSC, due studi randomizzati di prevenzione pre-esordio hanno modificato gli endpoint delle crisi senza modificare lo sviluppo a 36 mesi; verificano la prevenzione prima dell'esordio, non la risposta dopo l'esordio. L'associazione a livello di persona (ICISS, livello di abstract: 15,9 punti VABS in più con cessazione precoce) è sostenuta da eziologia sconosciuta e da un primo esame neurologico normale. [IT36] il caso vigabatrin del 2024: affermazioni sullo sviluppo non strumentate, arresto dall'esordio degli spasmi prima del farmaco; libero da crisi in ambiente domestico mentre la video-EEG mostrava ancora eventi. [IT39] Il trasferimento da KCNQ2 e TSC è analogia; la stratificazione per genotipo è stabilita solo per la mortalità; il litio non è l'unico nodo con farmaco esistente (anche l'ethosuximide è stato testato).
Fattibilità di sviluppo
Un'analisi a livello di record su materiale già presente nel modulo; nessun esperimento.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogato: le tre righe di osservazione di questo bisogno; l'unità degli inattivatori, le sue riserve e il segnale di sicurezza; i bisogni del gradiente del cloruro e dell'ipofunzione inibitoria per l'argomento meccanicistico che contraddice i rapporti. Esteso il 2026-11-05/06: interrogato il riferimento di base delle DEE non WWOX (UKISS, ICISS, i registri del National Infantile Spasms Consortium senza endpoint di sviluppo, coorti con tempo di anticipo, EPISTOP e PREVeNT, STXBP1, coorti Dravet e KCNQ2 e una coorte di DEE a esordio infantile precoce con burst suppression; un registro del repository (non incluso in questo pacchetto)); interrogati 14 rapporti WWOX-DEE per esposizione ed entrambi gli endpoint (a1_wwox_reports). Interrogazioni circoscritte, non un'affermazione che non esista altro.
Motivo dello spostamento
posizione invariata rispetto a IT20 (rango 5): Posizione invariata rispetto a IT20. Il tetto delle dieci righe non sposta una riga con reali segnalazioni cliniche umane a favore di una sonda condizionale (regola di curatela), quindi questa riga resta al rango 5 e le due nuove sonde condizionali di IT21 si collocano al rango 6, sotto la linea. Questa riga è un'analisi a livello di record che non richiede budget sperimentale e può procedere in parallelo.
Comparatori
6 dell'esito funzionale, 0 che separano il meccanismo (i nomi dei composti non sono nell'edizione condivisibile)

Catene di evidenza: dall'osservazione all'esperimento

Cinque catene tratte dai cicli di lavoro più recenti, lette da sinistra a destra: osservazione in un sistema WWOX, bisogno, meccanismo, intervento, evidenza, esperimento. Non è una rete di conoscenza e non misura l'efficacia: mostra su che cosa poggia ogni passaggio e che cosa manca.

Le etichette dei nodi sono testo scientifico conservato nella lingua originale (inglese). Un elenco di interattori (interattoma) non è mai disegnato come arco causale. La figura scorre in orizzontale al suo interno; la pagina no. Catene scritte il 2026-10-29.

Legenda. Tipo di arco (stile della linea e lettera):

R risultato sperimentale: l'esperimento citato ha misurato proprio quel legame
I inferenza: ragionamento o trasferimento da un altro contesto, non misurato
A associazione: compresenza, correlazione o elenco, senza prova di modulazione

Riga sotto il nodo: ambito del dato: sistema WWOX; WWOX, altro contesto; fuori WWOX (altra malattia o proteina); analisi su dati pubblici; proposto, non eseguito. NON RISOLTO: NON RISOLTO

Glial reactivity astensione

Is glial activation in a Wwox-deficient brain a readout, a seizure consequence or a lever, given that its sign differs between systems?

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Testo alternativo: tabella degli archi (10)

Da	A	Tipo	Fonte	Nota
Null and P47T mouse: more GFAP and IBA1 signal (excess) Osservazione WWOX	Need: neuroinflammation and gliosis; the sign of the glial difference is not settled Bisogno	associazione (A)	PMID 30290271 Wwox deletion leads to reduced GABA-ergic inhibitory interneuron numbers and activation of microglia and astrocytes in mouse hippocampus.	Also P47T mouse (PMID 36828035).
Mutant rat cortex: about half the GFAP+ and Iba1+ cells of wild type from PND 5 (deficit) Osservazione WWOX	Need: neuroinflammation and gliosis; the sign of the glial difference is not settled Bisogno	associazione (A)	PMID 31340538 Loss of Wwox Causes Defective Development of Cerebral Cortex with Hypomyelination in a Rat Model of Lethal Dwarfism with Epilepsy.	Opposite sign; the authors state the contrast.
Human WWOX-knockout organoid: no reactive programme, microglia absent Osservazione WWOX	Need: neuroinflammation and gliosis; the sign of the glial difference is not settled Bisogno	associazione (A)	IT6 P10 record: glial reactivity
Need: neuroinflammation and gliosis; the sign of the glial difference is not settled Bisogno	UNRESOLVED: species, allele, region, assay and age window are confounded Meccanismo	inferenza (I)	IT6 P10 record: glial reactivity
Need: neuroinflammation and gliosis; the sign of the glial difference is not settled Bisogno	Gliosis may be partly secondary to neuronal dysfunction or seizures Meccanismo	inferenza (I)	PMID 42422765 Neuron-specific WWOX gene therapy produces dose-dependent, durable rescue in a model of WWOX-related epileptic encephalopathy.	Neuron-restricted rescue also normalises seizures and survival, so the lowering is indirect.
UNRESOLVED: species, allele, region, assay and age window are confounded Meccanismo	J01 glial-reactivity modulators: abstention, no premise for the direction of a lever Intervento	inferenza (I)	IT6 P10 record: glial reactivity	No premise for a lever: the card abstains.
Gliosis may be partly secondary to neuronal dysfunction or seizures Meccanismo	J01 glial-reactivity modulators: abstention, no premise for the direction of a lever Intervento	inferenza (I)	IT6 P10 record: glial reactivity
Vector study, not glial modulation: neuron-restricted AAV9 lowers GFAP+ cells (about 44 to about 5) Evidenza	Same-animal time course P5 to P17: glial density with continuous recording, each animal classed before or after its first spike Esperimento	inferenza (I)	IT6 P10 record: glial reactivity	Separates a seizure consequence from a seizure-independent signal.
Gliosis may be partly secondary to neuronal dysfunction or seizures Meccanismo	Vector study, not glial modulation: neuron-restricted AAV9 lowers GFAP+ cells (about 44 to about 5) Evidenza	associazione (A)	PMID 42422765 Neuron-specific WWOX gene therapy produces dose-dependent, durable rescue in a model of WWOX-related epileptic encephalopathy.	An indirect lowering after neuronal rescue; no glial endpoint after any compound in a Wwox-deficient system has been measured.
J01 glial-reactivity modulators: abstention, no premise for the direction of a lever Intervento	Same-animal time course P5 to P17: glial density with continuous recording, each animal classed before or after its first spike Esperimento	inferenza (I)	IT6 P10 record: glial reactivity	The missing datum named by the card.

NMDAR gate and magnesium ipotesi

Which of three readings explains the d-APV-sensitive bursting of Wwox-deficient slices (NMDAR gain, permissive necessity, AMPAR-led drive), and which kind of block or which magnesium change can tell them apart?

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Testo alternativo: tabella degli archi (19)

Da	A	Tipo	Fonte	Nota
Neuron-specific knockout slices burst: 36 of 42 knockout, 4 of 23 heterozygote, 0 of 11 wild type Osservazione WWOX	Need: excitatory gain at the d-APV-sensitive glutamate-receptor node Bisogno	associazione (A)	PMID 34634460 Altered neocortical oscillations and cellular excitability in an in vitro Wwox knockout mouse model of epileptic encephalopathy.
d-APV, a competitive NMDAR antagonist, abolishes the bursting, which returns on washout (5 slices, 3 animals): bursting needs NMDAR activity Osservazione WWOX	Need: excitatory gain at the d-APV-sensitive glutamate-receptor node Bisogno	inferenza (I)	PMID 34634460 Altered neocortical oscillations and cellular excitability in an in vitro Wwox knockout mouse model of epileptic encephalopathy.	The datum shows NMDAR dependence, not raised NMDAR function; one drug, one preparation, a full block.
Need: excitatory gain at the d-APV-sensitive glutamate-receptor node Bisogno	Reading 1, NMDAR gain: more NMDAR current per synapse (unranked) Meccanismo	inferenza (I)	IT6 P9 record: NMDAR intervention class and the isolated-current discriminator	Three readings fit one datum and predict different things; no receptor-level measurement exists in a WWOX system.
Need: excitatory gain at the d-APV-sensitive glutamate-receptor node Bisogno	Reading 2, permissive necessity: normal NMDARs recruited because neurons are depolarised and inhibition is reduced (unranked) Meccanismo	inferenza (I)	IT6 P9 record: NMDAR intervention class and the isolated-current discriminator
Need: excitatory gain at the d-APV-sensitive glutamate-receptor node Bisogno	Reading 3, AMPAR-led drive: d-APV effect is not the whole story (unranked) Meccanismo	inferenza (I)	IT6 P9 record: NMDAR intervention class and the isolated-current discriminator
Knockout neurons rest more depolarised (-73.6 against -79.3 mV); inhibitory current amplitude about halved Osservazione WWOX	Reading 2, permissive necessity: normal NMDARs recruited because neurons are depolarised and inhibition is reduced (unranked) Meccanismo	inferenza (I)	IT6 P9 record: NMDAR intervention class and the isolated-current discriminator	Depolarisation and reduced inhibition can produce NMDAR-dependent bursting with a normal receptor.
Knockout neurons rest more depolarised (-73.6 against -79.3 mV); inhibitory current amplitude about halved Osservazione WWOX	Mg2+ blocks the NMDAR pore in a voltage-dependent way, so a depolarised cell has a weaker block (arithmetic only, other cell type) Meccanismo	inferenza (I)	IT6 P11 record: magnesium and the NMDAR gate	No NMDAR current or magnesium sensitivity was measured in a WWOX system.
Reading 1, NMDAR gain: more NMDAR current per synapse (unranked) Meccanismo	F04 NMDAR intervention class: which kind of block can tell permissive dependence from gain; memantine only as a translation probe Intervento	inferenza (I)	IT6 P9 record: NMDAR intervention class and the isolated-current discriminator
Reading 2, permissive necessity: normal NMDARs recruited because neurons are depolarised and inhibition is reduced (unranked) Meccanismo	F04 NMDAR intervention class: which kind of block can tell permissive dependence from gain; memantine only as a translation probe Intervento	inferenza (I)	IT6 P9 record: NMDAR intervention class and the isolated-current discriminator
Reading 3, AMPAR-led drive: d-APV effect is not the whole story (unranked) Meccanismo	F01 glutamate-receptor node: d-APV is a tool compound; its graded-block design is superseded as discriminator by F04 Intervento	inferenza (I)	IT6 P9 record: NMDAR intervention class and the isolated-current discriminator	An AMPAR result does not separate the readings.
Mg2+ blocks the NMDAR pore in a voltage-dependent way, so a depolarised cell has a weaker block (arithmetic only, other cell type) Meccanismo	P11 extracellular magnesium as the NMDAR gate (class level, nutrient route) Intervento	inferenza (I)	IT6 P11 record: magnesium and the NMDAR gate
F04 NMDAR intervention class: which kind of block can tell permissive dependence from gain; memantine only as a translation probe Intervento	GRIN-variant series (not WWOX, retrospective): improvement on memantine in 14 of 19 gain-of-function against 3 of 15 other variants Evidenza	associazione (A)	PMID 41489401 Memantine treatment in individuals with GRIN gain-of-function variants is associated with improvements in behavior, development, and seizure frequency.	Retrospective series in another disease; the sign depends on the variant class.
P11 extracellular magnesium as the NMDAR gate (class level, nutrient route) Intervento	Healthy mice: oral magnesium sulfate raised serum but not cerebrospinal-fluid Mg; the threonate did Evidenza	risultato sperimentale (R)	PMID 31806980 Treatment Of Magnesium-L-Threonate Elevates The Magnesium Level In The Cerebrospinal Fluid And Attenuates Motor Deficits And Dopamine Neuron Loss In A Mouse Model Of Parkinson's disease.	Healthy mice; exposure, not efficacy.
P11 extracellular magnesium as the NMDAR gate (class level, nutrient route) Intervento	Infants with West syndrome: 3 days intramuscular then oral magnesium with ACTH; no difference in seizure control (48 analysed) Evidenza	risultato sperimentale (R)	PMID 35222658 Role of Magnesium Supplementation in Children with West Syndrome: A Randomized Controlled Clinical Trial.	Different aetiology and regimen; no difference in seizure control, and the source's EEG result is internally inconsistent.
GRIN-variant series (not WWOX, retrospective): improvement on memantine in 14 of 19 gain-of-function against 3 of 15 other variants Evidenza	Use-dependent pore blocker with Mg2+ and holding potential stated, after E1, as a translation probe Esperimento	inferenza (I)	IT6 P9 record: NMDAR intervention class and the isolated-current discriminator
GRIN-variant series (not WWOX, retrospective): improvement on memantine in 14 of 19 gain-of-function against 3 of 15 other variants Evidenza	E1: isolated NMDAR current under voltage control in the same slices (amplitude, decay, GluN2 shares); the step that separates the readings Esperimento	inferenza (I)	IT6 P9 record: NMDAR intervention class and the isolated-current discriminator	The sign of memantine in GRIN cohorts depends on variant direction, so E1 comes first.
Healthy mice: oral magnesium sulfate raised serum but not cerebrospinal-fluid Mg; the threonate did Evidenza	Graded bath Mg2+ in knockout, heterozygote and wild-type slices in the source medium, d-APV as ceiling; serum and CSF Mg in the mouse Esperimento	inferenza (I)	IT6 P11 record: magnesium and the NMDAR gate
Infants with West syndrome: 3 days intramuscular then oral magnesium with ACTH; no difference in seizure control (48 analysed) Evidenza	Graded bath Mg2+ in knockout, heterozygote and wild-type slices in the source medium, d-APV as ceiling; serum and CSF Mg in the mouse Esperimento	inferenza (I)	IT6 P11 record: magnesium and the NMDAR gate
F01 glutamate-receptor node: d-APV is a tool compound; its graded-block design is superseded as discriminator by F04 Intervento	E1: isolated NMDAR current under voltage control in the same slices (amplitude, decay, GluN2 shares); the step that separates the readings Esperimento	inferenza (I)	IT6 P9 record: NMDAR intervention class and the isolated-current discriminator

Missense protein and route blockade ipotesi

If a destabilised missense protein is cleared, does blocking the route return protein that carries function, and by which route is it cleared?

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Testo alternativo: tabella degli archi (14)

Da	A	Tipo	Fonte	Nota
Fibroblasts homozygous for the Q230P missense: transcript comparable to controls, no WWOX band on one membrane Osservazione WWOX	Need: rescue a destabilised SDR-domain missense protein Bisogno	associazione (A)	PMID 29808465 A novel missense variant in the SDR domain of the WWOX gene leads to complete loss of WWOX protein with early-onset epileptic encephalopathy and severe developmental delay.
A different SDR missense (P252A) in thyroid-cancer lines: low protein, normal mRNA, faster turnover, lysosomal route Osservazione WWOX	Need: rescue a destabilised SDR-domain missense protein Bisogno	associazione (A)	PMID 41124647 Genetic and Functional Evidence Links Germline Biallelic Inactivating Variants in WWOX to Histological Mixed-Type Thyroid Cancer.	Another allele: no read-across between missense alleles.
Need: rescue a destabilised SDR-domain missense protein Bisogno	Premise: the protein is made and then cleared; synthesis, solubility and degradation are not separated for Q230P Meccanismo	inferenza (I)	IT6 P6 record: route blockade of a destabilised missense protein
A different SDR missense (P252A) in thyroid-cancer lines: low protein, normal mRNA, faster turnover, lysosomal route Osservazione WWOX	The route may be lysosomal, not proteasomal, for this lesion class (read from P252A) Meccanismo	inferenza (I)	PMID 41124647 Genetic and Functional Evidence Links Germline Biallelic Inactivating Variants in WWOX to Histological Mixed-Type Thyroid Cancer.
Premise: the protein is made and then cleared; synthesis, solubility and degradation are not separated for Q230P Meccanismo	A02 proteasome-inhibitor class: route blockade, hypothesis at class level Intervento	inferenza (I)	IT6 P6 record: route blockade of a destabilised missense protein
The route may be lysosomal, not proteasomal, for this lesion class (read from P252A) Meccanismo	A02 proteasome-inhibitor class: route blockade, hypothesis at class level Intervento	inferenza (I)	PMID 41124647 Genetic and Functional Evidence Links Germline Biallelic Inactivating Variants in WWOX to Histological Mixed-Type Thyroid Cancer.	If the route is lysosomal the proteasome lever is wrong for this lesion class.
A02 proteasome-inhibitor class: route blockade, hypothesis at class level Intervento	Cystathionine beta-synthase: blockade rescued S466L at high exposure, helped three catalytic-domain alleles, failed for T191M Evidenza	risultato sperimentale (R)	PMID 37319242 Examination of two different proteasome inhibitors in reactivating mutant human cystathionine β-synthase in mice.	Another enzyme: not WWOX evidence.
A02 proteasome-inhibitor class: route blockade, hypothesis at class level Intervento	Same enzyme in a cell model: wild type rises too; effective inhibitor levels damaged cells Evidenza	risultato sperimentale (R)	PMID 39041895 Cellular turnover and degradation of the most common missense cystathionine beta-synthase variants causing homocystinuria.	Another enzyme: not WWOX evidence.
A02 proteasome-inhibitor class: route blockade, hypothesis at class level Intervento	ASPA C152W (Hsp70/Hsp110 route, not the proteasome): protein accumulated insoluble, no measurable activity Evidenza	associazione (A)	PMID 33914734 Mapping the degradation pathway of a disease-linked aspartoacylase variant.	Another enzyme and another route: not WWOX evidence and not a proteasome result.
Cystathionine beta-synthase: blockade rescued S466L at high exposure, helped three catalytic-domain alleles, failed for T191M Evidenza	Isogenic null neural line: route arms, solubility and native fractions, half-life, transgene mRNA, function ruler; outcomes fixed in advance Esperimento	inferenza (I)	IT6 P6 record: route blockade of a destabilised missense protein
Same enzyme in a cell model: wild type rises too; effective inhibitor levels damaged cells Evidenza	Isogenic null neural line: route arms, solubility and native fractions, half-life, transgene mRNA, function ruler; outcomes fixed in advance Esperimento	inferenza (I)	IT6 P6 record: route blockade of a destabilised missense protein
ASPA C152W (Hsp70/Hsp110 route, not the proteasome): protein accumulated insoluble, no measurable activity Evidenza	Isogenic null neural line: route arms, solubility and native fractions, half-life, transgene mRNA, function ruler; outcomes fixed in advance Esperimento	inferenza (I)	IT6 P6 record: route blockade of a destabilised missense protein
A02 proteasome-inhibitor class: route blockade, hypothesis at class level Intervento	Mouse (same enzyme): tolerated exposure gave no significant activity gain; the allele rescued at high exposure was not rescued Evidenza	risultato sperimentale (R)	PMID 37319242 Examination of two different proteasome inhibitors in reactivating mutant human cystathionine β-synthase in mice.	Another enzyme: not WWOX evidence.
Mouse (same enzyme): tolerated exposure gave no significant activity gain; the allele rescued at high exposure was not rescued Evidenza	Isogenic null neural line: route arms, solubility and native fractions, half-life, transgene mRNA, function ruler; outcomes fixed in advance Esperimento	inferenza (I)	IT6 P6 record: route blockade of a destabilised missense protein

Rescue window of gene addition ipotesi

Is the benefit of WWOX re-expression a prevention inside the first days of life, or also a recovery after the phenotype has appeared?

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Testo alternativo: tabella degli archi (12)

Da	A	Tipo	Fonte	Nota
Null mouse: hypoglycaemia from the second week, survival of about three weeks Osservazione WWOX	Need: restore WWOX protein in neurons by gene addition Bisogno	associazione (A)	PMID 34747138 Neonatal neuronal WWOX gene therapy rescues Wwox null phenotypes.
Neuron-specific deletion reproduces the phenotype; oligodendrocyte- and astrocyte-specific deletions show no evident anomaly Osservazione WWOX	Need: restore WWOX protein in neurons by gene addition Bisogno	risultato sperimentale (R)	PMID 33914858 Neuronal deletion of Wwox, associated with WOREE syndrome, causes epilepsy and myelin defects.	Loss in neurons alone reproduces the phenotype.
Need: restore WWOX protein in neurons by gene addition Bisogno	A neuronal compartment suffices in the mouse for survival and glycaemia; a neuron-directed vector does not reach the radial-glia substrate Meccanismo	inferenza (I)	IT6 P7 record: rescue window (prevented, recovered, unmeasured)
Need: restore WWOX protein in neurons by gene addition Bisogno	Treatment precedes the endpoints it is judged on, so prevention and recovery cannot be told apart Meccanismo	inferenza (I)	IT6 P7 record: rescue window (prevented, recovered, unmeasured)
A neuronal compartment suffices in the mouse for survival and glycaemia; a neuron-directed vector does not reach the radial-glia substrate Meccanismo	C01 AAV9-WWOX: spike-wave discharges, one dose, n = 5 Intervento	inferenza (I)	IT6 P7 record: rescue window (prevented, recovered, unmeasured)
A neuronal compartment suffices in the mouse for survival and glycaemia; a neuron-directed vector does not reach the radial-glia substrate Meccanismo	C04 AAV9-WWOX: survival and the other endpoint families at the high dose Intervento	inferenza (I)	IT6 P7 record: rescue window (prevented, recovered, unmeasured)
Treatment precedes the endpoints it is judged on, so prevention and recovery cannot be told apart Meccanismo	C04 AAV9-WWOX: survival and the other endpoint families at the high dose Intervento	inferenza (I)	IT6 P7 record: rescue window (prevented, recovered, unmeasured)
C01 AAV9-WWOX: spike-wave discharges, one dose, n = 5 Intervento	Treated at P0 to P5 and judged from P10; no phenotype measured at the day of injection; later treatment not explored (authors) Evidenza	risultato sperimentale (R)	PMID 42422765 Neuron-specific WWOX gene therapy produces dose-dependent, durable rescue in a model of WWOX-related epileptic encephalopathy.
C04 AAV9-WWOX: survival and the other endpoint families at the high dose Intervento	Treated at P0 to P5 and judged from P10; no phenotype measured at the day of injection; later treatment not explored (authors) Evidenza	risultato sperimentale (R)	PMID 42422765 Neuron-specific WWOX gene therapy produces dose-dependent, durable rescue in a model of WWOX-related epileptic encephalopathy.
C01 AAV9-WWOX: spike-wave discharges, one dose, n = 5 Intervento	Organoids: AAV9 at week 10 after a week-7 phenotype (other cohorts), read at week 16 only; one endpoint; radial glia not corrected Evidenza	associazione (A)	PMID 42397075 Disrupted WWOX-MYC interplay impairs neurogenesis in human brain organoids.	Same vector class in a human model, not the same preparation.
Treated at P0 to P5 and judged from P10; no phenotype measured at the day of injection; later treatment not explored (authors) Evidenza	Pre-treatment baseline in the same animals or an age-matched cohort at injection day (glucose, weight, spike rate, myelin) Esperimento	inferenza (I)	IT6 P7 record: rescue window (prevented, recovered, unmeasured)
Organoids: AAV9 at week 10 after a week-7 phenotype (other cohorts), read at week 16 only; one endpoint; radial glia not corrected Evidenza	Treated-after-onset arms with a same-age untreated comparator; persistence beyond week 16 in organoids Esperimento	inferenza (I)	IT6 P7 record: rescue window (prevented, recovered, unmeasured)

Integrated stress response: sign conflict NON RISOLTO

Is the integrated stress response raised, lowered or unchanged in WWOX-deficient neural cells? Three systems give three answers at transcript level.

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Testo alternativo: tabella degli archi (14)

Da	A	Tipo	Fonte	Nota
Human WWOX-knockout organoid (4 against 2 libraries): ISR target set LOWER than chance Osservazione WWOX	Need: ISR activity, attenuate a possible over-activation; direction uncertain Bisogno	associazione (A)	PMID 34268881 Modeling genetic epileptic encephalopathies using brain organoids.	Deposit GSE156243; exploratory.
Progenitor line with a WWOX shRNA, one library per arm, knockdown not shown at tag level: ISR set higher (descriptive only) Osservazione WWOX	Need: ISR activity, attenuate a possible over-activation; direction uncertain Bisogno	associazione (A)	PMID 31543760 The WWOX Gene Influences Cellular Pathways in the Neuronal Differentiation of Human Neural Progenitor Cells.	Descriptive re-analysis, n = 1 per arm, no replicate; WWOX was not shown lower in the deposit.
Mouse P17 brain, four deletion contrasts: ISR set inside its matched null in all four; Atf4 mRNA lower (not an ISR call) Osservazione WWOX	Need: ISR activity, attenuate a possible over-activation; direction uncertain Bisogno	associazione (A)	IT6 P4 record: ISR gene sets in mouse P17 brain	No resolvable sign at about 0.3; a small effect or a protein-level effect is not excluded.
Fly neuronal knockdown with amyloid: Atf4 staining up (6 against 6), not without amyloid Osservazione WWOX	Need: ISR activity, attenuate a possible over-activation; direction uncertain Bisogno	associazione (A)	PMID 42909904 Alzheimer's disease risk gene Wwox controls amyloid pathology through metabolic reprogramming.
Need: ISR activity, attenuate a possible over-activation; direction uncertain Bisogno	UNRESOLVED: the sign differs between systems; transcripts only, no protein or phosphorylation measured Meccanismo	inferenza (I)	IT6 P4 record: ISR gene sets in mouse P17 brain
Need: ISR activity, attenuate a possible over-activation; direction uncertain Bisogno	Which eIF2 kinase carries any ISR is unmeasured in every Wwox system Meccanismo	inferenza (I)	IT4 note: ISR kinase attribution, revised design
UNRESOLVED: the sign differs between systems; transcripts only, no protein or phosphorylation measured Meccanismo	E01 ISR modulators (eIF2B-targeting class): outside-WWOX rows only Intervento	inferenza (I)	IT6 P4 record: ISR gene sets in mouse P17 brain	The premise of an attenuating lever is not established.
Which eIF2 kinase carries any ISR is unmeasured in every Wwox system Meccanismo	E01 ISR modulators (eIF2B-targeting class): outside-WWOX rows only Intervento	inferenza (I)	IT4 note: ISR kinase attribution, revised design
E01 ISR modulators (eIF2B-targeting class): outside-WWOX rows only Intervento	Adult ALS: an eIF2B activator engaged its target, no clinical benefit (ratio 1.04) Evidenza	risultato sperimentale (R)	PMID 42771346 DNL343 and Disease Progression in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial.	Another disease, abstract level.
E01 ISR modulators (eIF2B-targeting class): outside-WWOX rows only Intervento	Children with vanishing white matter, single arm: hazard ratio 0.33 against registry controls; serious adverse events in about three quarters Evidenza	risultato sperimentale (R)	PMID 42586097 Safety and efficacy of guanabenz in early-childhood onset vanishing white matter: primary analysis of a single-arm, phase 1/2 trial.	Another disease, abstract level.
E01 ISR modulators (eIF2B-targeting class): outside-WWOX rows only Intervento	Fly mitochondrial-synthetase seizure model: GCN2 or ATF4 knockdown lowers bang sensitivity Evidenza	associazione (A)	PMID 41380592 Activation of the integrated stress response contributes to developmental delay and seizures caused by mitochondrial prolyl-tRNA synthetase (PARS2) deficiency.	Genetic knockdown in a fly model, not the compound class.
Adult ALS: an eIF2B activator engaged its target, no clinical benefit (ratio 1.04) Evidenza	Isogenic null and corrected neural lines: phospho-eIF2alpha, ATF4 protein, targets, translation, kinase attribution; decision table fixed in advance Esperimento	inferenza (I)	IT4 note: ISR kinase attribution, revised design
Children with vanishing white matter, single arm: hazard ratio 0.33 against registry controls; serious adverse events in about three quarters Evidenza	Isogenic null and corrected neural lines: phospho-eIF2alpha, ATF4 protein, targets, translation, kinase attribution; decision table fixed in advance Esperimento	inferenza (I)	IT4 note: ISR kinase attribution, revised design
Fly mitochondrial-synthetase seizure model: GCN2 or ATF4 knockdown lowers bang sensitivity Evidenza	Isogenic null and corrected neural lines: phospho-eIF2alpha, ATF4 protein, targets, translation, kinase attribution; decision table fixed in advance Esperimento	inferenza (I)	IT4 note: ISR kinase attribution, revised design

Composti e ipotesi da indagare

Breve elenco in ordine di ricerca: il numero indica quale indagine conviene fare prima per cambiare una decisione, non quanto un composto sia efficace. Non è una graduatoria di cure e non è una top-five: contiene quello che il lavoro ha prodotto.

In questa edizione mancano i valori derivati dai registri. I nomi dei composti compaiono solo quando una fonte indipendente li dichiara (etichette di Wikidata, CC0, con il numero dell'elemento); per gli altri resta l'identificativo ChEMBL come collegamento al record. ChEMBL (licenza CC BY-SA 3.0) e Guide to Pharmacology 2026.3.1 (ODbL / CC BY-SA 4.0) impongono condizioni di ridistribuzione sulle righe e sui valori. Restano il testo originale, l'azione e il tipo di voce; l'edizione completa porta nomi, valori e fonti.

Da dove cominciare

Una riga per tipo di passo successivo. Ogni riga indica la prima voce della lista, secondo l'ordine di ricerca, che soddisfa la regola scritta nella nota; non è una classifica di trattamenti.

Tipo di passo	Prima voce	Voci di questo tipo	Dove si fa
Ipotesi da esplorare	Braccio di blocco AMPA/kainato: una coppia di due meccanismi	11	prima in silico, poi laboratorio
Strumento da qualificare	Modulatore negativo di GluN2B del sito dell'ifenprodil, usato come strumento	7	prima in silico, poi laboratorio
Esperimento prioritario	Braccio di blocco AMPA/kainato: una coppia di due meccanismi	5	prima in silico, poi laboratorio
Domanda risolvibile in silico	Blocco della GABA transaminasi: le affinità degli inibitori irreversibili non sono una graduatoria di potenza	11	in silico o da fonti pubbliche
Misura nuova indispensabile	Modulatore negativo di GluN2B con esposizione umana; sito, effetto massimo e comportamento sui trieteromeri non misurati in alcuna fonte raggiunta	2	richiede un laboratorio

Regola: ipotesi = voce non risolta o già nota e riqualificata; strumento = sonda; esperimento = voce non sonda e non controllo che richiede un laboratorio con un test successivo scritto; domanda in silico = voce risolvibile da fonti pubbliche; misura nuova = voce che richiede un laboratorio, controlli esclusi. Una voce può comparire in più righe.

Una priorità resta dov'è finché nessun risultato nuovo cambia la premessa decisiva scritta nella scheda; la riga «Che cosa lo fa salire o scendere» di ogni scheda dice che cosa la muoverebbe. Nessuna delle righe indica un trattamento preferibile.

Come leggere i tipi di voce

controllo riferimento con cui si leggono gli altri bracci
sonda strumento sperimentale, non un candidato
candidato già noto, riqualificato composto già presente nei materiali, con qualificazione aggiornata
emersa dalla ricerca trovata dalla ricerca per azione e contesto; nuova per LEGEND o nuova combinazione, non verificata come novità nella letteratura
ancora irrisolta mancano identità, meccanismo o massimo effetto
indebolita o da non trasferire una lettura precedente o una riga di registro che non regge; tenuta per non essere scambiata per evidenza

1 controllo identità: non verificata Blocco competitivo completo dei recettori NMDA, il controllo di riferimento
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata da un confronto farmacologico tra strumenti
Ruoli dei composti in questa scheda (derivati dal confronto)
1 riferimento o controllo
Azione
Blocco competitivo del sito del glutammato: il controllo rispetto al quale si legge ogni modulatore negativo.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
Abolisce i burst spontanei, quindi delimita quanta corrente dei recettori NMDA deve sparire prima che il burst si fermi.
Premessa aperta
Che il burst richieda attività dei recettori NMDA non mostra un guadagno di funzione del recettore.
Controevidenze e limiti
Rispetto al pavimento del wild type rimane circa il 20 percento della risposta evocata ritardata (letto dalla figura, inferenza), il che non è evidenza di blocco incompleto.
Prossimo test e comparatore
Misurare la soglia di abolizione (percentuale di corrente NMDA isolata rimossa) con magnesio del bagno misurato; è il primo numero necessario a ogni confronto con un NAM.
Che cosa lo fa salire o scendere
Una soglia di abolizione netta, misurata sulla corrente isolata dei recettori NMDA, fissa il riferimento; nulla la abbassa, è il controllo.
Dove si può fare
richiede un laboratorio
2 sonda identità: verificata Modulatore negativo di GluN2B del sito dell'ifenprodil, usato come strumento ifenprodil CHEMBL305187
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata da un confronto farmacologico tra strumenti
Ruoli dei composti in questa scheda (derivati dal confronto)
1 sonda o comparatore (relazione con il meccanismo non dichiarata per alcune proposizioni contate: non è un meccanismo qualificato)
Azione
Modulazione allosterica negativa dei recettori contenenti GluN2B al sito dell'ifenprodil.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
Un effetto sul burst a una frazione rimossa minore di quella che richiede il controllo renderebbe il confronto diretto a GluN2B la domanda migliore.
Premessa aperta
La quota rimovibile di un tale modulatore è limitata dalla composizione dei recettori e dallo zinco, perciò un plateau sotto il controllo è irrisolto, non un sostegno al guadagno totale.
Controevidenze e limiti
Le righe del composto su GluN2B sono attività misurate, non un meccanismo curato, e sono misurati anche altri bersagli; la selettività non è valutata.
Prossimo test e comparatore
Misurare prima la sua frazione rimovibile nella corrente isolata dei recettori NMDA; confrontare con il controllo solo fino a quella frazione. Un secondo modulatore dello stesso sito controlla solo il chemotipo.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: una frazione rimovibile al burst nettamente sotto la soglia di abolizione. Giù: un plateau sotto la soglia, che resta irrisolto anziché confutare il meccanismo.
Dove si può fare
prima in silico, poi laboratorio
3 ancora irrisolta identità: conflitto di etichetta Braccio di blocco AMPA/kainato: una coppia di due meccanismi NBQX perampanel CHEMBL1214124 CHEMBL222519 CHEMBL267450 CHEMBL275006
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata da un'ipotesi fisiologica condizionata
Ruoli dei composti in questa scheda (derivati dal confronto)
3 irrisolto (fonte primaria non raggiunta); 1 sonda o comparatore (relazione con il meccanismo non dichiarata per alcune proposizioni contate: non è un meccanismo qualificato)
Azione
Blocco dei recettori AMPA e del kainato con una 2,3-benzodiazepina non competitiva e, come partner indipendente, con il NBQX competitivo; il perampanel condivide la tasca della benzodiazepina e serve da controllo incrociato sullo stesso sito.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
La sopravvivenza del burst sotto un blocco verificato eliminerebbe un contributo AMPA; la sola abolizione non separa il drive AMPA dalla perdita del sollievo dal magnesio.
Premessa aperta
Se esista del tutto una componente dipendente da AMPA; il valore di progetto del 90 percento di blocco è al limite di ciò che lo strumento dà nel tessuto (80-89 percento a 10 uM).
Controevidenze e limiti
Il precedente tissutale più vicino, gli stati Up evocati della corteccia a barili, è persistito sotto la benzodiazepina (trasferimento, con limiti); due composti sono registrati sotto una sola etichetta GYKI; il kainato non è separato.
Prossimo test e comparatore
Misurare il blocco raggiunto e la corrente dei recettori NMDA alla concentrazione di lavoro; verificare la sopravvivenza dei burst sotto un blocco verificato; d-APV solo se i burst persistono.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su per la domanda sulla sopravvivenza: burst che persistono sotto un blocco verificato. Giù: l'abolizione, che non separa le spiegazioni.
Dove si può fare
prima in silico, poi laboratorio
4 candidato già noto, riqualificato identità: non verificata Leva sul lato dell'offerta di GABA: blocco della ricaptazione di GABA, una domanda diversa dal potenziamento del recettore
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata dalla ricerca guidata da una relazione biologica
Ruoli dei composti in questa scheda (derivati dal confronto)
3 irrisolto (fonte primaria non raggiunta)
Azione
Il blocco del trasportatore del GABA GAT-1 aumenta la disponibilità di GABA senza toccare le correnti dei recettori del glutammato; il catalogo registra la fase massima 4 per un composto di riferimento ed elenca diversi strumenti selettivi.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
Separa un deficit di offerta di GABA da un deficit postsinaptico o del gradiente del cloro: solo il primo trae beneficio da più GABA.
Premessa aperta
Se la corrente inibitoria dimezzata sia un deficit di offerta; la direzione dipende dal gradiente del cloro della preparazione, che non è misurato.
Controevidenze e limiti
Nei record del repository l'aumento del tono GABAergico è irrisolto (un inattivatore irreversibile della GABA transaminasi ha risolto gli spasmi in uno di due bambini, in parte nell'altro, con segnalazioni nulle altrove, e porta un segnale all'imaging cerebrale); un cambiamento compensatorio dell'inibizione tonica o dell'espressione del trasportatore potrebbe mascherare l'effetto.
Prossimo test e comparatore
Rieseguire la registrazione delle sIPSC con blocco del glutammato, soglia fissa e riassunto per animale per prima, poi E_GABA con patch perforato con gramicidina in animali della stessa nidiata, poi la serie di età; la leva, contro un potenziatore GABA-A e una soppressione non GABAergica appaiati allo stesso effetto misurato, solo dopo.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: una IPSC evocata bassa con un gradiente del cloro iperpolarizzante e un effetto della leva superiore al controllo non GABAergico appaiato. Giù: un deficit dal lato della risposta, o un GABA depolarizzante.
Dove si può fare
prima in silico, poi laboratorio
5 sonda identità: verificata Bloccante di Ih (HCN) come braccio-strumento, dopo registrazioni a condizioni appaiate ivabradine CHEMBL471737
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata da un'ipotesi fisiologica condizionata
Azione
Blocco della corrente attivata dall'iperpolarizzazione, due chemotipi, prima la verifica dell'ingaggio.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
Vale la pena solo se sag e rebound restano maggiori a potenziale e deflessione appaiati.
Premessa aperta
Se un contributo di HCN rimane dopo l'appaiamento; non si afferma alcun beneficio.
Controevidenze e limiti
Una risposta a un bloccante mostra un contributo come nella corteccia normale, non un difetto; la lettura delle dimensioni passive è la rivale; per uno strumento è riportato un blocco della corrente del sodio in neuroni talamici (livello di abstract).
Prossimo test e comparatore
Eseguire prima la registrazione a condizioni appaiate con capacità e resistenza di accesso; nessun composto HCN è proposto prima.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: l'eccesso di sag che persiste a potenziale e deflessione appaiati. Giù: che scompaia, o che la corrente sensibile al bloccante per capacità sia la stessa.
Dove si può fare
prima in silico, poi laboratorio
6 candidato già noto, riqualificato identità: verificata Modulatore negativo di GluN2B in fase clinica con massimo dipendente dall'assemblaggio radiprodil CHEMBL182066
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata da un confronto farmacologico tra strumenti
Ruoli dei composti in questa scheda (derivati dal confronto)
1 sonda o comparatore (relazione con il meccanismo non dichiarata per alcune proposizioni contate: non è un meccanismo qualificato)
Azione
Modulazione negativa dei recettori contenenti GluN2B; inibizione massima 82 percento su GluN1/GluN2B di ratto contro 45 percento sui trieteromeri di ratto (GluN1/GluN2B umano 91 percento).
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
Un composto in fase clinica (fase massima 2 nel catalogo) che potrebbe servire da modulatore nella fetta una volta noto il risultato con lo strumento.
Premessa aperta
Che il tetto osservato negli oociti valga nella fetta; il suo lavaggio è molto lento negli oociti.
Controevidenze e limiti
L'affermazione sulla selettività poggia su una figura supplementare non letta; il precedente in fetta riguarda un'altra regione e un'altra età.
Prossimo test e comparatore
Usarlo solo dopo che V02 mostra una frazione rimovibile; leggere la frazione al burst, non negli oociti.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: una frazione rimovibile già mostrata dallo strumento. Giù: un tetto come quello dello strumento, che aggiunge un chemotipo e nient'altro.
Dove si può fare
prima in silico, poi laboratorio
7 ancora irrisolta identità: verificata Modulatore negativo di GluN2B con esposizione umana; sito, effetto massimo e comportamento sui trieteromeri non misurati in alcuna fonte raggiunta CHEMBL5095074
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata dalla ricerca guidata da una relazione biologica
Ruoli dei composti in questa scheda (derivati dal confronto)
1 irrisolto (fonte primaria non raggiunta)
Azione
Modulazione negativa della subunità GluN2B; il sito del recettore non è registrato.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
Un secondo scaffold (che condivide una disposizione strutturale con i ligandi di tipo ifenprodil: inferenza dalla struttura) letto dopo lo strumento del sito dell'ifenprodil, per chiedere se uno scaffold diverso rimuove la stessa percentuale misurata della corrente isolata dei recettori NMDA.
Premessa aperta
Se condivida il sito dell'ifenprodil e il tetto dei trieteromeri; il registro non indica il sito del recettore.
Controevidenze e limiti
Due lavori clinici d'autore sponsor letti in testo parziale; l'unica potenza è una IC50 da brevetto per flusso di calcio (8,3 nM) in cellule NR1/NR2B senza Mg2+, senza chelante dello Zn2+ né pH indicati.
Prossimo test e comparatore
Nessuna trovata per vie aperte (letti un brevetto e due lavori clinici; un lavoro su un analogo non raggiunto); la misura è la frazione rimovibile nella corrente isolata dei recettori NMDA, dopo lo strumento del sito dell'ifenprodil.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: una fonte primaria che lo collochi al sito dell'ifenprodil con un massimo sui trieteromeri nettamente diverso, o a un altro sito documentato che dia un confronto diverso. Giù: nessuna raggiunta; resta uno scaffold secondario condizionale dopo lo strumento.
Dove si può fare
richiede un laboratorio
8 sonda identità: verificata Modulatore di GluN2B dipendente dal pH: un confronto legato al pH, subordinato a un pH del tessuto misurato; non un candidato CHEMBL5095254
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata dalla ricerca guidata da una relazione biologica
Ruoli dei composti in questa scheda (derivati dal confronto)
1 irrisolto (fonte primaria non raggiunta)
Azione
Inibizione dei recettori contenenti GluN2B, più forte a pH acido.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
La potenza dipende dal pH (dichiarata circa 6 volte; IC50 21 e 130 nM a pH 6,9 e 7,6, livello di abstract, stesso sviluppatore); per il prototipo della serie il massimo si è spostato poco (da 76 a 83 percento, misurato negli oociti).
Premessa aperta
Il pH del tessuto registrato non è misurato; l'ifenprodil stesso potrebbe essere sensibile al pH (abstract più vecchi) e un modulatore affine in fase clinica è dichiarato non esserlo (una tabella del 2015 non letta).
Controevidenze e limiti
Fase 1 in adulti sani (testo parziale); effetto massimo, sito, trieteromeri e dati in fetta assenti; azioni su H1 e hERG dichiarate.
Prossimo test e comparatore
Misurare il pH del tessuto; se si usa questo composto, eseguire lo strumento del sito dell'ifenprodil e l'antagonista competitivo completo agli stessi due valori di pH controllati, conoscendo prima il suo massimo ricombinante a ciascun pH.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: un pH del tessuto misurato nell'intervallo in cui la dipendenza è grande, con un'interazione farmaco per pH maggiore di quella dello strumento del sito dell'ifenprodil e dell'antagonista completo agli stessi due valori di pH. Giù: un pH del tessuto vicino al fisiologico, o un'interazione non maggiore della loro. Un effetto sul burst che segue il pH non è una firma di specificità.
Dove si può fare
prima in silico, poi laboratorio
9 ancora irrisolta identità: non verificata Blocco della GABA transaminasi: le affinità degli inibitori irreversibili non sono una graduatoria di potenza
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata dalla ricerca guidata da una relazione biologica
Ruoli dei composti in questa scheda (derivati dal confronto)
3 irrisolto (fonte primaria non raggiunta)
Azione
L'inattivazione della GABA transaminasi aumenta il GABA; le righe del registro sono valori di affinità per composti che agiscono in modo irreversibile.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
È l'altro modo di aumentare la disponibilità di GABA, tenuto perché i due modi non si mescolino.
Premessa aperta
Che un numero di affinità più basso significhi un composto più debole: per gli inattivatori irreversibili il numero non lo misura.
Controevidenze e limiti
Il repository registra già che il farmaco più vecchio ha risolto spasmi in un bambino e porta un segnale di sicurezza all'imaging cerebrale; il più recente è solo in fase clinica (fase massima 1 nel catalogo).
Prossimo test e comparatore
Nessun confronto prima che sia disponibile un parametro di inattivazione; partire dalla domanda sul lato dell'offerta di V11.
Che cosa lo fa salire o scendere
Nulla lo sposta finché non esiste una misura di inattivazione; poi su se il composto più recente mostra una velocità di inattivazione nettamente maggiore nello stesso saggio.
Dove si può fare
in silico o da fonti pubbliche
10 ancora irrisolta identità: verificata Classe registrata su un record di assemblaggio GluN1/GluN2B, senza effetto massimo traxoprodil CHEMBL17350 CHEMBL2068839 CHEMBL3545349
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata dalla ricerca guidata da una relazione biologica
Ruoli dei composti in questa scheda (derivati dal confronto)
3 irrisolto (fonte primaria non raggiunta)
Azione
Antagonismo registrato sul record a due geni GRIN1/GRIN2B di una tabella di meccanismi curati.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
Possibili controlli di chemotipo se V02 e V05 non ne forniscono uno.
Premessa aperta
Che un record di assemblaggio significhi selettività di subunità: indica dove è stato attribuito il meccanismo, non quanto sia selettiva la molecola.
Controevidenze e limiti
Nel catalogo non ci sono effetto massimo, specie o contesto del saggio; nel catalogo non risulta alcuna dichiarazione di approvazione.
Prossimo test e comparatore
Leggere le fonti primarie su effetto massimo e sito solo se serve un ulteriore chemotipo.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: una fonte primaria che dia sito ed effetto massimo. Giù: nulla serve, a meno che lo strumento e il composto in fase clinica non diano un controllo di chemotipo.
Dove si può fare
in silico o da fonti pubbliche
11 indebolita o da non trasferire identità: non verificata La riga GluN2B del registro è una misura su GluN2B (113 micromolare) salvata come nanomolare; DQP-1105 preferisce GluN2C e GluN2D: escluso dal confronto GluN2B
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata dalla ricerca guidata da una relazione biologica
Ruoli dei composti in questa scheda (derivati dal confronto)
1 irrisolto (fonte primaria non raggiunta)
Azione
Registrato come modulatore negativo sotto una voce GluN2B.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
Nessuna per il confronto su GluN2B.
Premessa aperta
Risolto alla fonte: la tabella dell'articolo dà GluN2B 113, GluN2C 7,0 e GluN2D 2,7 micromolare; le righe del registro per GluN2B e GluN2C contengono numeri micromolari inseriti come nanomolari (inferenza per la causa, dato per l'identità dei numeri).
Controevidenze e limiti
Non è riportato un massimo per subunità; il valore GluN2B è una IC50 stimata con inibizione completa supposta. Un valore di registro sotto un bersaglio può sbagliare per unità, non solo per subunità.
Prossimo test e comparatore
Nessuno; tenuta perché la collocazione nel registro non sia scambiata per evidenza: la riga del registro non è evidenza di potenza su GluN2B in nanomolare.
Che cosa lo fa salire o scendere
Nulla lo sposta: tenuta perché la collocazione nel registro non sia scambiata per evidenza. Riaprire se l'articolo primario assegna il valore a GluN2B.
Dove si può fare
in silico o da fonti pubbliche
12 indebolita o da non trasferire identità: verificata in parte Apertura di Kv7 e blocco delle gap junction: astensione carbenoxolone CHEMBL499915
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata da un'ipotesi fisiologica condizionata
Azione
Apertura dei canali Kv7, o blocco dei canali delle connessine e della pannexina, proposti in letture precedenti.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
Una risposta non mostrerebbe un difetto del bersaglio in queste cellule.
Premessa aperta
Che un deficit della conduttanza di perdita (leak) o l'accoppiamento guidi il burst: nessuno dei due è mostrato; per la caduta del burst con lo strumento per le gap junction non c'è alcun dato a favore dell'accoppiamento. La corrente Kv7 inizia vicino a −70 mV, quindi l'azione attesa di un apritore è nell'intervallo di scarica, non al riposo Wwox.
Controevidenze e limiti
Cellule più piccole con una perdita di tenuta, ed effetti sulle correnti sinaptiche visti in coltura, darebbero le stesse osservazioni.
Prossimo test e comparatore
Non proporre nulla prima di una corrente differenza sensibile al Ba2+ o a XE-991, più piccola per pF nei neuroni Wwox, con capacità misurata direttamente e potenziale di giunzione misurato; una sola inversione vicina a E_K non separa una perdita di K+ da una cellula più piccola con uno shunt; un controllo a effetto equivalente che non riproduce la caduta. [IT45] Unito all'RNA per classe cellulare (neuroni contro astrociti a un'età postnatale precoce, topo), i geni Kv7 sono arricchiti nei neuroni mentre il gene di Kir4.1 è astrocitario: una corrente differenza sensibile al bloccante di Kv7 è più facile da attribuire ai neuroni di una sensibile a Ba2+. Aggiungere un braccio con attivatore solo contro un'iperpolarizzazione di pari entità per iniezione di corrente, così da distinguere un beneficio specifico di Kv7 da uno generico. [IT46 contesto cellulare] Il join di IT45 confrontava solo neuroni e astrociti. Rispetto a ogni classe delle tabelle in possesso i geni Kv7 non sono nettamente neuronali: KCNQ2 è massimo nei neuroni P7 di topo (30,68 FPKM) ma OPC (P17) arriva a 10,68 (sotto la convenzione del fattore 3, quindi «condiviso»); KCNQ3 è 4,27 nei neuroni contro 4,57 negli oligodendrociti di nuova formazione (P17) (condiviso); l'unico campione di neuroni umani legge KCNQ2 a 0,10 contro 4,30 in astro_fetal_ctx; KCNQ4 e KCNQ5 non sono stati interrogati (ignoti). Una corrente differenza sensibile al bloccante Kv7 richiede quindi anch'essa un controllo cellula-specifico, come una sensibile al Ba2+; medie di classe dell'RNA, P7, non corrente. Lettura automatica (un registro del repository (non incluso in questo pacchetto)): KCNQ2 (topo condiviso, umano arricchito altrove); KCNQ3 (topo condiviso, umano condiviso); in nessuna tabella (ignoti): KCNQ4, KCNQ5. Un effetto o una corrente differenza attribuiti a KCNQ2, KCNQ3 non possono essere assegnati ai neuroni da queste tabelle (condiviso, altrove, non rilevato, o le tabelle discordano): serve un controllo cellula-specifico. [IT46 audit] Il confronto IT45 tra un apritore nel bagno e una corrente iniettata di pari entità non regge sull'incidenza dei burst (evento a livello di fetta che una sola cellula iniettata non può cambiare; una corrente continua lascia inoltre invariata la resistenza d'ingresso mentre un apritore la abbassa). Corretto: R5a, l'apritore abbassa la frequenza dei burst entro ogni fetta rispetto a un controllo temporale con veicolo e l'effetto è invertito o occluso da un bloccante Kv7 (o riprodotto da un secondo apritore di altro chemotipo); R5b, una manipolazione iperpolarizzante non Kv7 della fetta è confrontata a pari spostamento del potenziale di membrana delle cellule registrate e a pari variazione della resistenza d'ingresso, a tre o più livelli; i confronti sulla singola cellula usano il dynamic clamp solo su endpoint cellulari; l'unità statistica è l'animale. Una corrente sensibile al bloccante Kv7 non più piccola nel knockout non confuta una leva con apritore (verifica un deficit, non la leva). Utile in generale e specifico della lesione Wwox sono test separati: il secondo richiede un'interazione genotipo-per-farmaco contro una preparazione iperecitabile non Wwox, appaiata sul tasso basale di burst. Fonte: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto); un registro del repository (non incluso in questo pacchetto). [IT47 update] KCNQ4 e KCNQ5 sono ora interrogati (medie di classe dell'RNA, stessi input): KCNQ5 è arricchito nei neuroni in entrambe le tabelle (topo 9.40 contro 0.98 nella linea oligodendrocitaria; campione umano 15.00), KCNQ4 è condiviso nel topo e non rilevato nel campione umano. Dei quattro geni Kv7 solo KCNQ5 è arricchito nei neuroni in ogni tabella che lo contiene; l'affermazione che una corrente sensibile al bloccante Kv7 richieda un controllo specifico per tipo cellulare vale per KCNQ2 e KCNQ3. L'RNA non è corrente. Fonte: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto). [IT47 update 2] Il valore umano di KCNQ2 disponibile (0.1 in un campione di neuroni, 0.2-1.5 nella corteccia intera) è basso in tutta quella tabella e la causa è ignota: non è una differenza di specie. Una seconda tabella umana di nuclei (dataset di origine non verificato) dà KCNQ2 neuronale con le OPC a 0.73 del massimo neuronale, quindi un contributo delle OPC a un attivatore applicato nel bagno è un'alternativa plausibile da controllare, non dimostrata. L'RNA non è corrente. [SCI49 update 3] Verificato da un lettore indipendente: la seconda tabella umana è la tabella HPA di nuclei singoli del cervello, che la documentazione HPA attribuisce a Siletti et al. 2023 (circa 2,6 milioni di nuclei, 11 regioni, 48 tipi cellulari; l'articolo stesso non è stato raggiunto). L'RNA di KCNQ2 nelle OPC è 0.73 dei neuroni di proiezione del proencefalo (0.68 del cluster neuronale più alto; 8° di 48 cluster; OPC di topo P17 0.35 dei neuroni P7). Il valore umano 0.1 disponibile è un limite di segnalazione, non un livello misurato. Una corrente sensibile al bloccante Kv7 nelle OPC è riportata in un solo studio su cellule di ratto in coltura; nulla è noto in fetta o a P13-P17. Un controllo OPC è richiesto solo per affermare che un attivatore applicato nel bagno agisce attraverso i neuroni (registrazioni di cellule NG2 identificate nelle stesse fette; una manipolazione di Kcnq2 ristretta alla cellula se esiste una corrente), non per riportare l'effetto nel bagno, la sua dipendenza da Kv7 o una componente genotipo-per-farmaco. L'RNA non è proteina né corrente.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: una corrente differenza che inverte vicino al potenziale di equilibrio del potassio nei neuroni Wwox e un controllo a effetto appaiato che non riproduce la caduta. Giù: dimensione passiva con una perdita di tenuta che spiega le osservazioni. Giù: una cellula più piccola con uno shunt dà la stessa inversione implicita. [IT45] Su: una corrente sensibile al bloccante di Kv7 più piccola nel mutante, oppure un attivatore che riduce i burst più di un'iperpolarizzazione equivalente per iniezione di corrente. Giù: burst che persistono con blocco AMPA/NMDA, o la stessa riduzione con l'iperpolarizzazione equivalente.
Dove si può fare
richiede un laboratorio
13 candidato già noto, riqualificato identità: non verificata Ridurre le chinasi che frenano il passaggio della piruvato deidrogenasi: una leva già in scheda con righe tipizzate per isoforma, condizionata a una premessa non misurata; la prima sonda dipende dalla chinasi dominante della classe cellulare e dallo scaffold del saggio
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Leva già in scheda, riqualificata dalla ricerca
Ruoli dei composti in questa scheda (derivati dal confronto)
1 riferimento o controllo; 2 sonda o comparatore (relazione con il meccanismo non dichiarata per alcune proposizioni contate: non è un meccanismo qualificato)
Azione
Inibizione delle chinasi della piruvato deidrogenasi, che libera il passaggio della deidrogenasi così che più piruvato venga ossidato.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
La leva era già in scheda; la ricerca ora offre un riferimento e un secondo chemotipo non correlato con righe per ciascuna isoforma della chinasi, così un primo esperimento potrà confrontarli una volta che la premessa regga.
Premessa aperta
Che il passaggio della deidrogenasi sia davvero frenato in una cellula neurale umana priva di WWOX, per classe cellulare: non esiste alcuna misura neurale della sua quantità, fosforilazione o attività, la chinasi dominante differisce per classe e specie, e i segni sono in conflitto (un trascritto della chinasi più basso in un organoide; uno più alto con attività invariata in una linea di fibroblasti non neurale).
Controevidenze e limiti
Il riferimento ha solo un record di famiglia; gli altri due poggiano ciascuno su un solo saggio; uno dei due è attivatore quando il saggio non ha il nucleo dello scaffold e inibitore quando lo ha; per due isoforme di un composto non c'è alcuna riga (sconosciuto, non zero). Ridurre le chinasi è anche un braccio di rischio: sono documentate direzioni di danno (un effetto proconvulsivante a livello di abstract, beneficio solo per una combinazione in un modello di crisi nel ratto, un calo delle proteine della mielina periferica, tossicità nervosa nell'unico studio randomizzato sull'uomo) e un ruolo di apporto di lattato rende ignota la direzione netta per classe. Non si sa nulla dell'esposizione cerebrale.
Prossimo test e comparatore
Misura della premessa per classe cellulare su materiale selezionato o risolto per marcatori, con prima un knockdown genetico dell'isoforma dominante; confrontare il riferimento con il secondo chemotipo solo se si misura una restrizione.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: una restrizione misurata del passaggio. Giù: nessuna trovata, il che abbassa la pista senza confutarla in altri tipi cellulari. Si riapre con segno opposto se le cellule dipendono dall'apporto di lattato.
Dove si può fare
in silico per la fonte, poi laboratorio
14 ancora irrisolta identità: non verificata Aggiungere una conduttanza K+ di riposo con un apritore: gli apritori esistenti agiscono sulla famiglia di canali poco sensibile al Ba2+
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata dalla ricerca guidata da una relazione biologica
Azione
Apertura di canali di tipo K2P (TREK, TRAAK) o di tipo Kir2 per ripristinare una conduttanza K+ di riposo.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
L'azione era stata nominata senza un composto; la ricerca mostra che esistono apritori in catalogo per la famiglia K2P, quindi la domanda diventa se una corrente persa sarebbe di quella famiglia.
Premessa aperta
Che la corrente persa, se esiste, sia sensibile al Ba2+ e di una famiglia raggiunta da un apritore: TREK e TRAAK sono bloccati solo da Ba2+ millimolare, e l'unico apritore di Kir2 raggiunto agisce solo su Kir2.1, senza dati neuronali; la capacità per genotipo non è misurata. [SCI49] Attivatori diretti di Kir2.1 che agiscono tramite una cisteina del canale (Cys311) esistono in cellule ricombinanti (tre farmaci in commercio, nominati nel pacchetto) e nessuno è testato nei neuroni; uno di essi risparmia gli eteromeri Kir2.1+2.2 e 2.1+2.3 ed è anche un bloccante dei canali Na+; due sono a livello di abstract; l'attivatore sostenuto elencato qui poggia su un solo laboratorio in cellule CHO ipossiche; la direzione del beneficio è irrisolta.
Controevidenze e limiti
Il modulatore del rilascio di glutammato attivo sui canali K2P blocca anche i canali del sodio e il rilascio di glutammato a concentrazioni più basse e richiede circa 100 micromolare per l'effetto K2P; la sua attivazione di un membro della famiglia è transitoria; alcune potenze poggiano su una rassegna, non su un lavoro primario; la selettività dell'attivatore di ricerca verso altri canali non è del tutto raggiunta.
Prossimo test e comparatore
Misurare la capacità, poi la corrente sensibile al Ba2+ per pF a una concentrazione bassa e a una alta di Ba2+; solo una corrente bloccata da Ba2+ micromolare basso indica canali di tipo Kir; confrontare un apritore con un bloccante solo dopo.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: una corrente bloccata da Ba2+ micromolare basso e più piccola per pF nel mutante (la via dell'apritore è allora stretta). Giù: una quota sensibile al Ba2+ solo a concentrazioni millimolari, uguale per pF, o una capacità minore con costante di tempo piatta.
Dove si può fare
in silico per la fonte, poi laboratorio
15 sonda identità: non verificata Una sonda del lato del lattato: il segno dipende dal compartimento cellulare
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata da un confronto farmacologico tra strumenti
Ruoli dei composti in questa scheda (derivati dal confronto)
2 sonda o comparatore (relazione con il meccanismo non dichiarata per alcune proposizioni contate: non è un meccanismo qualificato)
Azione
Inibizione della lattato deidrogenasi per ridurre la produzione di lattato, come sonda del lato dell'apporto dello stesso nodo metabolico.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
Una leva sull'altro lato del nodo rispetto alla chinasi: se l'apporto di lattato ai neuroni conta, abbassarlo potrebbe aiutare o danneggiare a seconda del compartimento.
Premessa aperta
Che il lattato sia aumentato nella fetta knockout e che la scarica abbia bisogno dell'apporto di lattato: nessuno dei due è misurato.
Controevidenze e limiti
Le prove sono esterne a WWOX (stato epilettico di topo adulto e attività in fetta); le proprietà di riposo non sono mai state misurate; il comparatore ha un meccanismo misto (potenziamento GABA-A) e il suo valore sull'enzima è copiato da una rassegna; non esiste una riga tipizzata di catalogo per l'enzima, quindi la ricerca per simbolo non raggiunge nulla.
Prossimo test e comparatore
Misurare lattato e piruvato nella fetta con la serie della premessa; solo dopo un confronto a soppressione equivalente con una via non metabolica.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: lattato aumentato nel knockout e una caduta della scarica che segue l'apporto di lattato. Giù: lattato invariato, o una caduta spiegata dal potenziamento GABA-A o dal pH.
Dove si può fare
in silico per la fonte, poi laboratorio
16 sonda identità: non verificata Una sonda all'estremo opposto del nodo e un controllo con combustibile, per separare un difetto della deidrogenasi da un difetto di apporto
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata da un confronto farmacologico tra strumenti
Ruoli dei composti in questa scheda (derivati dal confronto)
1 sonda o comparatore; 1 irrisolto (fonte primaria non raggiunta) (relazione con il meccanismo non dichiarata per alcune proposizioni contate: non è un meccanismo qualificato)
Azione
Blocco dell'ingresso mitocondriale del piruvato come sonda, e un combustibile alternativo che aggira il passaggio della deidrogenasi come controllo.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
L'attività da sola non separa un passaggio della deidrogenasi frenato da un problema di apporto; un combustibile che aggira il passaggio e un blocco dell'ingresso danno le due attese opposte.
Premessa aperta
Che una qualsiasi preparazione WWOX mostri una restrizione o un difetto di apporto; l'etichetta di direzione del blocco dell'ingresso è un'inferenza.
Controevidenze e limiti
Solo dati di coltura neuronale e di topo epilettico; la protezione da blocco dell'ingresso non è beneficio; l'effetto del combustibile è stato misurato come attività enzimatica, non come flusso.
Prossimo test e comparatore
Eseguire entrambi con la serie della premessa: un combustibile che ripristina la funzione indica l'apporto; un blocco dell'ingresso che protegge indica che non si tratta di rilascio del passaggio della deidrogenasi.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: funzione ripristinata dal combustibile ma non dall'inibizione della chinasi. Giù: nessun cambiamento con il combustibile nelle cellule in cui il passaggio non è frenato.
Dove si può fare
in silico per la fonte, poi laboratorio
17 sonda identità: non verificata Strumenti per i canali del K+ sensibili all'ATP: un a monte metabolico condizionale del ramo del potassio
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata da un confronto farmacologico tra strumenti
Azione
Aprire o occludere i canali del K+ sensibili all'ATP per verificare se una conduttanza di riposo chiusa dal lattato contribuisca alla resistenza di ingresso.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
Nella corteccia a barili giovanile questi canali cambiano potenziale di membrana, resistenza di ingresso e scarica, e il lattato può chiuderli: un a monte metabolico della domanda sulla conduttanza di riposo, limitato a circa la metà della perdita implicita.
Premessa aperta
Le registrazioni di cellula intera pubblicate usavano 2 mM di Na2ATP in pipetta, il che maschererebbe una conduttanza chiusa dal lattato; il glucosio del bagno e se il lattato sia aumentato nella fetta knockout non sono misurati.
Controevidenze e limiti
Cellule aggregate di un solo laboratorio; la quota piramidale è inferita e la quota KATP della conduttanza di riposo è circa 11-17 percento (limite superiore), quindi da sola non spiegherebbe la perdita del 28 percento; le due sulfoniluree agiscono anche su altre correnti e un farmaco nel bagno può agire per vie di rete o astrocitarie; nessun neurone Wwox è stato testato.
Prossimo test e comparatore
Aggiungere alla scala del potassio un braccio perforato o cell-attached con ATP indisturbato, con un apritore, una sulfonilurea e aggiunta di lattato o piruvato, dichiarando ATP in pipetta e glucosio.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: una corrente sensibile all'apritore e occlusa dalla sulfonilurea, più piccola per pF nel mutante. Giù: nessuna differenza con ATP indisturbato.
Dove si può fare
in silico per la fonte, poi laboratorio
18 sonda identità: verificata Un secondo strumento del sito dell'ifenprodil: potenza e sito primari letti, nessuna inibizione massima e nessuna cifra sui triheteromeri CHEMBL305195
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata da un confronto farmacologico tra strumenti
Ruoli dei composti in questa scheda (derivati dal confronto)
1 sonda o comparatore (relazione con il meccanismo non dichiarata per alcune proposizioni contate: non è un meccanismo qualificato)
Azione
Modulazione allosterica negativa dei recettori contenenti GluN2B al sito di interfaccia, come secondo strumento dello stesso sito.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
Un secondo strumento dello stesso sito controlla solo il chemotipo; ora che potenza e sito primari sono letti, può essere usato dopo che il primo strumento ha mostrato una quota rimovibile.
Premessa aperta
La percentuale della corrente isolata rimossa nella fetta Wwox (non misurata) e il massimo sui triheteromeri (non raggiunto in nessun testo letto).
Controevidenze e limiti
Nessuna inibizione massima in alcun testo letto; un valore nativo riportato a occhio non è trasferibile; due fonti condividono la stessa soluzione di registrazione e non sono indipendenti; il sale differisce tra gli articoli.
Prossimo test e comparatore
Da usare solo dopo che il primo strumento ha mostrato una quota rimovibile, nella stessa preparazione a una concentrazione saturante, con un braccio con chelante dello zinco per leggere il tetto sui triheteromeri.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: una quota rimovibile già vista con il primo strumento e un secondo strumento dello stesso sito concorde. Giù: un tetto come quello del primo strumento, che aggiunge un chemotipo e nient'altro.
Dove si può fare
prima in silico, poi laboratorio
19 ancora irrisolta identità: non verificata Aumentare l'attività di NRF2: un modificatore covalente di KEAP1 e un legante non covalente di KEAP1, distinti dal silenziamento di NRF2 e non dalla potenza di legame
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata dalla ricerca guidata da una relazione biologica
Ruoli dei composti in questa scheda (derivati dal confronto)
3 irrisolto (fonte primaria non raggiunta); 3 sonda o comparatore (il confronto elenca anche controevidenza)
Azione
Ridurre la repressione di NRF2 da parte di KEAP1 (modificazione covalente o legante non covalente sul dominio Kelch), oppure attivare NFE2L2.
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
Il percorso per attività raggiunge ora composti catalogati su questi bersagli che le tabelle dei meccanismi non raggiungevano (la lettura precedente era stata troncata da un deposito di screening). Esiste nella letteratura primaria un legante non covalente con modalità di legame diversa dalle forme covalenti, con un braccio di silenziamento nella sua fonte; i motivi per dubitare di ciascuna lettura sono emersi leggendo i documenti.
Premessa aperta
Che NRF2 sia poco attivo e specifico per compartimento in un sistema neurale carente di WWOX: lì non esiste alcuna misura di proteina NRF2, NRF2 nucleare o geni bersaglio. I valori di reporter e di traslocazione provengono da linee cellulari e documenti diversi e non sono confrontabili; l'induzione di un enzima può avvenire senza NRF2. [IT46 SCI46] Che cosa sia una perdita adeguata di NRF2 in un neurone non è fissato; la permeabilità neuronale di un legante acido e l'esposizione cerebrale sono sconosciute. [SCI48] Una perdita adeguata è verificata come proteina e mRNA al momento dell'endpoint, non con una PCR dell'allele; una perdita germinale non è una perdita acuta.
Controevidenze e limiti
Un beneficio del composto può essere indipendente da NRF2 (la lettura è aumentata da composti che non legano KEAP1); l'unica riga di catalogo che abbassa NRF2 abbassa molte proteine e non è un controllo; per nessuno di questi composti esistono dati su neuroni o astrociti; un saggio di legame sul dominio Kelch non vede i modificatori covalenti. [IT46 SCI46] Nessuna fonte ha il legante in neuroni o astrociti primari con un braccio di perdita di NRF2. Dove una perdita è stata verificata (microglia primaria di ratto, shRNA e knockout) l'induzione e la protezione del legante sono andate perse e il knockout di KEAP1 le ha occluse; in una linea neuronale umana una perdita parziale di NRF2 ha lasciato l'effetto invariato, il che non è interpretabile; un solo uso neuronale umano su uno sfondo con KEAP1 sovraespresso e già ricco di NRF2 ha spostato i marcatori di ferroptosi nella direzione dannosa (nessun braccio di perdita). I bracci di siRNA propri della fonte di Davies sono etichette categoriche nella copia della banca dati, senza numeri né efficienza di knockdown, e il bardoxolone metile covalente compare nello stesso disegno. [IT47 correzione] La frase sopra, secondo cui non esistono dati su neuroni o astrociti per nessuno di questi composti, è troppo forte per la classe covalente: la tabella di valori SCI46 contiene dati a livello di abstract in colture corticali miste primarie neurone-astrocita con un braccio di knockout di Nrf2 per un elettrofilo (il risultato del knockout di un secondo elettrofilo non è indicato nell'abstract), dati in neuroni e astrociti senza braccio di perdita per i due fumarati, e una serie di neurotossicità per un triterpenoide covalente in una linea neuronale umana. Per il legante non covalente l'affermazione regge: nessun dato primario su neuroni o astrociti, e l'unica linea neuronale ha una perdita parziale o inadeguata. Fonte: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto) (righe A36, A47-A53), contate da un registro del repository (non incluso in questo pacchetto). [SCI48] Il secondo legante non covalente del dominio Kelch (Winkel 2015; testo e nove figure letti, supplemento non raggiungibile) è un secondo legante non covalente del dominio Kelch con dati solo in cellule mieloidi: in macrofagi del midollo osseo knockout germinale per Nrf2 sono persistiti 2 di 105 probe set, ma nessun controllo del knockout è stampato e il comparatore covalente triterpenoide non è in nessun braccio knockout, quindi il lavoro non soddisfa il criterio di perdita come stampato; è un comparatore per un insieme di sopravvissuti, non una sonda. L'affermazione precedente che raggiunga i primi due confronti a livello di abstract è sostituita. L'elettrofilo covalente più comune ha disegni con nulli germinali neurali in almeno quattro gruppi indipendenti (beneficio perso nei nulli; una persistenza parziale a 50 mg/kg): un comparatore, non una sonda (perdita germinale o non verificata, nessun braccio con perdita di KEAP1, nessun partner legante); quella riga è a profondità mista (tre testi, abstract). Nessun reagente è una sonda in un neurone o in un astrocita; l'unica riga di sonda è il legante catalogato nella microglia di ratto. Nessuna perdita acuta di NFE2L2 verificata al momento dell'endpoint esiste in alcuna fonte neurale letta. Il motore di confronto ora assegna a questi due reagenti il ruolo di comparatore, come lo dichiara il loro pacchetto (perdita germinale o non verificata; il legante solo in cellule mieloidi): legge la tabella dei ruoli del pacchetto e può solo abbassare un ruolo derivato.
Prossimo test e comparatore
Prima il braccio genetico (riduzione di KEAP1 o aumento di NFE2L2, con silenziamento di NFE2L2 come controllo di dipendenza); poi un composto covalente e uno non covalente, ciascuno con e senza silenziamento, letti su un insieme di geni bersaglio, in neuroni e astrociti separatamente, sotto un'unica sfida ossidativa. [IT46 audit] Il composto covalente e quello non covalente non si confrontano a pari concentrazione e tempo (l'elettrofilo è consumato dai tioli e persiste dopo il lavaggio): una fase 0 appaia prima l'esposizione su una lettura prossimale di NRF2 (concentrazione-risposta, decorso temporale, citotossicità, glutatione, lavaggio); almeno due reagenti indipendenti di knockdown di NFE2L2 con efficienza misurata; un insieme di geni di controllo indipendente da NRF2 accanto all'insieme bersaglio; un fattore genotipo WWOX, poiché la coppia parla della via NRF2 e non ancora delle ipotesi WWOX; le colture di neuroni e di astrociti non hanno rete, quindi un esito di rete è una seconda fase. Fonte: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto); un registro del repository (non incluso in questo pacchetto). [IT46 SCI46] Coppia interpretabile: ogni reagente con e senza una perdita verificata di NFE2L2 nella stessa cellula neurale, un braccio di occlusione con perdita di KEAP1, reagenti appaiati sulla risposta sul bersaglio, una lettura oltre NQO1 (i geni che sopravvivono alla perdita) e la vitalità accanto alla funzione; il motore deriva il legante come sonda letta in fonte primaria con un confronto non ancora interpretabile (stringhe di sistema non riconosciute).
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: un beneficio che scompare con il silenziamento di NFE2L2 per entrambi i composti. Giù: un beneficio invariato dal silenziamento (indipendente da NRF2) o un peggioramento. Riapre: un effetto limitato a un compartimento.
Dove si può fare
in silico per la fonte, poi laboratorio
20 ancora irrisolta identità: non verificata Aumentare la disponibilità di GABA (blocco della ricaptazione o della transaminasi): il segno dell'azione a P13-P17 non è misurato e dipende da forza motrice e shunt
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata dalla ricerca guidata da una relazione biologica
Azione
Aumentare il GABA sinaptico bloccandone la ricaptazione (GAT-1) o la degradazione (GABA transaminasi).
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
Una leva sul lato dell'apporto che non tocca un recettore del glutammato. Il percorso delle attività aggiunge nove molecole solo-attività alle righe di meccanismo; la lettura ha mostrato che quattro di esse sono righe di uno screening su pannello di recettori con un'etichetta enzimatica, non misure, e che i valori di affinità del vigabatrin sono costanti di inattivazione che non possono essere affiancate tra documenti (IPOTESI).
Premessa aperta
Se il GABA iperpolarizzi o depolarizzi le cellule registrate, e di quanto, a P13-P17: non esiste alcuna misura in tessuto WWOX. Il valore primario più vicino (altri modelli murini, regioni aggregate) pone il potenziale di inversione circa 7-12 millivolt sopra i potenziali di riposo qui riportati e ben sotto la soglia, quindi l'azione potrebbe essere di shunt anziché iperpolarizzante.
Controevidenze e limiti
I farmaci che aumentano il GABA possono aggravare le crisi di tipo assenza, e nelle encefalopatie genetiche l'evidenza raggiunta riguarda due lattanti; una risposta mostrerebbe un'azione antiepilettica generica, non specifica per WWOX. La serie clinica schedata mostra risposta sintomatica senza guadagno nello sviluppo, e la formulazione «quasi universale» per il tasso di base era sovrastimata (un esito di maggioranza nelle coorti di spasmi infantili).
Prossimo test e comparatore
Una misura con gramicidina perforata del potenziale di inversione del GABA per genotipo a P13-P17, letta rispetto a riposo, soglia di scarica e conduttanza d'ingresso; poi un braccio di apporto di GABA contro un braccio antiepilettico non correlato di pari effetto misurato, con l'interazione di genotipo come lettura specifica per Wwox. Un bloccante reversibile della ricaptazione si adatta a un braccio acuto in fetta; l'inattivatore della transaminasi è lento e irreversibile.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: un potenziale di inversione nettamente sotto riposo e soglia in entrambi i genotipi, e un effetto specifico del GABA maggiore del braccio non correlato. Giù: un potenziale di inversione pari o sopra la soglia nel knockout, o un effetto uguale al braccio non correlato. Riapre: un effetto confinato a un tipo di crisi.
Dove si può fare
in silico per la fonte, poi laboratorio
21 ancora irrisolta identità: non verificata Modulazione positiva del recettore GABA-A: l'inibizione spontanea risulta ridotta nelle cellule registrate, la sua causa e il suo segno no
Azione, motivo, premessa aperta, controevidenze e prossimo test
Origine dell'ipotesi
Nata dalla ricerca guidata da una relazione biologica
Azione
Amplificare la risposta del recettore GABA-A al GABA già rilasciato, con un modulatore del sito delle benzodiazepine o uno selettivo per la componente tonica (di tipo neurosteroide).
Perché questa priorità e quali prove la sostengono
Nelle fette di knockout neurone-specifico a P13-P17 le correnti inibitorie spontanee delle cellule piramidali dello strato II/III sono ridotte: l'ampiezza media stampata cala di circa il 52 per cento (da 57,3 a 27,5 pA) e la frequenza media stampata di circa 18 per cento (da 10,3 a 8,4 Hz); pipetta ad alto cloruro, nessun antagonista nominato, nessun esperimento di corrente evocata. L'ordine dei due cali non indica di per sé la risposta del recettore né il contenuto di GABA di ogni evento: la variazione di frequenza è mostrata solo da un test di distribuzione su eventi accorpati, la frequenza rilevata dipende dall'ampiezza e l'identità degli eventi non è mostrata, quindi la risposta del recettore, il contenuto di GABA di ogni evento, l'output degli interneuroni e il gradiente del cloruro restano tutti aperti. Il catalogo elenca oltre cento righe per questa relazione; il loro stato regolatorio è un campo distinto del catalogo e qui non è valutato, e ciascuna è qualificata e mantenuta visibile con il suo passo successivo (IPOTESI).
Premessa aperta
Se la corrente ridotta sia un deficit del recettore, del contenuto di GABA o dell'output degli interneuroni, e se il GABA iperpolarizzi le cellule a P13-P17 (la registrazione non poteva riportare il potenziale di inversione). Un modulatore applicato nel bagno agisce anche sulle cellule precursori degli oligodendrociti, che portano recettori GABA-A funzionali nella corteccia di topo.
Controevidenze e limiti
Un modulatore amplifica solo il GABA rilasciato: con poco GABA aggiunge poco, e dove il GABA depolarizza oltre la soglia può peggiorare l'eccitazione (gli studi sull'animale divergono sull'età). I farmaci di tipo benzodiazepinico riducono le crisi in diverse encefalopatie qualunque ne sia la causa, il che renderebbe generico ogni effetto; la tolleranza è documentata. Nei resoconti WWOX in possesso, due singoli bambini sono descritti come responder e tre gruppi come non responder a una benzodiazepina, senza strumento e senza coorte.
Prossimo test e comparatore
Ripetere la misura delle correnti inibitorie spontanee con una pipetta a cloruro fisiologico e un antagonista del GABA-A per confermare gli eventi, aggiungere le correnti inibitorie evocate e il potenziale di inversione del GABA nelle stesse cellule; solo dopo un braccio con modulatore e un braccio di blocco della ricaptazione alla dose che ripristina la stessa frazione dell'ampiezza, contro un braccio non specifico a pari effetto cellulare misurato, con l'interazione di genotipo come lettura specifica per Wwox.
Che cosa lo fa salire o scendere
Su: una corrente inibitoria ridotta che un modulatore ripristina nel knockout più che nel selvatico, con un potenziale di inversione iperpolarizzante. Giù: GABA depolarizzante oltre la soglia, o un effetto uguale a un braccio non specifico. Riapre: un effetto confinato a un tipo di crisi.
Dove si può fare
in silico per la fonte, poi laboratorio

Ipotesi condizionali generate (non in graduatoria) (5)

Proposte condizionate mostrate accanto all'elenco ordinato, non al suo interno: il limite di dieci righe le tiene fuori dalla numerazione, e nessuna posizione è implicata né dall'ordine in cui compaiono né dalla loro assenza dalla lista. Ogni riga è una domanda di ricerca con una sonda, non una cura né un'ipotesi qualificata: ciò che non si sa non è inefficace.

Sonda agonista per i recettori dell'ormone tiroideo (un analogo in fase clinica, identificato dal suo record ChEMBL qui sotto), con liothyronine come comparatore approvato proposta esterna trasferita al contesto WWOX ipotesi condizionata, mai presentata come qualificata
Domanda
In una co-coltura di neuroni privi di crisi e precursori degli oligodendrociti, un agonista dei recettori dell'ormone tiroideo rimuove il blocco di maturazione osservato dopo la perdita neuronale di WWOX, e lo fa solo nella condizione carente di WWOX?
Perché conta, che cosa sappiamo, prossimo passo
Motivo della priorità
È la domanda risolutiva del ruolo che il lavoro su glia e mielina ha lasciato aperta (IT14): il blocco di maturazione è responsivo al recettore oppure no, e una co-coltura risponde a ciò prima che si ponga qualsiasi domanda in vivo. Entra al rango 6, sotto la linea delle dieci righe e dietro le righe del litio e di GABA-T (che portano una segnalazione di rischio e segnalazioni cliniche umane e non sono spostate da sonde condizionali), perché il test è a livello cellulare e poco costoso e per qualsiasi passo successivo esiste una molecola approvata, non perché sia nuova: il precedente viene da un difetto di captazione dell'ormone in un'altra malattia e non si trasferisce da solo, e si colloca sotto le due misure delle premesse (le righe del dicloroacetato e di NRF2).
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
Ipotesi condizionale: lo schema sul versante WWOX è stato letto in IT14; il precedente sul versante del farmaco è stato letto solo a livello di abstract; nessuna misura in cellule carenti di WWOX mostra che il blocco risponda al recettore (nessuna unità classificata, quindi non si applica alcuna profondità di valutazione: non è una profondità pari a zero)
Incertezza decisiva
Se il blocco sia responsivo al recettore e causale, o una conseguenza delle crisi, o dell'assenza del segnale proprio del neurone (la riga della classe pro-mielinizzante pone la premessa dal lato del segnale). L'agente ha anche azioni sistemiche che si oppongono al bisogno della glicemia; un effetto sulla soglia convulsiva non è stato cercato. IT22: la domanda sulla soglia convulsiva è ora cercata ed è mista, non chiusa.
Prossimo test
Co-coltura di neuroni privi di crisi e precursori con neuroni wild-type e carenti di WWOX: prima misurare T3 e T4 nei terreni completi di co-coltura e di sferoidi (B27 e N2 sono presenti e la formulazione di B27 può contenere T3), poi l'agonista contro veicolo, con l'ormone nativo come confronto recettoriale primario e un agonista indipendente dal trasporto come secondo confronto; un braccio con terreno depleto solo quando esiste un terreno definito e ne è verificato l'effetto sui neuroni; un risultato nullo dell'agonista in terreno completo può essere un effetto soffitto, con un controllo selettivo per isoforma del recettore; leggere i conteggi di precursori e di cellule mature. La correzione in entrambi i genotipi indica una maturazione non specifica; la correzione solo nella condizione carente apre una questione in vivo pre-esordio; nessun cambiamento chiude la via. [IT36] Prima dei bracci con agonista, misurare il contenuto ormonale del terreno di co-coltura: il terreno definito nomina B27 e N2 e non dichiara alcun ormone; non dichiarato non significa assente, quindi un braccio privo di ormoni non può essere letto senza una linea di base misurata.
Dettagli scientifici della riga
Riferimento
INV-12
Origine della proposta
Portato da un'altra condizione tramite un'analogia meccanicistica dichiarata (un difetto di captazione dell'ormone con rescue di mielina e interneuroni) e raggiunto attraverso il percorso dal composto a WWOX (IT21 P3b, proposta G03, percorso di beneficio parziale; un braccio recettoriale correlato, G10, è stato lasciato inconcludente).
Evidenza disponibile
Sistema WWOX: cellule precursori aumentate e oligodendrociti maturi diminuiti dopo la delezione di WWOX ristretta ai neuroni, ripristinati dall'aggiunta neuronale (IT14), con la finestra di aggiunta precoce; il deficit di mielina è in parte prevenuto quando WWOX viene ripristinato nei neuroni nella finestra neonatale. Fuori da WWOX: in un modello murino di un difetto di captazione dell'ormone tiroideo, un tiromimetico ha normalizzato la mielinizzazione e il differenziamento degli interneuroni solo quando iniziato nelle prime tre settimane postnatali (lettura a livello di abstract). Nessun composto della mielina è stato somministrato a un sistema WWOX, e un altro composto della mielina ha già un risultato negativo sulla mielinizzazione dello sviluppo in questo modulo. IT22 P6 (testo completo parziale dei due studi umani della molecola in un difetto di ingresso dell'ormone; rescue nel topo; letteratura sugli OPC a livello di abstract): il precedente umano non ha un endpoint del neurosviluppo; il rescue nel topo funziona solo nelle settimane postnatali 1-3 e la dose efficace ha soppresso l'asse tiroideo; le cellule precursori esprimono il recettore alfa anziché il recettore beta nei roditori (livello di abstract), quindi un agente a orientamento beta e diretto al fegato è un controllo di isoforma, non un candidato; l'evidenza sulle crisi è mista (peggioramento in 3 pazienti con crisi pregresse; ratti ipertiroidei più inclini alle crisi). [IT36] Il risultato della finestra precoce è ora letto a livello di testo completo parziale; anche un cervello privato di ormoni mostra bassi conteggi di parvalbumina; la frase della fonte sull'isoforma del recettore è contestata e non viene riportata.
Fattibilità di sviluppo
Fattibilità di sviluppo: una sonda a livello cellulare è fattibile ora, ed esistono una molecola approvata dell'ormone tiroideo e un analogo in fase clinica; l'azione sistemica dell'ormone, la finestra di trattamento precoce e la mancanza di un dato di esposizione cerebrale per l'analogo limitano qualsiasi uso successivo.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogati: una ricerca per nome a parola intera in questo modulo e nei suoi registri il 2026-11-03 (nessun riscontro per nessuna delle due molecole) e il percorso dal composto a WWOX di IT21 P3b. Una ricerca per nome in questo modulo, non un'affermazione sulla letteratura.
Registro ChEMBL del composto
CHEMBL41632, CHEMBL1544 (il nome e il registro del composto sono nel file ChEMBL separato (licenza CC BY-SA 3.0, con il suo credito) distribuito accanto a questa pagina, che non incorpora contenuti ChEMBL).
Comparatori
Nessun comparatore nei file consultati per questa indagine.
Un inibitore peptidico dello chaperone HSC70 (HSPA8) usato come sonda a livello cellulare, con controlli lisosomiali e genetici (identificato dal suo record ChEMBL qui sotto) nuova ipotesi generata da LEGEND ipotesi condizionata, mai presentata come qualificata
Domanda
Una proteina missense WWOX di classe Q230P destabilizzata viene eliminata da un passaggio lisosomiale legato a HSC70 nelle cellule neurali, e quando quel passaggio è bloccato la proteina risparmiata riacquista la funzione di docking di GSK3B?
Perché conta, che cosa sappiamo, prossimo passo
Motivo della priorità
È l'unica via di recupero ampio trovata in IT21, e dipende dall'allele: il test di chase (pulse-chase) e di knockdown o chiude la via o trasforma un risultato di proteina rilevabile in una questione di funzione. Entra al rango 6 per questo motivo, sotto la linea delle dieci righe, dietro le misure delle premesse e dietro le due righe che portano una segnalazione di rischio o segnalazioni cliniche umane, non per novità; il composto non è un candidato allo sviluppo.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
Ipotesi condizionale: l'azione sul versante del farmaco è curata e il suo unico riferimento è stato letto a livello di abstract; nessuna misura in una cellula neurale carente di WWOX collega il passaggio lisosomiale all'allele (nessuna unità classificata, quindi non si applica alcuna profondità di valutazione: non è una profondità pari a zero)
Incertezza decisiva
Se lo stesso passaggio elimini la proteina di classe Q230P nelle cellule neurali, e se la proteina risparmiata sia funzionale (il degron e il sito di docking di GSK3B potrebbero essere un unico evento conformazionale, dando una proteina stabile ma inerte). HSC70 inoltre ripiega proteine, quindi bloccarlo potrebbe nuocere anziché aiutare; il braccio speculare di danno è portato come secondo braccio condizionale. IT22: l'anello più debole è il substrato stesso: nessuna proteina missense di WWOX è mostrata sopra il limite inferiore di rilevazione del saggio, quindi il gate 0 è un blot con controllo KO per la proteina (prima la linea G372R).
Prossimo test
Chase della proteina di classe Q230P con knockdown di HSPA8 e LAMP2 e un inibitore dell'acidificazione lisosomiale, poi una lettura della funzione di docking (fosfo-tau, con il mutante di docking L404A come controllo). Nessun aumento con il knockdown chiude la via; un aumento senza funzione chiude il recupero profondo su questa via; entrambi in aumento meritano una domanda preclinica specifica per variante, ancora non qualificata. IT22: un unico disegno di chase con cicloesimide, con knockdown di HSPA8 e LAMP2A e un inibitore dell'acidificazione lisosomiale, verifica ogni leva di stabilità; il peptide è un braccio, non il capofila.
Dettagli scientifici della riga
Riferimento
INV-13
Origine della proposta
Generato da LEGEND: il percorso dal composto a WWOX ha trovato una riga di inibitore curata su HSPA8 che il percorso dal composto al bisogno aveva archiviato come non valutabile (IT21 P3b, proposta G01, percorso di recupero ampio, traccia B).
Evidenza disponibile
Sistema WWOX: la classe Q230P non mostra alcuna banda proteica con un trascritto normale; una diversa missense (P252A) sovraespressa in cellule non neurali è eliminata più rapidamente e ripristinata da inibitori lisosomiali ma non da un inibitore del proteasoma. Lato composto: esiste un'azione di inibitore curata su HSPA8; l'unico riferimento riporta una ridotta attivita' di ripiegamento da parte di HSC70 e una degradazione lisosomiale ridotta in cellule B di topi con lupus (lettura a livello di abstract). Nulla mostra che la via e l'allele siano gli stessi. IT22 P6: il legame misurato del peptide è micromolare (7.32 uM per risonanza plasmonica di superficie), il ripiegamento è inibito a 40 uM, e il suo stesso articolo legge la sua azione come rallentamento del flusso, come un inibitore dell'acidificazione lisosomiale; l'unico rescue misurato di una missense di WWOX è P252A sovraespressa in cellule non neurali.
Fattibilità di sviluppo
Fattibilità di sviluppo: bassa come farmaco (un peptide il cui unico studio di distribuzione mostra polmoni e milza, senza esposizione del SNC) e alta come sonda a livello cellulare. Dipende dall'allele e non può servire una variante che non produce proteina.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogati: una ricerca per nome a parola intera in questo modulo e nei suoi registri il 2026-11-03 (nessun riscontro per il peptide), il file del bisogno e il catalogo, dove una riga di inibitore curata era archiviata come non valutabile dal percorso dal composto al bisogno. Una ricerca per nome in questo modulo, non un'affermazione sulla letteratura.
Registro ChEMBL del composto
CHEMBL3989409, CHEMBL3989801 (il nome e il registro del composto sono nel file ChEMBL separato (licenza CC BY-SA 3.0, con il suo credito) distribuito accanto a questa pagina, che non incorpora contenuti ChEMBL).
Comparatori
Nessun comparatore nei file consultati per questa indagine.
Un inibitore selettivo di EZH2 (PRC2), un composto strumentale per sistemi gliali di topo nuova ipotesi generata da LEGEND ipotesi condizionata, mai presentata come qualificata
Domanda
In colture di microglia e astrociti di topo Wwox-null contro wild-type, l'inibizione di EZH2 abbassa o aumenta IL6 e TNF, con un secondo chemotipo e il knockdown di Ezh2 come controlli?
Perché conta, che cosa sappiamo, prossimo passo
Motivo della priorità
La catena è stata generata, non osservata, e un riferimento citato dalla catena stessa riporta il segno opposto, quindi la direzione non è predetta. Il test è fattibile nei sistemi murini esistenti e un esperimento può servire una seconda sonda della via delle chinasi. Si colloca al rango 7, sotto la linea delle dieci righe: il ruolo della variazione infiammatoria (danno o protezione) è sconosciuto e la lettura può attendere le misure gliali già pianificate.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
Ipotesi condizionale: la selettività del composto e l'attività cellulare sono documentate; il segno della catena è contestato all'interno della sua stessa lista di riferimenti; nessuna misura gliale carente di Wwox (nessuna unità classificata, quindi non si applica alcuna profondità di valutazione: non è una profondità pari a zero)
Incertezza decisiva
Il segno: citochine in calo riprodotte dai controlli mantengono la proposta condizionale; citochine in aumento respingono il braccio di danno per questo asse. Il ruolo della variazione delle citochine nel knockout è a sua volta non misurato. Il composto è un substrato di trasportatori di efflusso in vitro e non ha esposizione umana.
Prossimo test
Colture primarie di microglia o astrociti di topo Wwox-null contro wild-type (o fette organotipiche) per diversi giorni, l'inibitore contro un secondo chemotipo e il knockdown di Ezh2, letture di trascritto e proteina; ambito limitato ai sistemi gliali di topo, perché i dati neurali umani non possono leggere i semi.
Dettagli scientifici della riga
Riferimento
INV-14
Origine della proposta
Generato da LEGEND (aggiornamento del generatore IT21 P2, proposta IT21P2-0195, braccio di danno della domanda sulle citochine); un filone già generato in IT9 e riemesso, qualificato in IT21 P4a e mantenuto condizionale con l'ambito ristretto ai sistemi gliali di topo.
Evidenza disponibile
Sistema WWOX: i semi delle citochine sono variazioni di trascritto nel topo in due preparazioni carenti di Wwox; i dataset neurali umani non contengono letture di IL6 o TNF. Lato composto: un inibitore di EZH2 selettivo e attivo in cellula con riduzione riportata delle citochine in un modello cerebrale murino (lettura a livello di abstract); un riferimento della catena riporta citochine aumentate dopo l'inibizione di EZH2 nel glioma e nella microglia. Correzione IT22 P6: il riferimento che portava il segno opposto usava un diverso agente bloccante di EZH2 e siRNA, non la sonda; nella microglia le citochine non sono cambiate e l'aumento è venuto attraverso il terreno di cellule tumorali con EZH2 soppresso. Rischio separato: la perdita di Ezh2 ritarda il differenziamento degli oligodendrociti ed Ezh1 compensa (topo), quindi i bloccanti duali EZH1/EZH2 sono i membri a rischio più alto. Il braccio è ora raggiunto da due diverse osservazioni di WWOX (citochine gliali e tono di NRF2), ma attraverso archi di rete condivisi, quindi non è un sostegno indipendente.
Fattibilità di sviluppo
Fattibilità di sviluppo: un composto strumentale solo per lavoro in vitro e nel topo; l'ingresso nel cervello è limitato dall'efflusso in vitro e non vi è alcuna dichiarazione di esposizione umana.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogati: i record IT9 P3 e IT21 P4a di questo modulo (il filone fu generato ed escluso in IT9, mai qualificato prima di IT21) e una ricerca per nome il 2026-11-03. Questo è un filone riemesso, non una nuova relazione.
Registro ChEMBL del composto
CHEMBL2204995 (il nome e il registro del composto sono nel file ChEMBL separato (licenza CC BY-SA 3.0, con il suo credito) distribuito accanto a questa pagina, che non incorpora contenuti ChEMBL).
Comparatori
Nessun comparatore nei file consultati per questa indagine.
classe di intervento senza scheda (il nome del composto non è incluso in questa versione) nuova ipotesi generata da LEGEND ipotesi condizionata, mai presentata come qualificata
Domanda
In progenitori neurali o neuroni umani, l'inibizione catalitica delle HDAC di classe IIa abbassa il risultato di HDAC5 su SLC2A1 come fa il knockdown di HDAC5, oppure lo lascia invariato o lo aumenta?
Perché conta, che cosa sappiamo, prossimo passo
Motivo della priorità
Il filone da HDAC5 a SLC2A1 poggia su una sola osservazione di knockdown muscolare ed è stato portato come limite, non come veto; la misura della premessa che serve è l'unico passo aperto della sfida IT28 (WO-30). Si colloca al rango 7 perché non è disponibile alcuna linea neurale con i costrutti e la lettura oggi non cambia nessun'altra riga.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
Ipotesi condizionale: l'arco ha un'unica origine muscolare letta a livello di abstract e il lato del composto è costituito da dati compilati; esiste un mutante del dominio catalitico di HDAC5 in neuroni di ratto per altri esiti (PMID 39923817) ma nessuno legge SLC2A1 in una cellula neurale umana (nessuna unità in graduatoria, quindi non si applica alcuna profondità di valutazione: non si tratta di una profondità pari a zero)
Incertezza decisiva
Resta da stabilire se l'inibizione catalitica riproduce il knockdown a SLC2A1 in una cellula neurale umana: il knockdown non è inibizione catalitica quando l'enzima agisce soprattutto da impalcatura. La premessa è confutata se un rescue con mutante catalitico-morto ripristina SLC2A1 come il wild type, se il composto X lascia SLC2A1 invariato mentre il knockdown lo sposta e il suo ingaggio cellulare di HDAC5 è stato dimostrato (senza questo, un risultato nullo non può separare la funzione di impalcatura dal mancato ingaggio); un inibitore solo di classe I che riproduce il knockdown è ambiguo, perché la repressione di HDAC5 passa attraverso HDAC3, e da solo non la confuta; se l'inibizione aumenta SLC2A1 la leva si inverte. Se una variazione di SLC2A1 sia favorevole, compensatoria o dannosa nelle cellule neurali carenti di WWOX è di per sé irrisolto, e una variazione di SLC2A1 non è un beneficio. La potenza dei composti HDAC più ampi su HDAC5 non può essere confrontata finché i metodi dei tre articoli sulla potenza non sono leggibili (WO-29, accesso ai dati bloccato).
Prossimo test
Passo 1, senza composto: knockdown di HDAC5 in progenitori neurali o neuroni umani, con lettura di proteina SLC2A1, assorbimento di glucosio e trascritto, e rescue con wild type, un mutante di localizzazione e un mutante del sito catalitico. Passo 2, solo dopo che l'ingaggio cellulare di HDAC5 endogeno da parte del composto sia dimostrato con una lettura specifica per esso (l'acetilazione istonica globale è una lettura debole per un enzima di classe IIa): composto X, un inibitore solo di classe I (un comparatore ambiguo) e un inibitore di HDAC6 come comparatore di chemiotipo che richiede una propria qualificazione, non come controllo negativo. Una lettura rilevante per la mielina (differenziazione dei precursori degli oligodendrociti, con e senza condizionamento da parte dei neuroni) è proposta nel record di domanda IT29 P10 per lo stesso esperimento. [IT36] H1006Y è un controllo di direzione (attività aumentata), non un braccio catalitico-morto; un mutante catalitico-morto deve mostrare espressione, stabilità, localizzazione e legame con HDAC3 e MEF2 intatti. [IT36] Aggiungere un braccio di knockdown di HIF1A o EPAS1 per la lettura di SLC2A1, e un HDAC5 bloccato nel citosol e uno bloccato nel nucleo accanto alla coppia catalitica, con espressione e legame del partner dimostrati.
Dettagli scientifici della riga
Riferimento
INV-16
Origine della proposta
Generato da LEGEND (proposta IT21P2-0006 e la catena da HDAC5 a SLC2A1, braccio del danno Q2); la sfida CH-IT28-HDAC5-LEVER si è conclusa RESTRINTA, non confutata, non confermata; la riga di vorinostat è un precedente caso interno della stessa catena, raggiunto prima che questa premessa fosse esaminata.
Evidenza disponibile
Arco: il legame da HDAC5 a SLC2A1 risale a un'unica origine, cellule muscolari primarie umane, dove il knockdown di HDAC5 ha ridotto l'espressione di GLUT1 (PMID 22991226, livello di abstract); l'unico farmaco ivi testato era pan-HDAC ed è stato riportato solo per GLUT4. Gli enzimi di classe IIa hanno attività intrinseca molto bassa sui substrati standard e reprimono in gran parte come impalcature; nei neuroni gli esperimenti di separazione esistono per HDAC4, non per HDAC5; dati su cardiomiociti mostrano che l'attività catalitica conta per HDAC5 con segno opposto (l'inibizione aumenta l'output). Lato composto: identità del composto X confermata dall'InChIKey completo (CHEMBL3110004); valori ChEMBL da un solo articolo, HDAC4 130, HDAC5 80, HDAC7 40, HDAC9 20 nM, in un saggio ricombinante del dominio catalitico, i valori tra articoli variano e non è stato verificato se ciascuno sia stato misurato o citato; non è determinato se il composto X ingaggi HDAC5 nelle cellule alle esposizioni citate. Lacuna di attribuzione del comparatore pan-classe in questo filone: vorinostat è tenuto su main_target_weak_attribution (HDAC5 Ki 3600 contro HDAC1 1.3 nM, rapporto 2769.2), quindi un effetto di quel composto si leggerebbe come di classe I. Contro-premessa portata nel generatore: l'inibizione di classe I e pan-HDAC è segnata come avversa per la maturazione degli oligodendrociti; per la classe IIa il segno nel SNC è ignoto, l'unico dato sulla mielina è un doppio mutante periferico delle cellule di Schwann di Hdac4 e Hdac5 (PMID 29472387, testo completo parziale), e i topi WWOX con delezione neuronale sono ipomielinizzati. Sistema WWOX: mRNA di HDAC5 nominalmente più basso e SLC2A1 nominalmente più alto nel topo P47T, una mera associazione di mRNA; l'organoide umano mostra SLC2A1 più alto a livello di trascritto. Lettura IT32 dei precedenti neurali: un mutante del dominio catalitico di HDAC5 (due cisteine) ha perso l'attività deacetilasica in vitro e abolito l'effetto di HDAC5 nucleare su un trascritto e su un comportamento nel nucleus accumbens di ratto (PMID 39923817, testo completo; nessuna lettura di SLC2A1 o glucosio, e la perdita di legame a un altro fattore non è esclusa), perciò l'affermazione precedente che non esista un braccio catalitico neurale è superata; un mutante del sito catalitico del paralogo HDAC4 ha ripristinato la sopravvivenza come il wild type in neuroni corticali di topo (PMID 23141539); un inibitore ha eguagliato il knockdown sulla crescita dei neuriti in cellule neurali ma era inerte dove agiva il knockdown di HDAC7 (PMID 31572723; PMID 41962726, solo abstract). La dipendenza catalitica è quindi specifica per paralogo, tipo cellulare e output. Lettura IT32 a livello di azione (NB-3b): la fonte della premessa ha testato solo il knockdown, cioè la quantità di proteina, e il suo braccio con pan-inibitore non nomina alcun risultato su GLUT1 (livello di abstract); i risultati per il paralogo HDAC4 su GLUT1 vanno in entrambe le direzioni in cellule non neurali; la direzione di SLC2A1 nei sistemi carenti di WWOX differisce tra organoide, cervello di topo e cellule neurali shWWOX, e nessuna fonte legge SLC2A1 dopo manipolazione di HDAC5 in una cellula neurale. [IT36] l'abstract riporta l'attività del promotore di GLUT4 e nessun risultato per il promotore di GLUT1; il segno dipende dal paralogo e dal tessuto; i risultati di HDAC4 non vengono mai estesi a HDAC5. [IT36] HDAC5 e HIF-1alpha: il knockdown o l'inibizione riducono HIF-1alpha ipossico e l'mRNA di GLUT1/CA9 in linee cellulari tumorali umane attraverso una via citosolica e catalitica (PMID 26061431, testo completo); l'associazione con il dominio inibitorio aumenta la transattivazione senza stabilizzazione (PMID 19071119, abstract); il silenziamento di HDAC5 riduce HIF1A in un neurone di modello di epilessia (PMID 34021541); esistono report di segno opposto (abstract). Le letture di scaffold e catalitica sono entrambe riportate e il segno dipende dal contesto; HIF-1alpha è un mediatore candidato di segno indeterminato nelle cellule neurali; non è mostrato alcun legame terapeutico in WWOX. [IT39] Correzioni riportate dalla ripetizione: l'articolo sulla chetogenica, l'affermazione su MC1568 e Bdnf, l'intervallo SPR aggregato, la specificità del litio e il tipo di fonte di ICP0 sono stati ciascuno riportati in modo errato in un rapporto esterno; cellule muscolari primarie umane con knockdown di HDAC5 mostrano minore espressione di GLUT1 (segno opposto alla tabella di quel rapporto); esiste una via attraverso HDAC4, MEF2A e GLUT1.
Fattibilità di sviluppo
Misura di laboratorio; nel modulo non è disponibile alcuna linea neurale con i costrutti. Come questione farmacologica, qui non si riporta alcuna affermazione sull'esposizione nel SNC dei composti. Un risultato con un composto su questa riga sarebbe letto come risultato sulla premessa, mai come prova che un composto funzioni.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogati il 2026-11-07: il lotto IT28 P3 HDAC5, il record di domanda IT29 P10, il residuo IT29 P11 e i record di identità di composto X, il record inverso IT22 P6 e le righe WO-29 e WO-30 della mappa delle domande aperte. Una ricerca in questo modulo, non un'affermazione sulla letteratura. Il filone vorinostat è un riferimento interno già noto, non una fonte indipendente di sostegno.
Comparatori
Nessun comparatore nei file consultati per questa indagine.
classe di intervento senza scheda (il nome del composto non è incluso in questa versione) filone già noto in WWOX ipotesi condizionata, mai presentata come qualificata
Domanda
Nelle fette corticali dello strato II/III carenti di Wwox, bloccare Ih abbassa l'incidenza dei burst, la aumenta o la lascia invariata, quando sag, potenziale di riposo e resistenza d'ingresso sono letti nelle stesse cellule?
Perché conta, che cosa sappiamo, prossimo passo
Motivo della priorità
Il modulo contiene un sag graduato, un potenziale di riposo depolarizzato e un rebound maggiore senza un consumatore, e l'eterozigote mostra diversi degli stessi cambiamenti intrinseci rispetto al wild type (rebound escluso; eterozigote contro knockout non testato) ma raramente presenta raffiche. Tre letture danno segni opposti per la stessa classe di farmaci, quindi nessun composto diretto su Ih può essere ordinato finché una misura non le separa.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
Ipotesi condizionale: le osservazioni sono verificate, il segno dell'intervento è aperto in tutti e tre i rami e nel sistema non esiste alcun esperimento con un bloccante di Ih. (nessuna unità classificata, quindi non si applica alcuna profondità di valutazione: non è una profondità pari a zero)
Incertezza decisiva
Ramo A, Ih compensatoria: bloccarla peggiora o lascia invariati i burst; indebolito se i burst diminuiscono. Ramo B, Ih pro-eccitatoria attraverso il potenziale di riposo depolarizzato: bloccarla abbassa i burst a potenziale di membrana pareggiato; indebolito se i burst non diminuiscono. Ramo C, spettatrice: nessun effetto sui burst benché il sag diminuisca; indebolito da qualsiasi variazione dei burst. Va prima mostrato che il sag stesso è Ih (sensibile al bloccante), e un bloccante che sposta il potenziale di riposo agisce contemporaneamente sulle premesse di A e B. Ramo D, aggiunto da un'espansione non guidata (IT35): la resistenza d'ingresso più alta del knockout e dell'eterozigote è l'opposto di ciò che darebbe un Ih maggiore da solo (in un modello di displasia corticale di ratto un Ih ridotto si accompagnava a una resistenza d'ingresso più alta, annullata da un bloccante di Ih, PMID 21795624; lì il potenziale di riposo è iperpolarizzato, quindi non è un'immagine speculare), perciò un secondo cambiamento o un cambiamento alternativo, come la perdita di una conduttanza al potassio di riposo (canali Kir, K2P o Kv7), è una spiegazione rivale; indebolito se le correnti al potassio sensibili al bloccante non differiscono. [IT40] A3 Se l'eccesso di sag e di rebound persiste a potenziale e deflessione appaiati, se la capacità differisce e se le registrazioni erano sotto blocco sinaptico; solo allora se differisce una corrente sensibile a un bloccante. Una risposta a un bloccante mostra che la corrente contribuisce, non che sia difettosa nelle cellule Wwox. [SCI43] Quote misurate in neuroni wild-type di altre preparazioni: una conduttanza di riposo sensibile al Ba2+ di circa il 23 percento (corteccia uditiva L2/3 di topo adulto, un preprint che il verificatore non ha potuto aprire), una quota dipendente da KCNQ2 di circa il 20 percento quando la cellula riposa vicino a −67 mV (P15–P20), Ih circa il 6 percento (stesso preprint), Kv7 atteso piccolo al riposo Wwox (attivazione vicino a −70 mV; XE-991 debole a potenziali iperpolarizzati). La coppia Wwox implica una perdita netta di circa il 28 percento della conduttanza di riposo (2,7 nS). L'effetto di un bloccante mostra un contributo, non un'alterazione. [IT44] La famiglia che porta una conduttanza di riposo persa decide se un apritore sia pertinente: i canali TREK e TRAAK sono bloccati solo da Ba2+ millimolare (una fonte riporta nessun effetto a 0,8 mM), quindi una corrente persa a Ba2+ 200 micromolare o meno indica canali di tipo Kir (o TWIK-1), mentre gli apritori trovati nel catalogo agiscono sulla sottofamiglia K2P poco sensibile al Ba2+; l'unico apritore di Kir2 raggiunto agisce solo su Kir2.1 senza dati neuronali; TASK-1, TASK-3 e THIK-1 non sono stati raggiunti. [IT45 da SCI45] Un pool di TREK-1 chiuso dal pH è debolmente sensibile al Ba2+ (IC50 0,56 mM), quindi non comparirebbe nella corrente differenza a 60 uM di Ba2+; l'elemento TASK-3 è confutato come quantitativamente sufficiente (pH50 6,3-6,5); «il lattato abbassa il pH tissutale» è declassato. Nessuno strumento K2P è stato provato a due pH. Un effetto del pH solo in patch perforato indica la via KATP (PH4). Fonte: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto) righe 1,5,6,11. [IT45 da SCI45-N1] La via K2P (al massimo parziale) e la via protonica dei recettori NMDA hanno segni opposti sull'eccitabilità; il segno netto tra K2P, recettori NMDA e ASIC non è definito (assi diversi). ASIC1a non si apre per 7,4 verso 7,2. [IT47 SCI47] Nota sull'unità di analisi per il lavoro sulle fette di Wwox: la variazione della frequenza delle correnti inibitorie è mostrata solo da un test di distribuzione su eventi accorpati (nessun test per cellula o per animale); la pipetta delle registrazioni delle correnti eccitatorie contiene circa 12 mM di cloruro (E_Cl circa -63 mV), quindi il loro isolamento a -70 mV non è privo di cloruro; la frequenza dei burst differisce tra i Risultati (intervallo mediano 26,2 s) e la tabella supplementare (0,84 al minuto); i conteggi degli animali non quadrano (4+4 contro 7). Fonte: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto).
Prossimo test
In fettine knockout, eterozigoti e wild-type: sag, potenziale di riposo, resistenza di ingresso, rebound e incidenza di raffiche prima e dopo due bloccanti di Ih di chemiotipo diverso (il secondo perché un'azione off-target non sia letta come Ih), con un passo in current clamp che corrisponde al potenziale di riposo e al potenziale di picco, con una cellula più piccola o una membrana immatura elencata come candidato a sé accanto al ramo D, e una lettura in voltage clamp della corrente sensibile al bloccante in un sottoinsieme di cellule; le repliche sono gli animali, non le cellule. Il ramo D aggiunge il braccio delle correnti di potassio: le correnti di potassio sensibili a un bloccante di Kv7 e a un bloccante dei canali Kir in voltage clamp, e la resistenza di ingresso letta con la trasmissione sinaptica bloccata. [IT36] Un bloccante di Ih di prima generazione a 50 uM è circa 40 volte la sua IC50 sulla corrente del sodio nei neuroni DRG (età non indicata); leggere un secondo chemiotipo e la corrente sensibile al bloccante in voltage clamp; i bracci nichel/Z944 e Kv7 sono separati. [IT40] A4 Riportare resistenza di accesso, bilanciamento del ponte e capacità per genotipo; aggiungere una corrente differenza sensibile a Ba2+ o a un bloccante Kv7 con il suo punto di inversione rispetto a E_K (circa -97 a -98 mV dalle soluzioni dichiarate; i potenziali registrati richiedono una correzione di giunzione di circa -13 mV che 34634460 non ha misurato, il che pone i picchi stimati del sag circa 16-21 mV sotto E_K, quindi la previsione vale per la corrente differenza in voltage clamp, non per il picco del sag). [SCI43] Ordine dei bracci: (0) capacità misurata direttamente per genotipo e regola di selezione delle cellule dichiarata (l'identità piramidale è stata confermata da Rin e tau); (1) le stesse cellule con e senza bloccanti sinaptici, in fette con e senza scariche; (2) corrente sensibile al Ba2+ per pF e quota di Rin (una concentrazione micromolare bassa; una concentrazione più alta e un gruppo di bloccanti K2P come 2b); (3) corrente sensibile a XE-991 a circa −55/−45 mV, non al riposo, con un secondo bloccante Kv7; (4) corrente sensibile a un bloccante di Ih, ripetuta con un secondo bloccante di Ih; (5) leak in dynamic clamp di circa 2,7 nS solo come sufficienza, con un leak di controllo al riposo WT; (6) un apritore solo dopo il passo 3. Un'inversione implicita vicino a E_K non separa una perdita di K+ da una cellula più piccola con uno shunt. [SCI44] Aggiungere un braccio KATP al passo 2b: registrazione perforata o cell-attached con ATP indisturbato, diazossido e una sulfonilurea in KO e wild type, aggiunta di lattato o piruvato; dichiarare ATP in pipetta e glucosio. I neuroni di corteccia a barili giovanile mostrano modulazione KATP di Vm, Rin e scarica e chiusura di KATP indotta dal lattato (34766906); è un a monte metabolico condizionale del ramo K (PH4), non una riparazione. [SCI44-C] Il braccio KATP del passo 2b ha un'attesa di dimensione: nella corteccia a barili giovanile la quota KATP della conduttanza di riposo è circa 11-17 percento (INFERENZA, limite superiore, cellula intera senza ATP, cellule glutammatergiche a scarica regolare, specie e temperatura non indicate), quindi un deficit di KATP da solo non spiegherebbe il 28 percento; dichiarare l'ATP in pipetta, registrare temperatura per cellula e identità cellulare. La soluzione interna di cellula intera di Wwox contiene 2 mM di Na2ATP, quindi una conduttanza KATP chiusa dal lattato è indebolita per i valori pubblicati e mantenuta per registrazioni con ATP indisturbato. [IT45 da SCI45] Aggiungere un braccio pHo: gradino di pHo (da 7,4 a 7,1, con 7,7) per cellula, in whole-cell (pHi bloccato da HEPES 10 mM) e in cellule sorelle in patch perforato; corrente sensibile al pH per pF per genotipo; entrambi gli strumenti K2P di livello famiglia a entrambi i pHo. Criterio di arresto: una differenza genotipica del pHo interstiziale inferiore a 0,1 unità ferma la via del pH; una differenza maggiore la rende solo un contributo parziale (Imin 0,25 per TREK-1). Fonte: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto), un registro del repository (non incluso in questo pacchetto). IPOTESI. [IT45 da SCI45-N1] Aggiungere l'incidenza dei burst e la componente dipendente dai recettori NMDA al braccio del gradino di pHo; un pHo più basso nel knock-out potrebbe essere uno stato protettivo contro i burst (IPOTESI). Veicolo e d-APV vanno eseguiti a ogni pH: i recettori contenenti GluN2B sono essi stessi inibiti dai protoni (IC50 per il pH 7,3-7,6 nei dieteromeri ricombinanti, una perdita ulteriore del 21-36 percento per 7,4 verso 7,2; oociti, senza magnesio), quindi una apparente interazione farmaco-per-pH si legge rispetto a quella linea di base. Fonte: nmda_asic_ph_sci45_20261111 (un registro del repository (non incluso in questo pacchetto), un registro del repository (non incluso in questo pacchetto)). [IT46 audit] Il confronto IT45 tra un apritore nel bagno e una corrente iniettata di pari entità non regge sull'incidenza dei burst (evento a livello di fetta che una sola cellula iniettata non può cambiare; una corrente continua lascia inoltre invariata la resistenza d'ingresso mentre un apritore la abbassa). Corretto: R5a, l'apritore abbassa la frequenza dei burst entro ogni fetta rispetto a un controllo temporale con veicolo e l'effetto è invertito o occluso da un bloccante Kv7 (o riprodotto da un secondo apritore di altro chemotipo); R5b, una manipolazione iperpolarizzante non Kv7 della fetta è confrontata a pari spostamento del potenziale di membrana delle cellule registrate e a pari variazione della resistenza d'ingresso, a tre o più livelli; i confronti sulla singola cellula usano il dynamic clamp solo su endpoint cellulari; l'unità statistica è l'animale. Una corrente sensibile al bloccante Kv7 non più piccola nel knockout non confuta una leva con apritore (verifica un deficit, non la leva). Utile in generale e specifico della lesione Wwox sono test separati: il secondo richiede un'interazione genotipo-per-farmaco contro una preparazione iperecitabile non Wwox, appaiata sul tasso basale di burst. Fonte: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto); un registro del repository (non incluso in questo pacchetto). [IT48 update] Le otto righe SCI43 che risultavano lette solo dal produttore sono state rilette sui testi completi originali da un verificatore distinto: 5 supportate, 3 in parte, nessuna non supportata, 13 file conservati con SHA-256 (sci43_reopen_it48_20261112/verify). Il valore del 23 percento sopravvive come aritmetica stampata ma è l'incremento di una sola dose di Ba2+ 60 uM nella corteccia uditiva di topo P28-P42 (il preprint stesso chiama quell'età giovanile), non una quota misurata di Kir2; le coorti dei pannelli Ba2+ e Ih sono cellule diverse. Nessuna riga misura una conduttanza a riposo sensibile al Ba2+ nello strato II/III intorno a P13-P17; l'evidenza giovanile riguarda solo Kv7 (circa 20 percento a un riposo di -67 mV con bloccanti sinaptici a temperatura ambiente, uno studio; la differenza di sviluppo di Kv7 non è significativa). La dimensione di una leva sulla conduttanza a riposo nella fetta giovanile resta quindi un trasferimento da un'età più avanzata, non una misura; la ricerca per nome dei farmaci Kir2 non è stata eseguita. Nessun rango, segno o qualifica è cambiato. [SCI49 update] Un passo diretto a Kir2 è verificabile a livello di famiglia con una sonda bloccante una volta bloccato KATP farmacologicamente, mantenendo l'intervallo sottosoglia (blocco di hERG entro circa 2,7 volte rispetto a Kir2.1 su una piattaforma), registrando lo stesso giorno un controllo positivo e usando la somministrazione in pipetta rispetto al bagno se il sito d'azione lo consente; non può separare le isoforme di Kir2 né escludere K2P, e un effetto nel bagno non può separare neurone da glia. IPOTESI; la direzione del beneficio non è assunta.
Dettagli scientifici della riga
Riferimento
INV-18
Origine della proposta
Noto nel sistema WWOX: le osservazioni e la discussione su Ih sono in PMID 34634460; il rivale «stato intrinseco» e il suo braccio Ih sono stati scritti in IT14 P3 e qui sono consumati, per la prima volta, da un bisogno (NEED-INTRINSIC-EXCITABILITY) e da una riga di indagine.
Evidenza disponibile
Sistema WWOX, una preparazione letta per intero e riestratta (PMID 34634460, Tabella 1 e Figura 6): potenziale di riposo -79,25, -75,51, -73,62 mV e sag a un passo fisso di -200 pA 1,18, 2,04, 2,57 mV variano con la dose genica, la resistenza di ingresso satura a un allele, il rebound è nettamente maggiore solo nel knockout (il p stampato non può essere riprodotto dalle medie e dalla dispersione della Tabella 1 con le ipotesi dichiarate), e le raffiche si verificano in 36 di 42 fettine knockout, 4 di 23 eterozigoti e 0 di 11 wild-type; gli autori indicano il controllo del potenziale di membrana a riposo come fattore alla base dell'iperecciitabilità (la pendenza frequenza-corrente non differisce una volta che le curve sono spostate a un passo sotto la reobase; supplemento non letto) e citano precedenti discordanti con bloccanti di Ih, incluso il peggioramento degli eventi da 4-AP. Lato composti: nel catalogo esistono strumenti che agiscono su Ih (un bloccante HCN in uso clinico e diversi bloccanti di ricerca, identità risolte), trovati dalla ricerca dei bisogni senza nominarne alcuno; la loro potenza cellulare in un neurone piramidale corticale e la selettività tra le isoforme HCN non sono state valutate qui. Nelle voci lette non è registrato alcun esperimento con bloccanti di Ih in una preparazione carente di Wwox. [IT39] Ivabradine blocca il sag e iperpolarizza i neuroni corticali L5 e L6 in fette di ratto normale, e l'iniezione nella corteccia somatosensoriale ha ridotto il tempo di crisi di assenza del 96 percento contro il 40 percento nel VB talamico (abstract); gli autori del GAERS leggono Ih come non una risposta adattativa alle scariche punta-onda (resistenza di ingresso diminuita, potenziale di riposo e sag invariati), il che si colloca accanto ai precedenti discordanti. [IT40] A7 Note sugli strumenti: il bloccante di Ih di ricerca usato in neuroni talamici (20 umol/L: circa 17 mV di iperpolarizzazione, sag residuo 0,4-2,1 mV) è riportato bloccare la corrente del sodio e di tipo T (livello di abstract per quei lavori); gli apritori Kv7 (un antiepilettico ritirato e un composto di ricerca) sono stati letti solo a livello di abstract; esistono lavori su strumenti K2P e Kir ma nessuno è mostrato funzionare nei neuroni piramidali dello strato II/III.
Fattibilità di sviluppo
Elettrofisiologia ex vivo su fette in una linea esistente con delezione neuronale di Wwox; solo composti strumentali; nessuna affermazione di esposizione cerebrale è riportata qui e nessuna è sottintesa per alcun membro in uso clinico. [IT41] Decisione: se eseguire un braccio-strumento diretto a HCN. Possibile in silico: un censimento di ortologhi e isoforme degli strumenti. Nuova misura: sag e rebound a potenziale e deflessione appaiati, con capacità e resistenza di accesso per genotipo. Riaprire se: l'eccesso di sag persiste a condizioni appaiate. Priorità: dopo la registrazione appaiata e dopo l'esperimento minimo di INV-05; nessun composto HCN è proposto prima. [IT45] Fattibile in silico: fatto: la leva Kv7 unita alla classe cellulare (RNA arricchito nei neuroni per i geni Kv7, contro Kir4.1 astrocitario) fissa l'ordine delle correnti differenza. Nuova misura: le correnti differenza sensibili a Ba2+, al bloccante di Kv7 e al bloccante di Ih nelle stesse fette, e un braccio con attivatore di Kv7 solo contro un'iperpolarizzazione equivalente per iniezione di corrente. Riapre se: l'espressione di Kv7 a P13-17 nello strato II/III, o la corrente Kv7 a riposo, viene misurata. [IT46 contesto cellulare] Il join di IT45 confrontava solo neuroni e astrociti. Rispetto a ogni classe delle tabelle in possesso i geni Kv7 non sono nettamente neuronali: KCNQ2 è massimo nei neuroni P7 di topo (30,68 FPKM) ma OPC (P17) arriva a 10,68 (sotto la convenzione del fattore 3, quindi «condiviso»); KCNQ3 è 4,27 nei neuroni contro 4,57 negli oligodendrociti di nuova formazione (P17) (condiviso); l'unico campione di neuroni umani legge KCNQ2 a 0,10 contro 4,30 in astro_fetal_ctx; KCNQ4 e KCNQ5 non sono stati interrogati (ignoti). Una corrente differenza sensibile al bloccante Kv7 richiede quindi anch'essa un controllo cellula-specifico, come una sensibile al Ba2+; medie di classe dell'RNA, P7, non corrente. Lettura automatica (un registro del repository (non incluso in questo pacchetto)): KCNQ2 (topo condiviso, umano arricchito altrove); KCNQ3 (topo condiviso, umano condiviso); in nessuna tabella (ignoti): KCNQ4, KCNQ5. Un effetto o una corrente differenza attribuiti a KCNQ2, KCNQ3 non possono essere assegnati ai neuroni da queste tabelle (condiviso, altrove, non rilevato, o le tabelle discordano): serve un controllo cellula-specifico. [IT47 update] KCNQ4 e KCNQ5 sono ora interrogati (medie di classe dell'RNA, stessi input): KCNQ5 è arricchito nei neuroni in entrambe le tabelle (topo 9.40 contro 0.98 nella linea oligodendrocitaria; campione umano 15.00), KCNQ4 è condiviso nel topo e non rilevato nel campione umano. Dei quattro geni Kv7 solo KCNQ5 è arricchito nei neuroni in ogni tabella che lo contiene; l'affermazione che una corrente sensibile al bloccante Kv7 richieda un controllo specifico per tipo cellulare vale per KCNQ2 e KCNQ3. L'RNA non è corrente. Fonte: un registro del repository (non incluso in questo pacchetto). [IT47 update 2] Il valore umano di KCNQ2 disponibile (0.1 in un campione di neuroni, 0.2-1.5 nella corteccia intera) è basso in tutta quella tabella e la causa è ignota: non è una differenza di specie. Una seconda tabella umana di nuclei (dataset di origine non verificato) dà KCNQ2 neuronale con le OPC a 0.73 del massimo neuronale, quindi un contributo delle OPC a un attivatore applicato nel bagno è un'alternativa plausibile da controllare, non dimostrata. L'RNA non è corrente. [SCI49 update 3] Verificato da un lettore indipendente: la seconda tabella umana è la tabella HPA di nuclei singoli del cervello, che la documentazione HPA attribuisce a Siletti et al. 2023 (circa 2,6 milioni di nuclei, 11 regioni, 48 tipi cellulari; l'articolo stesso non è stato raggiunto). L'RNA di KCNQ2 nelle OPC è 0.73 dei neuroni di proiezione del proencefalo (0.68 del cluster neuronale più alto; 8° di 48 cluster; OPC di topo P17 0.35 dei neuroni P7). Il valore umano 0.1 disponibile è un limite di segnalazione, non un livello misurato. Una corrente sensibile al bloccante Kv7 nelle OPC è riportata in un solo studio su cellule di ratto in coltura; nulla è noto in fetta o a P13-P17. Un controllo OPC è richiesto solo per affermare che un attivatore applicato nel bagno agisce attraverso i neuroni (registrazioni di cellule NG2 identificate nelle stesse fette; una manipolazione di Kcnq2 ristretta alla cellula se esiste una corrente), non per riportare l'effetto nel bagno, la sua dipendenza da Kv7 o una componente genotipo-per-farmaco. L'RNA non è proteina né corrente. [IT50 cell class] Nelle tabelle di classi cellulari di RNA disponibili nessun gene di subunità della famiglia Kir2 è arricchito nei neuroni: KCNJ2 è arricchito in altre classi in entrambe le tabelle (neuroni di topo P7 0.74 FPKM contro una classe endoteliale 41.80; l'unico campione di neuroni umani 1.40 contro un campione di classe oligodendrocitaria 6.64, n=1); KCNJ4 e KCNJ12 sono condivisi nella tabella del topo e non rilevati in quella umana; KCNJ14 non è in nessuna tabella disponibile (ignoto, non basso). Il gene Kir astrocitario KCNJ10 è arricchito negli astrociti in entrambe le tabelle (topo 184.76 contro 8.12 nei neuroni; uomo 126.02 contro 9.00). Quindi un effetto diretto a Ba2+ o a Kir2 non può essere attribuito ai neuroni da queste tabelle: il braccio gliale (Kir4.1) è richiesto per l'affermazione che una quota di Ba2+ è neuronale, e un controllo positivo in cellule native per una sonda Kir2 non è identificabile da esse (il controllo eterologo è l'impostazione predefinita). Medie di classe di RNA di età diverse; non proteina, corrente o composizione delle subunità.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogato il 2026-11-07: la tabella dei bisogni (nessun bersaglio HCN in alcun bisogno prima di questo), il pacchetto IT14 P3, la tabella delle indagini, le proposte degli stadi S12 e S13 (nessun bersaglio principale o catena HCN) e il catalogo per bersaglio e per identificativo; una ricerca di questo modulo, non un'affermazione sulla letteratura.
Comparatori
2 dell'esito funzionale, 8 che separano il meccanismo (i nomi dei composti non sono nell'edizione condivisibile)
Ipotesi fisiologiche condizionali
6 ipotesi condizionali, con alternative e criteri per rafforzarle o indebolirle
Sono domande formulate con le loro condizioni, non dati acquisiti: nessun composto è proposto qui e nessun legame fra geni è dedotto. L'assenza di un esperimento non è un danno dimostrato.
La dimensione passiva della cellula e una conduttanza K+ a riposo spiegano il sag e la resistenza d'ingresso maggiori? (MH1; ipotesi esplorativa)
Che cosa è osservato
La resistenza d'ingresso sale del 39 percento nei mutanti mentre la costante di tempo è quasi invariata; potenziale a riposo e sag crescono con la dose genica. Le registrazioni usano un solo gradino di corrente fisso.
Che cosa è ipotizzato
Nell'ipotesi di un unico compartimento i numeri non sono compatibili con una pura perdita di conduttanza K+ a riposo a capacità costante; cellule più piccole più un cambiamento di conduttanza sono una lettura possibile. La capacità non è una differenza stabilita. Non è proposto alcun farmaco.
Alternative che restano
Cellule più piccole con una perdita fissa della tenuta, un Ih maggiore, selezione per criteri di resistenza d'ingresso, ritardo di maturazione e una miscela di tipi cellulari.
Che cosa la rafforzerebbe
Capacità e costante di tempo misurate nelle stesse cellule, oppure una corrente differenza sensibile a Ba2+ o a un bloccante Kv7 nei neuroni Wwox, deciderebbero se serva un qualsiasi braccio farmacologico.
Che cosa la indebolirebbe
Se il sag rimane a potenziale e deflessione appaiati, o la capacità è invariata mentre la resistenza d'ingresso è maggiore, la lettura passiva fallisce.
Rimane un contributo di Ih (HCN) dopo aver appaiato potenziale e deflessione? (MH2; ipotesi esplorativa)
Che cosa è osservato
Sag e rebound sono maggiori nel knockout; nei record letti non esistono un braccio con bloccante di Ih né una corrente in voltage clamp. Nella corteccia normale un bloccante di Ih riduce il sag.
Che cosa è ipotizzato
Un contributo di HCN può rimanere dopo l'appaiamento delle condizioni. È solo un braccio-strumento: due chemotipi di bloccante, prima la verifica dell'ingaggio. Nessun farmaco candidato e nessuna affermazione in vivo.
Alternative che restano
La lettura passiva e di perdita (MH1), un contributo dei canali di tipo T al rebound, il blocco fuori bersaglio della corrente del sodio da parte dello strumento, un'altra isoforma o un altro compartimento di HCN.
Che cosa la rafforzerebbe
Un eccesso di sag a condizioni appaiate, bloccato da entrambi i chemotipi, con una densità di Ih maggiore in voltage clamp, sposterebbe HCN da «contribuisce» a «differisce».
Che cosa la indebolirebbe
Se l'eccesso scompare a condizioni appaiate, o la corrente sensibile al bloccante per pF è la stessa, non c'è differenza di HCN. Una risposta a un bloccante mostra un contributo, non un difetto.
Le registrazioni intrinseche sono state fatte in condizioni che distorcono il contrasto fra genotipi? (MH3; ipotesi esplorativa)
Che cosa è osservato
L'elenco dei farmaci nei Metodi non contiene alcun bloccante sinaptico, perciò le registrazioni intrinseche furono probabilmente fatte con le sinapsi intatte, mentre la maggior parte delle fette knockout mostra burst.
Che cosa è ipotizzato
Parte del contrasto potrebbe riflettere lo stato di rete o la selezione cellulare anziché una differenza cellulo-autonoma. È un controllo di disegno; non è proposto alcun farmaco.
Alternative che restano
Una vera differenza cellulo-autonoma (MH1 o MH2), ritardo di maturazione, una miscela di tipi cellulari.
Che cosa la rafforzerebbe
Una dichiarazione esplicita delle condizioni di registrazione, oppure registrazioni sotto blocco con identità per morfologia e resistenza di accesso appaiata.
Che cosa la indebolirebbe
Se il contrasto è invariato sotto blocco con resistenza di accesso appaiata, è intrinseco alla membrana registrata; se si riduce, il contrasto originale rifletteva in parte lo stato sinaptico o la selezione.
Un pool di TREK-1 (e TASK-1) chiuso da un pH interstiziale più basso fa parte della coppia Rin e riposo di Wwox (KP1; ipotesi esplorativa)
Che cosa è osservato
Rin +39 percento, riposo +5,6 mV, inversione implicita simile a E_K (SCI43); il TREK1-/- adulto raddoppia la Rin negli strati 2-4 di S1; il doppio knock-out di TASK-1/3 rimuove il 26 percento della corrente di mantenimento a P9-15 nello strato V
Che cosa è ipotizzato
l'acido extracellulare chiude entrambi i canali (pH50 ricombinante 7,3-7,5); la chiusura rimuove una conduttanza al K+ (INFERENZA). Esplorativa: il pacchetto non indica alcuna direzione terapeutica.
Alternative che restano
Altre righe del pacchetto, che non le classifica come rivali, complementari o compatibili: KP2: Una chiusura di TASK-3 da acido spiega la coppia (la catena DREAM della coda) || KP3: Un'acidificazione intracellulare guidata dal lattato agisce su questi canali nella cellula registrata || KP4: Un'interazione strumento-per-pH è l'azione discriminante: una prova di occlusione della quota chiusa || KP5: Una variazione metabolica senza acidificazione rilevante agisce attraverso una conduttanza al K+ non regolata dal pH (KATP, o un'azione diretta del lattato su TREK1)
Che cosa la rafforzerebbe
Se E1 regge: la differenza di genotipo nella Rin si riduce a pHo acido (occlusione) e la corrente sensibile al pH per pF è maggiore nel selvatico
Che cosa la indebolirebbe
pHo uguale (|differenza| inferiore a 0,1) e corrente sensibile al pH per pF uguale nelle stesse cellule
Una conduttanza di K+ a riposo sensibile al Ba2+ (di tipo Kir2 e/o una perdita di tipo K2P; non separabili con il Ba2+) porta circa il 23 percento della conduttanza a riposo… (KH1-K; ipotesi esplorativa)
Che cosa è osservato
Da WT a KO: Rin da 102.9 a 143.0 MOhm (+39 percento), riposo da -79.3 a -73.6 mV, tau da 18.6 a 21.3 ms; HT eguaglia KO su Rin ed è intermedio sul riposo; burst in 36/42 fette KO, 4/23 HT, 0/11 WT (34634460 Tabella 1; hcn physiology Y01-Y03).
Che cosa è ipotizzato
Una conduttanza di K+ a riposo sensibile al Ba2+ (di tipo Kir2 e/o una perdita di tipo K2P; non separabili con il Ba2+) porta circa il 23 percento della conduttanza a riposo di un neurone WT L2/3 (D01, S01) e il blocco con Ba2+ aumenta Rin di circa il 30 percento con una piccola depolarizzazione e una reobase più bassa (S01); la coppia Wwox implica una conduttanza netta persa di circa il 28 percento (2.7 nS); l'aritmetica della sua inversione implicita (punto -93.7 KO e -88.8 HT sulla scala registrata; intervalli al 95 percento da -143 a -77 e da -149 a -66) è un vincolo, non un discriminatore: è riprodotta esattamente da una membrana più piccola più uno shunt fisso (verificatore), si colloca 4-12 mV sotto E_K sulla scala registrata per un offset di giunzione di 8-16 mV, e il suo intervallo raggiunge i valori della maturazione (IR, MC); un guadagno noto di corrente sensibile al Ba2+ (Fmr1 KO, preprint, cifre non verificabili dal verificatore) dà il pattern speculare (Rin -28 percento, riposo -3.7 mV) (D13, S02-S04).. Esplorativo: il pacchetto non indica alcuna direzione terapeutica. Premessa irrisolta: la quota sensibile al Ba2+ è la stessa in questa preparazione (P13-P17, strato II/III, neocorteccia con area non indicata nell'articolo Wwox, 35 C) che nella fonte di corteccia uditiva adulta; il Ba2+ a 60 uM è neurone-autonomo (il blocco da Ba2+ del Kir4.1 astrogliale è riportato a livello di abstract, 19515915, quindi un contributo gliale a un effetto del Ba2+ in bagno non è escluso). [IT48 update] Le otto righe SCI43 che risultavano lette solo dal produttore sono state riesaminate sui testi completi originali da un verificatore distinto: 5 supportate, 3 in parte, nessuna non supportata, 13 file conservati con SHA-256 (sci43_reopen_it48_20261112/verify). La cifra del 23 percento sopravvive come aritmetica stampata ma è l'incremento di una dose di 60 uM di Ba2+ nella corteccia uditiva di topo P28-P42 (il preprint stesso chiama giovanile quell'età), non una quota Kir2 misurata; le coorti dei pannelli Ba2+ e Ih sono cellule diverse. Nessuna riga misura una conduttanza a riposo sensibile al Ba2+ nello strato II/III a circa P13-P17; l'evidenza giovanile riguarda solo Kv7 (circa il 20 percento a un riposo di -67 mV con bloccanti sinaptici a temperatura ambiente, un solo studio; la differenza di Kv7 nello sviluppo non è significativa). La dimensione di una leva a riposo nella fetta giovanile resta quindi un trasferimento da un'età più avanzata, non una misura; la ricerca per nome di farmaco Kir2 non è stata eseguita. Nessun rango, segno o qualificazione è cambiato. [IT49 update] Tre limiti accompagnano questa riga. (1) Una risposta al Ba2+ non identifica Kir2: il Ba2+ a 60 uM blocca allo stesso modo canali di tipo Kir2, canali di perdita di tipo K2P e Kir4.1 astrogliale. (2) Quote misurate in preparazioni o coorti diverse (qui i pannelli Ba2+ e Ih, cellule diverse) non sono additive e non sono una scomposizione di un'unica conduttanza a riposo. (3) Non esiste alcuna misura nella fascia d'età e nello strato pertinenti (circa P13-P17, strato II/III): la premessa è irrisolta, né supportata né confutata, e la cifra del 23 percento è un trasferimento da un'età più avanzata.
Alternative che restano
Alternative indicate dal pacchetto: corrente sensibile al Ba2+ per pF uguale tra i genotipi; oppure il contrasto si riduce con il blocco o con una resistenza di accesso appaiata; oppure la capacità è minore e tau scala in modo che la coppia derivi dalle dimensioni cellulari; oppure l'inversione implicita dopo la correzione di giunzione misurata cade fuori dall'intervallo del K+. || Altre righe del pacchetto, non classificate da esso come rivali, complementari o compatibili: KH2: la corrente Kv7 inizia vicino a -70 mV (D03); lo strumento bloccante di Kv7 non ha effetto a -70 mV su un canale ricombinante e inibisce a metà vicino a -51 mV, quindi un null… || KH3: Ih porta circa il 6 percento della conduttanza a riposo nei WT L2/3 e il suo blocco riduce il sag da 1.8 a 1.0 mV e iperpolarizza di 4.7… || KH4: Se la variazione della conduttanza del K+ fosse prodotta dall'attività di rete (K+ extracellulare o regolazione dipendente dall'attività), gli HT, che… || KH5: Un ritardo di maturazione aumenterebbe Rin e depolarizzerebbe il riposo come la coppia Wwox, ma l'inversione implicita della conduttanza dello sviluppo…
Che cosa la rafforzerebbe
Rin, riposo e reobase possono muoversi verso il WT (l'articolo non riporta differenze di guadagno, quindi non c'è guadagno da ripristinare); un effetto sui burst è aperto. HT eguaglia KO su Rin come stima puntuale e raramente genera burst, ma gli asterischi di riposo e sag di HT non sono riproducibili dai valori stampati, quindi da HT non si trae alcun argomento di sufficienza. Cosa lo favorirebbe (un esito di misura, non una previsione): una corrente sensibile al Ba2+ (di tipo Kir2) per pF minore in KO e HT che in WT, con inversione vicina a E_K corretto, misurata con la trasmissione sinaptica bloccata e il potenziale di giunzione misurato; capacità e resistenza di accesso riportate; (la riaggiunta in dynamic clamp che ripristina Rin e riposo mostra solo sufficienza, non una lesione). Misura: scala delle correnti di differenza (K-EXP passo 2), poi dynamic clamp (passo 5).
Che cosa la indebolirebbe
Corrente sensibile al Ba2+ per pF uguale tra i genotipi; oppure il contrasto si riduce con il blocco o con una resistenza di accesso appaiata; oppure la capacità è minore e tau scala in modo che la coppia derivi dalle dimensioni cellulari; oppure l'inversione implicita dopo la correzione di giunzione misurata cade fuori dall'intervallo del K+.
Reclutamento: sag e rebound sono ingranditi principalmente perché lo stesso gradino di corrente porta una cellula più resistiva e più depolarizzata circa 8 mV più lontano e… (HY1-HCN; ipotesi esplorativa)
Che cosa è osservato
Neuroni piramidali: Rin +40 percento, riposo da +4 a +6 mV, sag assoluto e rebound solo-KO maggiori (Tabella 1, PMID34634460). Rin aumentata con un riposo depolarizzato è ciò che producono meno canali K+/di perdita aperti; HCN aperti in più abbasserebbero Rin.
Che cosa è ipotizzato
Reclutamento: sag e rebound sono ingranditi principalmente perché lo stesso gradino di corrente porta una cellula più resistiva e più depolarizzata circa 8 mV più lontano e circa 4-5 mV più in negativo, mentre densità e gating di HCN restano invariati. Ponte mancante: non esiste alcun Ih in voltage clamp né alcun current clamp a escursione appaiata in nessuna preparazione WWOX.. Esplorativo: il pacchetto non indica alcuna direzione terapeutica. Premessa irrisolta: non esiste alcun Ih in voltage clamp né alcun current clamp a escursione appaiata in nessuna preparazione WWOX.
Alternative che restano
Alternative indicate dal pacchetto: (a) più conduttanza HCN; (b) gating o distribuzione diversi di HCN; (c) HCN più K+ più tipo T insieme; (d) una compensazione dipendente dall'eccitazione. Non mutuamente esclusive. [Audit: una cellula più piccola (capacità 180/131/149 pF) non è elencata come alternativa concorrente; mantenere fissa la frazione di sag del WT spiega solo circa il 53 percento dell'aumento di sag di HT e circa il 33 percento di quello di KO; l'aumento della frazione di sag (da 5.5 a 8.3 percento) è di circa 1.5 errori standard sugli errori stampati, quindi non è dimostrato che differisca; HT e KO sono circa 8 mV più lontani dal riposo ma solo 4-5 mV più negativi in potenziale assoluto.] || Altre righe del pacchetto, non classificate da esso come rivali, complementari o compatibili: HY2: Sag/rebound (HCN, con una componente di tipo T) modella la risposta cellulare che avvia o diffonde i burst; direzione del beneficio ignota:… || HY3: Origine annidata di un unico fenomeno: se Ih stessa differisce (HY1 fallisce), la variazione potrebbe riguardare il numero di canali, la frazione di superficie, la sub-unità…
Che cosa la rafforzerebbe
Non indicato dal pacchetto (mancante): non è data una previsione falsificabile. Cosa lo favorirebbe (un esito di misura, non una previsione): a potenziale di partenza appaiato e a escursione di picco appaiata i genotipi mostrano lo stesso sag (current clamp) e la stessa ampiezza di Ih e V1/2 (voltage clamp), mentre Rin e riposo continuano a differire.
Che cosa la indebolirebbe
A potenziale appaiato il KO mantiene un sag o Ih maggiore (allora HY3 si apre), oppure una componente insensibile al bloccante di Ih porta la differenza. || Eseguire i passi del pacchetto X1-X3. Se HY1 regge, porre l'identità K+/perdita (Kv7 contro altra perdita) prima di qualsiasi leva HCN; se fallisce, passare a HY2/HY3.

Altre indagini aperte, oltre le dieci dell'elenco (4)

Il limite di dieci righe vale per l'elenco ordinato in cima, non per la coda delle indagini: queste restano aperte con la loro domanda, la loro posizione e il loro test. La posizione indica la priorità di ricerca, non l'efficacia di un intervento, e stare oltre il limite non significa essere meno promettenti.

6 (oltre il limite dell'elenco) classe di intervento senza scheda (il nome del composto non è incluso in questa versione) filone già noto in WWOX misura di una premessa, senza composto
Domanda
Nel topo con delezione di Wwox mirata ai neuroni, il trascritto Pvalb più basso è dovuto a un minor numero di interneuroni a parvalbumina, a un'identità immatura o alterata, a una minore espressione del marcatore in un numero normale di cellule, a proprietà intrinseche modificate, a un minore ingresso sinaptico verso di esse o da esse, oppure a una variazione a livello di circuito, e quale di queste è misurata per animale?
Perché conta, che cosa sappiamo, prossimo passo
Motivo della priorità
Decide se qualsiasi farmacologia diretta alla parvalbumina, modulazione positiva o di altro tipo, possa anche solo essere pensata, e quale dei contrasti di ipofunzione inibitoria eseguire per primo. La sua direzione non è presunta: aumentare l'attività delle cellule a parvalbumina non è considerato la direzione giusta. Entra al rango 6 come misura di una premessa perché la via a livello di nucleo è stata chiusa dalla struttura delle repliche del deposito e ciò che resta è una misura per animale.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
Misura di una premessa: il deficit di trascritto è osservato in bulk e in un pool nucleare per braccio; numero di cellule, identità, proprietà intrinseche, ingresso sinaptico e funzione del circuito non sono misurati a livello di animale da alcun file letto qui (nessuna unità in graduatoria, quindi non si applica alcuna profondità di valutazione: non è una profondità pari a zero)
Incertezza decisiva
Quale dei sei strati si muove, per animale. Un trascritto più basso non dimostra meno cellule, minore attività o minore inibizione; l'assenza di variazione in GSE158684 non è prova di assenza di variazione; lo spostamento del lignaggio oligodendrocitario potrebbe essere conseguenza o causa di una variazione dell'equilibrio eccitazione-inibizione e i dati non possono dire quale. Se una qualsiasi variazione delle cellule a parvalbumina sia un deficit, una compensazione o una maturazione ritardata non è risolto, quindi la direzione del bisogno resta irrisolta e non si deriva alcun segno di leva. Da nessuna fonte letta si sa se la ricombinazione raggiunga le cellule parvalbuminiche e la glia in questa delezione, e un reporter misurato in un altro contesto non misura l'escissione di Wwox nelle cellule parvalbuminiche. [IT36] Resta aperto se il deficit di parvalbumina e il blocco di maturazione del modello della mielina abbiano una causa comune.
Prossimo test
Conteggi per animale delle cellule a parvalbumina mediante immunocolorazione nella delezione di Wwox mirata ai neuroni rispetto a controlli con solo Cre, almeno 3 animali per braccio (condizione di riapertura (c) di NP3A1), letti insieme a un pannello di marcatori di maturazione e identità negli stessi animali e, dove i detentori dei dati lo consentono, registrazioni delle proprietà intrinseche e degli ingressi inibitori da cellule a parvalbumina marcate e una lettura a livello di circuito. Alternative che pure la riaprono: una libreria depositata o un indice degli animali per GSE158684, oppure un dataset indipendente di delezione mirata ai neuroni con almeno 3 animali per braccio e una cattura arricchita in parvalbumina. Il risultato è letto come sei righe separate (numero, identità e maturazione, espressione dei marcatori, proprietà intrinseche, ingresso sinaptico, funzione del circuito); una variazione in una non viene riportata su un'altra. In ogni animale usato (da P14 a P17, in linea con la finestra del fenotipo), sulle stesse sezioni: un marcatore parvalbuminico, il reporter Rosa26 tdTomato e una lettura di Wwox, riportando per animale la frazione di cellule parvalbuminiche positive al reporter, la frazione negativa per Wwox e la loro concordanza, accanto a numero di cellule, identità ed espressione dei marcatori; trascritto, proteina, attività, numero di cellule e funzione del circuito restano risultati separati. [SCI42] Ordine dell'esperimento minimo inibitorio: M03 (ripetere la registrazione delle sIPSC con blocco del glutammato, soglia fissa, riassunto per animale), poi M01 (E_GABA con patch perforato con gramicidina, knockout, eterozigoti e wild type della stessa nidiata), poi M02 (serie di età con controllo della selezione dei sopravvissuti); M05 e M06 se M03 conferma la perdita di ampiezza.
Dettagli scientifici della riga
Riferimento
INV-15
Origine della proposta
Noto nel sistema WWOX: il deficit del marcatore parvalbumina è già un'osservazione di bisogno denominata e il trigger di riapertura NP3A1; la riga riformula la domanda aperta come sei strati separabili (IT13b, IT14 P1a, IT14 P1b, riga NP3A1 della tabella di riapertura).
Evidenza disponibile
Sistema WWOX, trascritto: un trascritto Pvalb più basso nella delezione mirata ai neuroni nell'ippocampo bulk (log2 -1,70, contrasto S di GSE158681, come citato in IT13b) e circa la metà di tale entità nei dati nucleari (GSE158684: Pvalb 70 contro 37 UMI in 3182 contro 2920 nuclei; rapporto della quota di Pvalb nei nuclei 0,59). GSE158684 contiene una libreria aggregata per braccio (indice di libreria e di animale assente; l'articolo dichiara n = 1 per braccio), quindi i nuclei non sono repliche biologiche e i record GSM della serie non sono esperimenti indipendenti; i nuclei di classe PV sono da 12 a 19 per braccio secondo le regole del produttore, il ricalcolo indipendente non concorda sui conteggi specifici, e la composizione PV e il Pvalb per cellula sono indecidibili con ogni regola provata. Kcnc1 è più basso nei nuclei inibitori (un solo pool, non un risultato di replica). I marcatori di neuroni immaturi (Sox11, Dcx, Igfbpl1) sono più alti nei neuroni knockout come direzione; la variazione di composizione maggiore riguarda i nuclei di classe oligodendrocitaria, circa 3-5 volte meno numerosi. Wwox diminuisce anche nei nuclei classificati come gliali, senza spiegazione. Proteina e funzione, dal file dei bisogni: conteggi PV-positivi ridotti del 44 percento nell'intero ippocampo di un knockout costitutivo sistemico (PMID 30290271) e ampiezza della corrente inibitoria spontanea più che dimezzata nei neuroni piramidali degli strati II/III del knockout neurone-specifico (PMID 34634460; unità del test KS non dichiarata; l'entità dei valori p è compatibile con eventi e non con un valore per cellula). Le letture grezze dei otto esperimenti snRNA (da SRX9206272 a SRX9206279) riportavano lo stato NCBI hup il 2026-10-31. Un abstract di conferenza pubblico (poster 014, programma Curing the Epilepsies 2026, NINDS; l'intero abstract è stato letto, livello abstract) descrive un programma che combina modelli murini genetici, elettrofisiologia in vivo, registrazioni ex vivo su fettine, manipolazioni specifiche per tipo cellulare e modulazione farmacologica mirata dell'attività neuronale nella carenza di WWOX, e indica gli interneuroni parvalbuminici come popolazione di interesse; non riporta alcun risultato quantitativo, alcuna molecola, alcun rescue e alcun bersaglio. Lettura IT33 del segnale gliale (pilota NB-4, verificata in modo indipendente): la delezione è mirata ai neuroni per progetto (Synapsin-Cre) e un trascritto Wwox più basso compare anche nei nuclei annotati come gliali di un pool (annotati oligodendrociti 193 a 1 UMI, annotati astrociti 156 a 9: conteggi molto piccoli sul lato deleto, un pool per braccio, quindi un conteggio di cellule o un'affermazione di perdita gliale non è supportata); le letture sono diverse e non esclusive (trascritto più basso nella classe annotata, definizione della classe e rilevabilità, RNA ambientale, ricombinazione oltre le cellule attese, un cambiamento di stato o di composizione), e nessuna è isolata. Due fonti a livello di abstract descrivono la linea Synapsin-Cre: ricombinazione germinale tramite portatori maschi (PMID 16419044) e astrogliosi non cellulo-autonoma dopo una delezione neuronale di un altro gene (PMID 11297510); nessuna mostra né esclude ricombinazione nella glia o nelle cellule parvalbuminiche di questa delezione. Delta verificato IT33 (audit indipendente, 19 righe su 21 supportate, due ristrette): una caratterizzazione indipendente della stessa linea Cre con un reporter Mecp2 legato all'X in topi maschi adulti (PMID 35966957, testo completo senza le figure) ha trovato attivazione del reporter nel 36 percento dei nuclei cerebrali NeuN-alti, incompleta nella corteccia e minima nel cervelletto, e non ha potuto escludere attività in un sottoinsieme di glia; reporter, locus, età e incrocio differiscono dalla delezione di Wwox, quindi queste percentuali non sono trasferite all'escissione di Wwox né alle cellule parvalbuminiche; nel campo corticale P17 dell'articolo su Wwox, WWOX è mantenuto in alcune cellule NeuN-positive, e in un campo calloso in alcune cellule CC1-positive del knockout; nessun pannello tdTomato è stato trovato nelle superfici lette. [IT36] nessun ponte WWOX verso la matrice delle reti perineuronali trovato (PubMed 0 risultati; solo titoli Europe PMC); l'unica pista (complesso HYAL2/WWOX) riguarda la morte neuronale, non le reti. [IT36] La media dell'ampiezza di corrente inibitoria dichiarata proviene da eventi di 9-14 cellule e 5-7 animali; non è fornita alcuna statistica a livello di animale per le ampiezze di corrente; 10 dei 18 valori p KS riportati si trovano sotto la soglia di un valore per cellula e 8 no, e non si afferma alcuna contraddizione dell'articolo. [IT39] L'identità del modello della linea condizionale è Synapsin-Cre; l'affermazione di zero riscontri per la perdita di parvalbumina è errata (circa 44 percento di cellule PV-positive in meno nell'ippocampo del knockout completo a 2 settimane); esiste controprova sulle reti perineuronali e due spiegazioni di un rapporto esterno sono reciprocamente incoerenti.
Fattibilità di sviluppo
Non eseguibile da questo modulo: non sono detenuti animali né tessuto e le letture grezze non sono pubbliche. Fattibile solo dai detentori dei dati o con un nuovo dataset; da qui non viene inviato nulla a nessuno. La preparazione a costo zero si limita a fissare la tabella di lettura prima che arrivi qualsiasi dato.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogati il 2026-11-07: i record IT13b, IT14 P1a e IT14 P1b di questo modulo, la riga NP3A1 della tabella di riapertura e il file dei bisogni; l'abstract pubblico del programma del poster 014 (Curing the Epilepsies 2026, NINDS) è stato letto a livello di abstract il 2026-11-07; enuncia un programma, non un risultato, quindi non gli si attribuisce nulla di quantitativo. Una ricerca in questo modulo, non un'affermazione sulla letteratura.
Comparatori
Nessun comparatore nei file consultati per questa indagine.
7 (oltre il limite dell'elenco) Nessuna leva disponibile (quattro bisogni senza copertura di catalogo) nuova ipotesi generata da LEGEND misura di una premessa, senza composto
Domanda
Per i quattro bisogni su cui il catalogo non restituisce assolutamente nulla, che cosa dovrebbe esistere prima che si possa porre una qualsiasi domanda su un composto?
Perché conta, che cosa sappiamo, prossimo passo
Motivo della priorità
Nominarli li mantiene visibili come lacune invece che come righe silenziosamente vuote. Tre dei quattro non hanno alcuna associazione di catalogo sui loro bersagli e uno è un endpoint e non un intervento; nulla di ciò è prova che la biologia sia poco promettente.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
nessuna unità in graduatoria: l'indagine è una misura di una premessa, quindi non si applica alcuna profondità di valutazione (non è una profondità pari a zero)
Incertezza decisiva
Se l'assenza sia un limite di copertura del catalogo, un limite dell'elenco dei bersagli o una genuina assenza di farmacologia. Questo pacchetto non ha separato queste tre possibilità.
Prossimo test
Separare le tre cause per uno dei quattro bisogni: verificare se i bersagli elencati portino un'azione catalogata in qualche punto, poi se il limite sia l'elenco dei bersagli del modulo.
Dettagli scientifici della riga
Riferimento
INV-11
Origine della proposta
Generato da LEGEND come enunciato di lacuna su quattro bisogni senza copertura di catalogo (IT20).
Evidenza disponibile
Per bisogno: le righe di osservazione esistono, i bersagli sono elencati e lo strato di ricerca non restituisce alcuna associazione su di essi. Il bisogno glicemia e crescita non porta alcun bersaglio perché è un endpoint.
Fattibilità di sviluppo
Un'interrogazione del catalogo, nessun dato nuovo.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogato: lo strato di ricerca su ogni bersaglio di tutti i 23 bisogni. Tre bisogni hanno restituito zero associazioni e uno non porta alcun bersaglio. È una proprietà misurata di questo catalogo e di questo elenco di bersagli in questa data, non un'affermazione che non esista farmacologia per questi processi.
Comparatori
Nessun comparatore nei file consultati per questa indagine.
7 (oltre il limite dell'elenco) classe di intervento senza scheda (il nome del composto non è incluso in questa versione) filone già noto in WWOX misura di una premessa, senza composto
Domanda
L'aumento di MYC nella glia radiale carente di WWOX è un motore dello spostamento dei progenitori, un marcatore di uno stato progenitore mantenuto o una conseguenza dello spostamento del ciclo cellulare?
Perché conta, che cosa sappiamo, prossimo passo
Motivo della priorità
555 delle 994 proposte generate terminano con un cambiamento di MYC, 314 in un ramo di danno e 241 in un ramo protettivo (123 idonee al passaggio); se un cambiamento di MYC sia desiderabile dipende da questo ruolo, quindi una sola misura sta dietro tutte e nessuna leva diretta su MYC è assunta come benefica.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
Misura di una premessa: l'aumento di MYC è osservato in un solo studio su organoidi; il suo ruolo non è misurato. (nessuna unità classificata, quindi non si applica alcuna profondità di valutazione: non è una profondità pari a zero)
Incertezza decisiva
Motore, marcatore o conseguenza. Se la differenza di MYC scompare entro gli strati di fase del ciclo e di potenza, è un marcatore e questa osservazione da sola non giustifica alcuna leva; se l'abbassamento genetico di MYC sposta lo spostamento dei progenitori, è un motore, e i tempi di un'eventuale finestra sono una questione separata, non assunta come solo prenatale. La dose di MYC è a due facce nella corteccia e il record non contiene una formulazione farmacologica sicura per un compartimento in sviluppo. Un MYC aumentato non può essere definito dannoso e abbassarlo non può essere definito terapeutico sulla base di queste evidenze; una leva diretta su MYC comporta un rischio non misurato in un compartimento in sviluppo.
Prossimo test
In organoidi o colture di glia radiale carenti di WWOX e isogenici corretti: confrontare MYC entro strati di fase del ciclo cellulare, poi abbassare MYC per via genetica con una seconda costruzione e leggere le frazioni di progenitori e la fase del ciclo cellulare. Per questo passaggio non serve alcun composto. Precisazione da NB-1: l'abbassamento è graduato e specifico per MYC (non MYCN o MYCL salvo misura), in due finestre (fase di glia radiale; solo stadio neuronale), leggendo i conteggi assoluti di cellule SOX2-, NEUN-, CTIP2- e SATB2-positive, la morte cellulare, la glia e MYCN, in disegno fattoriale contro il ripristino dei tempi del ciclo cellulare senza toccare MYC; la lettura è sbagliata se i marcatori non si muovono, il pool si riduce, la glia aumenta, o lo stesso abbassamento nella linea corretta dà lo stesso spostamento. [IT39 dream] Nelle stesse linee, leggere i geni bersaglio di HIF e glicolitici accanto ai geni neuronali, e aggiungere un braccio con knockdown di HIF1A o EPAS1 per la lettura glicolitica: esiste un legame da MYC a HIF1A a livello di database (segno dipendente dal contesto) ed esistono dati sull'asse HIF in cellule WWOX (non neurali), quindi la variazione di MYC potrebbe agire sulla glicolisi, essere raggiunta da essa, o seguire una variazione condivisa di maturazione o composizione; la misura le separa soltanto se ciascun lato viene perturbato e l'altro misurato, nei due sensi e in ordine temporale: una lettura invariata dopo una sola perturbazione mostra che il primo fattore non serve a quella lettura, non una direzione causale (esplorativo, nessun composto).
Dettagli scientifici della riga
Riferimento
INV-17
Origine della proposta
Noto nel sistema WWOX: le osservazioni sono nella scheda del bisogno (da O1 a O4); la riga riformula la domanda WO-33 del piano di lavoro come l'unica domanda dietro le proposte orientate a MYC.
Evidenza disponibile
Sistema WWOX, un solo studio su organoidi (PMID 42397075): MYC è il gene più aumentato nella glia radiale knockout, che si sposta verso S e G2M; la frazione di cellule SOX2-positive che sono MYC-positive è aumentata in un knockout ingegnerizzato e in due linee derivate da pazienti; un inibitore multichinasi non selettivo, riportato come soppressore di Wnt e MYC, abbassa la frazione SOX2-positiva negli organoidi knockout; l'aggiunta con promotore neuronale aumenta le frazioni degli strati profondi. Solo trascritto e frazioni cellulari: nessuna proteina, nessuna manipolazione di MYC stesso. Lettura IT33 (NB-1, verificata in modo indipendente, correzioni applicate): nelle vie di ricerca percorse non è stata trovata alcuna perturbazione selettiva di MYC in un sistema WWOX, l'unica perturbazione non selettiva essendo l'inibitore multichinasi nello stesso studio; l'unico modello in cui abbassare MYC cambia un fenotipo di maturazione dei progenitori è un sistema di progenitori umani con una lesione a monte diversa (una sola linea di donatore), quindi l'evidenza di un ruolo di motore è trasferita, non evidenza WWOX; altrove MYC non è semplicemente un fattore di mantenimento (in alcuni modelli abbassarlo riduce o reindirizza il pool di progenitori); la linea di classe SCAR12 mostra MYC aumentato con una frazione di glia radiale simile al selvatico; una relazione da WWOX a MYC è nota solo fuori dal cervello; nello stesso studio la proteina MYC è alta mentre il legame di MYC ai promotori dei geni dei neuroni precoci è perso nelle cellule staminali neurali knockout.
Fattibilità di sviluppo
Sistemi di organoidi esistenti; misura di laboratorio, non eseguibile da questo modulo.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogato il 2026-11-07: la scheda del bisogno su MYC, la voce WO-33 del piano di lavoro, la riga WO-33 della mappa e la tabella delle proposte dello stadio S12; una ricerca di questo modulo, non un'affermazione sulla letteratura. Il pacchetto scientifico verificato su questo ruolo (NB-1) è usato: il suo risultato è nella riga delle evidenze.
Comparatori
Nessun comparatore nei file consultati per questa indagine.
7 (oltre il limite dell'elenco) classe di intervento senza scheda (il nome del composto non è incluso in questa versione) filone già noto in WWOX misura di una premessa, senza composto
Domanda
In cellule neurali umane isogeniche con deficit di WWOX contro cellule con reintroduzione, a ossigeno appaiato: la proteina BNIP3 aumenta, diminuisce con il knockdown di HIF1A ed EPAS1, e il knockdown di BNIP3 rende migliori o peggiori sopravvivenza, ROS e potenziale di membrana?
Perché conta, che cosa sappiamo, prossimo passo
Motivo della priorità
Tre proposte generate (IT21P2-0001 a 0003) portano una catena da HIF1A a BNIP3; finora non mostravano una premessa propria e si sarebbero lette come la premessa da HIF1A a HK2. Il pacchetto trova il segnale del trascritto piccolo e in parte un artefatto, nessuna misura di proteina o di flusso e una direzione dipendente dal contesto: l'esito corretto oggi è un'astensione con questa domanda.
Solidità dell'evidenza (profondità di lettura)
Misura della premessa: solo trascritto; proteina e ruolo non misurati. (nessuna unità in graduatoria, perciò non si applica una profondità di valutazione: non è una profondità pari a zero)
Incertezza decisiva
Se BNIP3 aumenti a livello di proteina nelle cellule neurali con deficit di WWOX, se l'aumento sia guidato da HIF, indipendente da HIF o un artefatto dello stato di coltura, e se la funzione sia protettiva o dannosa lì; finché non è chiaro nessuna direzione farmacologica su BNIP3 è sostenibile e non si propone alcun composto.
Prossimo test
Passo 1, nessun composto: proteina e mRNA di BNIP3 e BNIP3L dagli stessi lisati, cellule neurali umane con deficit di WWOX contro cellule con reintroduzione, al 21, 5 e 1 percento di ossigeno; passo 2: knockdown di HIF1A ed EPAS1 con letture dei bersagli di HIF; passo 3: knockdown di BNIP3 con sopravvivenza, ROS e potenziale di membrana. L'elenco completo delle misure è nella tabella del pacchetto HIF1A-BNIP3. [IT43] I lisati del passo 1 servono anche a INV-07 (fosforilazione e attività del passaggio della piruvato deidrogenasi e i trascritti delle quattro chinasi); scegliere insieme il materiale cellulare e la serie di ossigeno, così che un solo insieme di campioni risponda a entrambe. [SCI44] I lisati che servono al passo 1 di INV-07 dovrebbero essere risolti per classe cellulare (neuroni, astrociti, linea oligodendrocitaria) e conservare lattato e piruvato dagli stessi pozzetti.
Dettagli scientifici della riga
Riferimento
INV-19
Origine della proposta
Noto nel sistema WWOX: l'osservazione del trascritto nell'organoide; la domanda sulla premessa è ripresa dal pacchetto B di IT41.
Evidenza disponibile
Sistema WWOX: trascritto nell'organoide +0,46 log2, non robusto; il segno grezzo della libreria dei neuroni è un artefatto di scala; nessuna proteina né flusso. Non-WWOX neurale: proteina aumentata in ipossia con glucosio e diminuita nella privazione di ossigeno e glucosio in HT22, con perdita di BNIP3 dannosa nel braccio di privazione; un test di inibitore di HIF in epilessia del ratto ha abbassato HIF-1alfa e aumentato BNIP3 (hif1a_bnip3_it41_20261109, testi parziali, uno sotto embargo).
Fattibilità di sviluppo
Misura di laboratorio su linee neurali umane isogeniche; non eseguibile da questo modulo. Possibile prima in silico: ricalcolare la scala della libreria dei neuroni e l'osservazione su EGR1 (IPOTESI) sui depositi. Riaprire se viene pubblicato un dato di proteina o di flusso di BNIP3 in cellule neurali con deficit di WWOX. Priorità: sotto la linea delle dieci righe; blocca tre proposte, non il modulo.
Novità, nel perimetro verificato
Interrogato dal 2026-11-09 al 2026-11-10 nel pacchetto hif1a_bnip3_it41_20261109 (ricerca in questo modulo e in fonti aperte, non un'affermazione sulla letteratura).
Comparatori
Nessun comparatore nei file consultati per questa indagine.

Tutte le indagini aperte (indice con collegamenti permanenti) (19)

Ogni identificativo resta lo stesso quando l'ordine cambia: il collegamento punta all'indagine, non alla sua posizione in elenco.

Nell'elenco ordinato. INV-01; INV-02; INV-03; INV-04; INV-05; INV-06; INV-07; INV-08; INV-09; INV-10

Oltre il limite dell'elenco. INV-15; INV-11; INV-17; INV-19

Ipotesi condizionali. INV-12; INV-13; INV-14; INV-16; INV-18

Che cosa cambia rispetto a IT21

Cambiamenti di IT22 nel modo in cui il generatore usa ciò che il repository già conteneva, con il conteggio che li dimostra. Nessuna di queste righe è un risultato scientifico sul beneficio.

Una decisione su una molecola non blocca più ogni molecola che condivide il suo bersaglio: viaggia solo fin dove arriva la sua stessa ragione (la potenza o l'etichetta propria della molecola resta con essa; una premessa confutata chiude comunque il braccio a cui appartiene). 69 proposte erano bloccate dalla vecchia regola; 24 restano chiuse (premessa confutata), 45 sono rilasciate per essere giudicate sui propri dati, nessuna promossa.
La potenza è confrontata solo tra misure dello stesso tipo; misure dissimili sono tenute affiancate e mai trasformate in un'esclusione. 20 proposte bloccate per debole attribuzione del bersaglio sono diventate 5 (la regola del limite inferiore del verificatore ne ha ripristinata una); il caso cautelativo (un inibitore pan-HDAC 2769 volte più debole sul bersaglio elencato, stesso tipo di misura) resta bloccato.
Osservazioni che nessun input del generatore portava ora lo raggiungono: una nuova domanda sul tono di NRF2 (un contrasto di organoide, p aggiustato sopra l'alfa propria del deposito, ruolo sconosciuto) ha prodotto 20 nuove proposte condizionali (l'asse stesso era già un filone schedato da IT10; i percorsi dei composti sono nuovi); un controllo fallito (il braccio dei progenitori del secondo sistema neurale non mostrava WWOX più basso) è associato a 71 proposte e una direzione contestata ad altre 75, come limiti portati (registrati nell'output; rimuovere il loro termine di ordinamento non cambia alcun passaggio di consegne); un insieme di marcatori di tipo cellulare non può più diventare un seme genico; un limite di premessa o di classe ora viaggia ovunque il suo arco o bersaglio compaia in una catena, non solo all'interno di un cluster.
Ciò che non è cambiato: il numero di proposte generate dai vecchi input (980, è cambiata solo la selezione), l'assenza di qualsiasi ipotesi qualificata e il precedente risultato retrospettivo (l'identità del seme WWOX non è separabile da insiemi casuali appaiati sulle sole proprietà misurate).
Sette degli otto nuovi passaggi di consegne sono stati qualificati sui propri dati e finiscono inconcludenti o condizionali. Sette dei 16 passaggi di consegne poggiano su un solo deposito di organoidi e sei invertono direzione se si inverte il ruolo sconosciuto della loro domanda; il limite principale non è il numero di candidati ma le misure mancanti in un sistema neurale carente di WWOX.
IT23 ha provato sei capacità esterne su casi congelati in anticipo (un grafo di conoscenza, un simulatore di rete, una matrice di profili proteici, una ricerca per firma, la scoperta di moduli di malattia e un modello predittivo): nessuna è stata adottata come strumento. Un tipo di relazione è diventato un limite riportato: le segnalazioni spontanee di crisi compaiono ora come controevidenza su 31 righe di proposta e su un passaggio alla qualificazione, senza spostare alcuna idoneità. La verifica della tabella delle azioni ha inoltre trovato cinque righe di segno sospette nei dati di LEGEND stessi. Una simulazione ha restituito lo scenario ipotizzato, una matrice di profili non ha potuto valutare i composti passati alla qualificazione e una ricerca per firma non si è sovrapposta all'elenco di LEGEND: con questi dati il limite è la misura mancante dell'asse delle citochine e un insieme di semi qualificati più ampio, non il numero di strumenti.
IT24 ha corretto e ampliato ciò che il generatore legge. Dopo un controllo alla fonte, otto coppie con segno (un composto su sette sirtuine e un altro su una caspasi) sono state sospese: ciascuna poggiava su una sola affermazione di una tabella di rassegna o di un elenco di studi clinici e nessuna fonte primaria sostiene una direzione; non è stato assegnato alcun segno opposto e nessuna era il collegamento principale di una proposta. L'identità chimica è stata recuperata per 93 delle 115 righe che IT23 non poteva confrontare (89 solide), senza fusioni per nome; il confronto con una ricerca di firme farmacologiche resta vuoto su 136 righe confrontabili. Scomporre il calcolo per bersaglio ha mostrato 32 conflitti fra bersagli dello stesso composto, quasi tutti piccoli, e 4 composti passati alla qualificazione con più bersagli favorevoli (due sono coppie di paraloghi). Le nuove liste per gene da dati pubblici di topo (un modello knock-in e delezioni condizionali) sono insiemi di candidati, non risultati. Nessuna posizione di questa classifica è cambiata e nessuno di questi passaggi misura il beneficio o l'accuratezza predittiva.

Beneficio parziale: selezione dedicata (3)

Quale funzione si vorrebbe migliorare, perché, con quali possibili effetti opposti e con quale esperimento discriminante. Selezione curata dall'agente, non un punteggio: nessuna riga è qualificata e l'ordine non è una classifica; novità, solidità dell'evidenza, pertinenza WWOX e fattibilità restano separate.

Funzione da migliorare
Maturazione degli oligodendrociti e mielinizzazione
Perché
Deficit di mielina dello sviluppo guidato dal neurone con precursori aumentati e cellule mature diminuite; blocco di maturazione favorito rispetto alla perdita ma non dimostrato (IT14).
Classe candidata
Agonisti dei recettori dell'ormone tiroideo (sonda; un agente a orientamento beta e diretto al fegato solo come controllo di isoforma)
Possibili effetti opposti
Soppressione dell'asse tiroideo e tireotossicosi periferica alla dose efficace nel topo; peggioramento delle crisi riportato in pochi pazienti con crisi pregresse; differenziamento prematuro.
Esperimento discriminante
Co-coltura di neuroni privi di crisi e precursori, neuroni carenti di WWOX contro corretti, terreno depleto di ormone, controllo di isoforma.
Lo chiuderebbe
Correzione in entrambi i genotipi (non specifica), oppure nessun cambiamento, oppure correzione solo con il controllo orientato al recettore beta.
Novità
Nuova molecola per LEGEND in un filone noto
Solidità dell'evidenza
Condizionale; il precedente umano è un difetto di ingresso dell'ormone senza un endpoint del neurosviluppo
Pertinenza WWOX
Moderata (schema documentato; nessun dato sull'asse tiroideo)
Fattibilità
Sonda cellulare ora; uso sistemico limitato
Funzione da migliorare
Tono infiammatorio gliale
Perché
Trascritti di citochine aumentati in due preparazioni di topo carenti di Wwox (uno significativo nell'ippocampo null).
Classe candidata
Bloccanti della metiltransferasi PRC2 EZH2, a livello di sonda; gli agenti duali EZH1/EZH2 segnalati come a rischio più alto
Possibili effetti opposti
Complessivamente negativo sull'asse della mielina se sia EZH1 sia EZH2 sono inibiti (differenziamento degli oligodendrociti bloccato nei knockout murini); le citochine sono aumentate dopo la soppressione di EZH2 nelle cellule tumorali.
Esperimento discriminante
Colture gliali Wwox-null contro wild-type, la sonda contro un secondo chemotipo contro il knockdown di Ezh2, marcatura istonica e proteina delle citochine, con una lettura parallela del differenziamento dei precursori.
Lo chiuderebbe
Le citochine aumentano oppure il differenziamento dei precursori diminuisce.
Novità
Filone noto riemesso con una controevidenza corretta e un nuovo rischio
Solidità dell'evidenza
Debole; segno contestato; nessuna misura in una glia Wwox; esposizione cerebrale non misurata
Pertinenza WWOX
Moderata per l'osservazione, nessuna per la leva
Fattibilità
Solo composto strumentale in vitro
Funzione da migliorare
Tono di NRF2 e stato redox
Perché
L'organoide knockout umano mostra un trascritto NFE2L2 più basso (0.75x), ruolo sconosciuto; il secondo sistema ha fallito il suo controllo.
Classe candidata
Un agente topico che agisce sulla via AhR come sonda in vitro dopo il passo 0; i farmaci attivatori diretti di NRF2 restano le sonde schedate
Possibili effetti opposti
L'attivazione della via AhR è avversa nei precursori neurali negli studi con tossine; il trascritto bersaglio della via è più alto mentre NFE2L2 è più basso.
Esperimento discriminante
Passo 0: NRF2 nucleare, attività di NQO1 e un reporter di ROS in colture neurali isogeniche carenti di WWOX contro corrette, al basale e dopo una sfida ossidativa; poi sonda contro knockdown di NFE2L2.
Lo chiuderebbe
Nessun cambiamento al passo 0 (asse non coinvolto), oppure danno AhR-dipendente nei precursori.
Novità
Nuovi percorsi di composti per la domanda Q8; l'asse NRF2 e il suo passo 0 erano già un filone schedato da IT10; la molecola è in un elenco di esclusione precedente
Solidità dell'evidenza
Debole; arco sostenuto fuori dalle cellule neurali; nessun dato di esposizione del SNC per il farmaco topico
Pertinenza WWOX
Da bassa a moderata (un contrasto, il secondo sistema ha fallito)
Fattibilità
In vitro dopo il passo 0

Sotto il limite di dieci righe (nella tabella completa, con la loro domanda e il loro test): INV-12; INV-13; INV-15; INV-11; INV-14; INV-16; INV-17; INV-18; INV-19

Da dove vengono le proposte nuove

Il generatore ha prodotto 980 proposte condizionate, 13 consegnate alla qualificazione; di queste 6 sono state qualificate in profondità in IT21 (1 mantenuta condizionata, 3 respinte con esito informativo, 2 non conclusive). La via composto-verso-WWOX ha prodotto 10 proposte: 2 mantenute condizionate, 1 respinte con esito informativo, 6 non conclusive; 5 sono state qualificate in profondità. Ipotesi qualificate: 0. Una proposta condizionata resta una domanda di ricerca finché non c'è una misura in un sistema con WWOX alterato.

Che cosa il generatore ora esclude (5)

Esiti negativi informativi: non sono indagini da finanziare. Riguardano la catena come era scritta e non dicono che un composto sia inattivo né che la biologia sia assente: ciò che non si sa non è inefficace. Ognuno indica che cosa lo riaprirebbe.

Litio (schedato): inibizione dell'inositolo monofosfatasi come mediatore della sua protezione dalle crisi
Escluso
Sfavorita, non esclusa (DISFAVOURED_BY_SIGN_PRECEDENT): che l'inibizione dell'inositolo monofosfatasi contribuisca alla protezione che il litio dà nel saggio di crisi Wwox, o che questo enzima sia una leva per essa.
Perché
La conseguenza documentata dell'inibizione di questo enzima nei roditori è un effetto pro-convulsivante che l'inositolo inverte, il che predice un aggravamento, non la protezione osservata; la protezione compare anche nei compagni di cucciolata wild-type, quindi non è specifica della perdita di WWOX. Il precedente è un'analogia da un altro modello (il farmaco insieme a pilocarpina a basse dosi), non una misura nel saggio Wwox, quindi sfavorisce la via e non chiude la questione del saggio; lo stesso articolo sul topo ha anche eseguito un modello con pilocarpina nei topi Wwox, quindi l'obiezione che le provocazioni differiscano è verificabile nello stesso sistema.
Si riapre se
L'aggiunta di inositolo inverte l'effetto del litio nel saggio Wwox-null (allora l'attribuzione a GSK3 cade e l'enzima diventa una leva con un segno inspiegato).
Pacchetto
IT21 P3b (G02)
Inibitori della risposta al danno al DNA come leve
Escluso
Che un inibitore della risposta al danno al DNA sia una leva per un cervello in sviluppo carente di WWOX.
Perché
Nessuno scenario nel record rende dannosa l'iperattività di questa risposta; se la risposta è protettiva ed è già ridotta, un inibitore la aggrava. È mantenuta come segnalazione di danno, non come leva. La competenza della risposta nei neuroni post-mitotici carenti di WWOX non è misurata.
Si riapre se
Una misura neurale in cellule carenti di WWOX che mostri una segnalazione di checkpoint iperattiva che danneggia la cellula.
Pacchetto
IT21 P3b (G06)
Un inibitore delle istone deacetilasi di classe I proposto per ridurre il trasportatore del glucosio SLC2A1 tramite HDAC5
Escluso
La catena come scritta: che questo inibitore riduca SLC2A1 agendo su HDAC5 in una cellula neurale carente di WWOX.
Perché
Le sue azioni documentate più forti riguardano deacetilasi diverse da quella di cui la catena ha bisogno, l'unico riferimento per l'arco è un knockdown in cellule non neurali, quindi l'attribuzione non regge così come è scritta. (Anche i due trascritti si muovono in direzioni opposte nell'organoide, ma è un rapporto descrittivo che non dice nulla sull'attività enzimatica e non è una ragione.) Questo non dice nulla sul fatto che il composto sia o non sia inattivo.
Si riapre se
Riduzione di SLC2A1 specifica per HDAC5 a concentrazioni che coinvolgono HDAC5, oppure l'inibizione di classe I che modifica SLC2A1 in una direzione o nell'altra (allora una proposta diversa).
Pacchetto
IT21 P4a (IT21P2-0006)
Registro ChEMBL del composto
CHEMBL1801250
Un inibitore di demetilasi e idrossilasi ferro-dipendenti proposto per ridurre l'attività di HIF tramite KDM4C
Escluso
La catena come scritta: che questo inibitore riduca l'attività di HIF senza toccare le prolil idrossilasi di HIF.
Perché
Nelle cellule il composto stabilizza HIF1alpha, l'opposto dell'effetto previsto, perché le concentrazioni che inibiscono la demetilasi prevista si sovrappongono a quelle che inibiscono le prolil idrossilasi; il bersaglio previsto è inoltre il membro della famiglia meno espresso nell'organoide carente di WWOX e assente nei dati dei progenitori umani. La via è quella che in IT9 ha portato allo scarto di un altro agente della via di HIF.
Si riapre se
Una finestra di concentrazione con H3K9me3 in aumento, HIF1alpha invariato e geni glicolitici in diminuzione, riprodotta dal knockdown di KDM4 (solo se il ruolo di HIF viene prima dimostrato protettivo).
Pacchetto
IT21 P4a (IT21P2-0008)
Registro ChEMBL del composto
CHEMBL1230640
Un inibitore della chinasi BTK proposto per ripristinare NPY tramite STAT3
Escluso
La catena come scritta: che BTK agisca nella cellula produttrice di NPY dei sistemi carenti di WWOX che portano il seme.
Perché
BTK e' rilevata a stento nell'organoide carente di WWOX e non compare nella tabella dei progenitori umani (un fatto di appartenenza alla tabella, non uno zero misurato), NPY e' vicino a zero dove e' stato misurato, entrambi gli archi derivano da altri tipi cellulari e il composto ha azioni documentate su proteine non correlate. Una proposta puo' risultare non leggibile (nessuna lettura ottenibile) la' dove e' stata generata.
Si riapre se
BTK rilevata nella classe cellulare che produce NPY con NPY che segue il knockdown di BTK; BTK solo nella microglia sposta l'idea verso un'altra proposta.
Pacchetto
IT21 P4a (IT21P2-0057)

Contributo di WWOX alla misura. Misura retrospettiva (IT21 P5, riletta in IT22): sostituendo i geni di partenza WWOX con geni scelti a caso della stessa dimensione di rete, il generatore produce quasi altrettante proposte (nessuno dei 5 insiemi supera il 95° percentile dei confronti più stretti). La conclusione vale solo per le proprietà misurate (numero di proposte e appartenenza a insiemi casuali): non è la conclusione generale che WWOX non aggiunga valore, perché interazioni di rete, contrasti specifici per tipo cellulare e premesse sul ruolo non sono state misurate. Non dice nulla sul beneficio prospettico né che i composti elencati siano inattivi. Si riapre con un dato misurato nel sistema WWOX che distingua le proposte.

Una novità vale solo nel perimetro di ricerca dichiarato: l'assenza in una scheda o in una ricerca non significa «mai studiato».

In breve: da dove partire

Tre domande, nell'ordine in cui conviene porsele: quali filoni biologici hanno già qualcosa di misurato in WWOX, quali interventi meritano uno studio e perché, che cosa manca ancora. Nessuna voce è una probabilità di beneficio né una graduatoria di cure.

Che tipo di evidenza: tre classi, sempre con la parola accanto al simbolo

Misura in WWOX esiste un risultato con segno dell'intervento in un sistema WWOX (animale, cellule, casi clinici); può essere debole o non controllato.
Inferenza da fuori WWOX nessun risultato in WWOX; il sostegno o il controsegnale viene da altre malattie, da dati di sicurezza o di etichetta, o da un saggio sul bersaglio.
Ipotesi nulla di misurato per questo intervento su questo bisogno: il legame è solo di meccanismo.
Non classificato il tipo di evidenza non è registrato: non è un dato negativo.

Regola: la classe si legge dai fatti già calcolati per ogni legame scheda–bisogno, non è un nuovo punteggio.

Filoni biologici: che cosa sostiene, che cosa indebolisce, che cosa manca

Ogni cella conta legami scheda–bisogno del filone (un intervento collegato a due bisogni conta due volte). Ordine dei filoni come nel registro, non una graduatoria. La copertura conta bisogni del filone con almeno un'osservazione in un sistema WWOX: non è la quota di malattia trattata.
Filone	Con misura in WWOX	Solo inferenza da fuori WWOX	Solo ipotesi	Controevidenza da chiarire (C)	Bisogni con osservazione WWOX	Esplora
Ripristino di WWOX	Misura in WWOX ×2	Inferenza da fuori WWOX ×3	Ipotesi ×6	0	4 di 5 bisogni	apri
Stress cellulare e metabolismo	0	Inferenza da fuori WWOX ×4	Ipotesi ×6	C ×1	4 di 5 bisogni	apri
Eccitabilità di rete	Misura in WWOX ×2	Inferenza da fuori WWOX ×2	Ipotesi ×5	0	4 di 5 bisogni	apri
Sintomi	Misura in WWOX ×5	Inferenza da fuori WWOX ×3	Ipotesi ×5	C ×4	2 di 2 bisogni	apri
Sviluppo e glia	Misura in WWOX ×1	Inferenza da fuori WWOX ×3	Ipotesi ×3	C ×2	4 di 4 bisogni	apri
Segnalazione di crescita e sopravvivenza	0	0	Ipotesi ×4	0	3 di 3 bisogni	apri

Interventi da studiare per primi, e perché

Qui compaiono i legami con un risultato favorevole già misurato in un sistema WWOX (F1, F2). Raggruppati per tipo di motivo; dentro un gruppo in ordine alfabetico. Gli altri interventi, con sostegno solo da fuori WWOX o con evidenza contraria, sono nell'esplorazione qui sotto.

AAV9-delivered human WWOX: endpoint families other than spike-wave discharges F1 ipotesi favorevole, esito WWOX controllato Misura in WWOX
Bisogno
Ripristinare la proteina WWOX nei neuroni aggiungendo il gene
Perché ha priorità
Un risultato favorevole in un sistema WWOX, letto contro un gruppo non trattato dello stesso genotipo da un testo completo o parziale, senza risultati nulli, sfavorevoli o misti in WWOX accanto, e con un passo successivo indicato. È un controllo della qualità di lettura, non la misura di un effetto.
Che cosa lo indebolisce
14 voci contrarie nella scheda; 0 risultati nulli o dannosi nelle righe pertinenti
Misura che manca
Whether a missense or compound context with partial residual function would respond more, less or differently.
Prossimo test nominato
An intermediate-level arm, defined as a fraction of the primary's higher level (never in absolute quantity), carried to 300 days with survival, weight, glucose, ECoG and quantified myelin and gliosis with an …
AAV9-delivered human WWOX F2 ipotesi favorevole, esito WWOX debole Misura in WWOX
Bisogno
Ripristinare la proteina WWOX nei neuroni aggiungendo il gene
Perché ha priorità
Un risultato favorevole in un sistema WWOX, ma non controllato (casi clinici, confronto solo con wild type) o di profondità o specificità limitata, senza risultati nulli o sfavorevoli accanto. Lo studio serve a capire se il segnale è reale.
Che cosa lo indebolisce
10 voci contrarie nella scheda; 0 risultati nulli o dannosi nelle righe pertinenti
Misura che manca
Whether a missense or compound context with partial residual function would respond more, less or differently.
Prossimo test nominato
An intermediate-level arm, defined as a fraction of the primary's higher level (never in absolute quantity), carried to 300 days with survival, weight, glycaemia, ECoG and quantified myelin in the same animals;
Ethosuximide F2 ipotesi favorevole, esito WWOX debole Misura in WWOX
Bisogno
Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico
Perché ha priorità
Un risultato favorevole in un sistema WWOX, ma non controllato (casi clinici, confronto solo con wild type) o di profondità o specificità limitata, senza risultati nulli o sfavorevoli accanto. Lo studio serve a capire se il segnale è reale.
Che cosa lo indebolisce
nessuna voce contraria registrata nella scheda (assenza di registrazione, non assenza di rischio)
Misura che manca
drug-by-genotype interaction test
Prossimo test nominato
Is the late-phase ethosuximide effect in the null reproduced, with a drug-by-genotype interaction test, a concurrent same-day PTZ-alone control in every cell and a per-genotype baseline stated? The R2 design sketch says …
Ethosuximide F2 ipotesi favorevole, esito WWOX debole Misura in WWOX
Bisogno
Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox
Perché ha priorità
Un risultato favorevole in un sistema WWOX, ma non controllato (casi clinici, confronto solo con wild type) o di profondità o specificità limitata, senza risultati nulli o sfavorevoli accanto. Lo studio serve a capire se il segnale è reale.
Che cosa lo indebolisce
0 voci contrarie nella scheda; 1 risultati nulli o dannosi nelle righe pertinenti
Misura che manca
drug-by-genotype interaction test
Prossimo test nominato
Is the late-phase ethosuximide effect in the null reproduced, with a drug-by-genotype interaction test, a concurrent same-day PTZ-alone control in every cell and a per-genotype baseline stated? The R2 design sketch says …
Glutamate-receptor node of the neuron-specific Wwox bursting phenotype F2 ipotesi favorevole, esito WWOX debole Misura in WWOX
Bisogno
Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica
Perché ha priorità
Un risultato favorevole in un sistema WWOX, ma non controllato (casi clinici, confronto solo con wild type) o di profondità o specificità limitata, senza risultati nulli o sfavorevoli accanto. Lo studio serve a capire se il segnale è reale.
Che cosa lo indebolisce
6 voci contrarie nella scheda; 3 risultati nulli o dannosi nelle righe pertinenti
Misura che manca
Whether NMDAR current, subunit composition or surface level is raised in any WWOX system.
Prossimo test nominato
Wet-lab, not done: Wwox-deficient versus parental or isogenic neurons or slices; graded memantine versus perampanel versus d-APV;
Lithium F2 ipotesi favorevole, esito WWOX debole Misura in WWOX
Bisogno
Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico
Perché ha priorità
Un risultato favorevole in un sistema WWOX, ma non controllato (casi clinici, confronto solo con wild type) o di profondità o specificità limitata, senza risultati nulli o sfavorevoli accanto. Lo studio serve a capire se il segnale è reale.
Che cosa lo indebolisce
6 voci contrarie nella scheda; 0 risultati nulli o dannosi nelle righe pertinenti
Misura che manca
Whether lithium does anything in a Wwox-deficient system that it does not do in a wild-type one (the one experiment that tested it answered no).
Prossimo test nominato
A provoked-seizure arm with an explicit, tested null versus wild-type contrast and the interaction reported, or a different GSK3beta inhibitor under the same design;

Altri legami: 13 con sostegno solo da fuori WWOX (F3), 7 con evidenza contraria da chiarire (C), 28 con una premessa mancante (P).

Lettura completa: date, perimetro e come leggere la pagina

Un «bisogno» è un obiettivo biologico: un'alterazione osservata in un sistema WWOX su cui un intervento potrebbe agire.

Che cosa significano le lettere: F Ipotesi favorevole da verificareC Evidenza contraria da chiarireP Premessa mancante

Dati aggiornati al: 2026-11-14 · Registro dei bisogni del 2026-10-27 · Catalogo costruito il 2026-10-31T07:28:37Z · Perimetro: WWOX-DEE, classe del genotipo di riferimento; letteratura e basi dati pubbliche; nessun dato individuale. · Versione condivisibile: le righe di terze parti sono limitate alla lista consentita.

Come leggere in quattro passi

Scegli un filone biologico qui sotto.
Guarda il motivo della priorità: la lettera F, C o P.
Apri la scheda del candidato per le sei risposte brevi.
Leggi l'evidenza che manca e il passo successivo informativo.

Che un'informazione manchi (accesso, esito, evidenza contraria) non significa che sia negativa: significa che non è stata ottenuta.

Le lettere sono motivi, non voti. Ogni legame tra candidato e bisogno ha la propria lettera; una scheda può averne più d'una e non ne esiste una «migliore».

F1 ipotesi favorevole, esito WWOX controllato. Un risultato favorevole in un sistema WWOX, letto contro un gruppo non trattato dello stesso genotipo da un testo completo o parziale, senza risultati nulli, sfavorevoli o misti in WWOX accanto, e con un passo successivo indicato. È un controllo della qualità di lettura, non la misura di un effetto.
F2 ipotesi favorevole, esito WWOX debole. Un risultato favorevole in un sistema WWOX, ma non controllato (casi clinici, confronto solo con wild type) o di profondità o specificità limitata, senza risultati nulli o sfavorevoli accanto. Lo studio serve a capire se il segnale è reale.
F3 ipotesi favorevole dal bersaglio, non provata in WWOX. Il bisogno ha osservazioni in sistemi WWOX, ma l'intervento non è stato testato in WWOX; ciò che esiste viene da altre malattie o da saggi sul bersaglio, senza controsegnali. Un passo successivo è indicato.
C1 evidenza contraria da chiarire, esito WWOX nullo o sfavorevole. L'unico risultato con segno in WWOX è nullo o sfavorevole. Lo studio serve a capire se quel risultato è reale (dose, tempi, genotipo, profondità di lettura), non a confermare una speranza.
C2 evidenza contraria da chiarire, esito WWOX misto. Per questo bisogno, risultati favorevoli e nulli o sfavorevoli in WWOX stanno uno accanto all'altro. Lo studio serve a capire quale dei due regga.
C3 evidenza contraria da chiarire, danno o nullo da fuori WWOX. Nessun risultato con segno in WWOX; ciò che esiste fuori da WWOX (altra malattia, sicurezza, etichetta) è dannoso o nullo, senza un segnale favorevole accanto. Lo studio serve a capire se vale anche per WWOX.
P1 premessa mancante, astensione. La scheda è un'astensione: manca un dato prima di poter progettare un test. Il dato mancante è la prima cosa da ottenere.
P2 premessa mancante, nessun passo successivo. La scheda non indica un passo successivo per questo bisogno, quindi da essa non si può proporre alcuno studio.
P3 premessa mancante, nessun elemento favorevole registrato. Nessun risultato con segno dell'intervento in WWOX e nessuna evidenza contraria da chiarire da fuori WWOX; inoltre manca ogni sostegno favorevole registrato per questo bisogno oppure manca ogni osservazione in sistemi WWOX sul bisogno. La scheda collega il bisogno solo per meccanismo; ciò che manca è dichiarato nei criteri.

Filoni biologici: da dove partire

Ogni riquadro riassume un gruppo di bisogni che condividono la biologia: l'obiettivo, i candidati, il motivo della priorità, il tipo di evidenza e la lacuna decisiva.

Ripristino di WWOX

Riportare WWOX stesso: aggiungere il gene, correggere il trascritto, superare un codone di stop, salvare una proteina mal ripiegata o aumentare l'espressione endogena.

Obiettivo: 5 bisogni di recupero ampio · 0 bisogni di beneficio parziale · Track A 1 · Track B 4

Composti e interventi da studiare4-phenylbutyrate class and bile-acid chemical chaperones F3 AAV9-delivered human WWOX F2 AAV9-delivered human WWOX: endpoint families other than spike-wave discharges F1 Amlexanox P3 Client-binding pharmacological chaperone P1 Endogenous boost P1 +5 altri

Motivo della priorità (un legame candidato-bisogno ciascuno)F1 ×1 F2 ×1 F3 ×2 P1 ×6 P3 ×1

Tipo di evidenza osservata nei bisogniPrecedente in un'altra malattia ×11Esperimento WWOX in un sistema DEE ×6Biologia WWOX in un altro contesto ×2Risultato computazionale ×1Ipotesi non verificata ×1 (volume di osservazioni, non forza dell'evidenza)

Lacuna decisiva

1 / 5 bisogni senza alcuna osservazione in un sistema WWOX
4 / 5 bisogni per cui nessun intervento ha un recupero osservato in WWOX

Dato mancante dichiarato nella scheda

4-phenylbutyrate class and bile-acid chemical chaperones: Where the Q230P protein is lost: never made, made and cleared, made and insoluble, made and epitope-invisible, or truncated.
AAV9-delivered human WWOX: Whether a missense or compound context with partial residual function would respond more, less or differently.
AAV9-delivered human WWOX: endpoint families other than spike-wave discharges: Whether a missense or compound context with partial residual function would respond more, less or differently.

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Stress cellulare e metabolismo

Vie di stress e di energia che appaiono alterate quando WWOX manca: risposta integrata allo stress, gestione di piruvato e lattato, respirazione mitocondriale, equilibrio redox.

Obiettivo: 0 bisogni di recupero ampio · 5 bisogni di beneficio parziale · Track A 5

Composti e interventi da studiareHIF axis lowering F3 Integrated-stress-response modulators F3 Ketogenic and lactate-transport interventions P1 Ketogenic diet P3 LDH inhibition or lowering F3P3 PDK inhibition [E03] F3P3 +1 altri

Motivo della priorità (un legame candidato-bisogno ciascuno)C3 ×1 F3 ×5 P1 ×1 P3 ×3

Tipo di evidenza osservata nei bisogniRisultato computazionale ×14Precedente in un'altra malattia ×7Biologia WWOX in un altro contesto ×7Esperimento WWOX in un sistema DEE ×7Caso clinico WWOX (non controllato) ×2 (volume di osservazioni, non forza dell'evidenza)

Lacuna decisiva

1 / 5 bisogni senza alcuna osservazione in un sistema WWOX
5 / 5 bisogni per cui nessun intervento ha un recupero osservato in WWOX

Dato mancante dichiarato nella scheda

HIF axis lowering: HIF-1alpha and HIF-2alpha protein in any WWOX-deficient neural cell.
Integrated-stress-response modulators: Whether any WWOX-deficient human neural system has raised eIF2 alpha phosphorylation or ATF4 protein, with or without a proteotoxic load.
Ketogenic and lactate-transport interventions: A bioenergetic flux measurement (oxygen consumption and extracellular acidification) in WWOX-deficient versus isogenic human neural or donor-derived cells;

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Eccitabilità di rete

Perché i neuroni scaricano troppo: guadagno eccitatorio, inibizione debole, la premessa cloro e GABA, canali del calcio di tipo T.

Obiettivo: 0 bisogni di recupero ampio · 5 bisogni di beneficio parziale · Track A 5

Composti e interventi da studiareApinocaltamide F3 Bumetanide and the chloride gradient P1 Ethosuximide F2 Extracellular magnesium as the physiological voltage-dependent NMDAR gate P3 GABA-aminotransferase inactivators P3 Glutamate-receptor node of the neuron-specific Wwox bursting phenotype F2 +2 altri

Motivo della priorità (un legame candidato-bisogno ciascuno)F2 ×2 F3 ×2 P1 ×2 P3 ×3

Tipo di evidenza osservata nei bisogniEsperimento WWOX in un sistema DEE ×16Risultato computazionale ×2Precedente in un'altra malattia ×1Ipotesi non verificata ×1 (volume di osservazioni, non forza dell'evidenza)

Lacuna decisiva

1 / 5 bisogni senza alcuna osservazione in un sistema WWOX
5 / 5 bisogni per cui nessun intervento ha un recupero osservato in WWOX

Dato mancante dichiarato nella scheda

Apinocaltamide: Whether the ethosuximide late-phase effect in the null is mediated by T-type channels.
Bumetanide and the chloride gradient: E_GABA, NKCC1 and KCC2 protein in any Wwox system; never measured.
Ethosuximide: drug-by-genotype interaction test

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Sintomi

Sintomi trattati di per sé: crisi e spasmi, glicemia e crescita.

Obiettivo: 0 bisogni di recupero ampio · 2 bisogni di beneficio parziale · Track A 2

Composti e interventi da studiareAAV9-delivered human WWOX: endpoint families other than spike-wave discharges C2 ACTH, corticosteroids and phenobarbital-containing regimens P1 Apinocaltamide F3 Cannabidiol P1 Developmental benefit or disease modification axis P1 Ethosuximide F2 +7 altri

Motivo della priorità (un legame candidato-bisogno ciascuno)C2 ×3 C3 ×1 F2 ×2 F3 ×2 P1 ×4 P3 ×1

Tipo di evidenza osservata nei bisogniCaso clinico WWOX (non controllato) ×5Esperimento WWOX in un sistema DEE ×1 (volume di osservazioni, non forza dell'evidenza)

Lacuna decisiva

0 / 2 bisogni senza alcuna osservazione in un sistema WWOX
0 / 2 bisogni per cui nessun intervento ha un recupero osservato in WWOX

Dato mancante dichiarato nella scheda

AAV9-delivered human WWOX: endpoint families other than spike-wave discharges: Whether a missense or compound context with partial residual function would respond more, less or differently.
ACTH, corticosteroids and phenobarbital-containing regimens: definition of 'Yes' in the supplement
Apinocaltamide: Whether the ethosuximide late-phase effect in the null is mediated by T-type channels.

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Sviluppo e glia

Sviluppo del cervello e cellule di supporto: mielina, proliferazione dei progenitori (MYC), neuroinfiammazione e gliosi.

Obiettivo: 0 bisogni di recupero ampio · 4 bisogni di beneficio parziale · Track A 4

Composti e interventi da studiareA51, a multi-kinase inhibitor C2 GABA-aminotransferase inactivators C3 Glial-reactivity modulators and the unresolved sign and order of gliosis in … P1 MYC-axis and cell-cycle comparison arms F3 NRF2 activation F3 Pro-myelinating agents and the activity-dependent myelination sign problem P1 +1 altri

Motivo della priorità (un legame candidato-bisogno ciascuno)C2 ×1 C3 ×1 F3 ×2 P1 ×2 P3 ×1

Tipo di evidenza osservata nei bisogniEsperimento WWOX in un sistema DEE ×15Risultato computazionale ×4Biologia WWOX in un altro contesto ×1 (volume di osservazioni, non forza dell'evidenza)

Lacuna decisiva

0 / 4 bisogni senza alcuna osservazione in un sistema WWOX
4 / 4 bisogni per cui nessun intervento ha un recupero osservato in WWOX

Dato mancante dichiarato nella scheda

A51, a multi-kinase inhibitor: Brain exposure of the compound class.
GABA-aminotransferase inactivators: How many WWOX-DEE children have received vigabatrin and how many of them had follow-up MRI (the denominator behind the two reported cases).
Glial-reactivity modulators and the unresolved sign and order of gliosis in …: Glial density and area fraction measured over the days before and after the first recorded spike in the same Wwox-deficient animals, and any glial endpoint after any …

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Segnalazione di crescita e sopravvivenza

Vie di crescita e sopravvivenza che WWOX normalmente frena: GSK3beta, Wnt/beta-catenina, mTOR e autofagia.

Obiettivo: 0 bisogni di recupero ampio · 3 bisogni di beneficio parziale · Track A 3

Composti e interventi da studiareA51, a multi-kinase inhibitor P3 Lithium P3 mTOR-inhibitor class P1 Wnt-lowering P1

Motivo della priorità (un legame candidato-bisogno ciascuno)P1 ×2 P3 ×2

Tipo di evidenza osservata nei bisogniEsperimento WWOX in un sistema DEE ×4Biologia WWOX in un altro contesto ×2Risultato computazionale ×1 (volume di osservazioni, non forza dell'evidenza)

Lacuna decisiva

0 / 3 bisogni senza alcuna osservazione in un sistema WWOX
3 / 3 bisogni per cui nessun intervento ha un recupero osservato in WWOX

Dato mancante dichiarato nella scheda

A51, a multi-kinase inhibitor: Brain exposure of the compound class.
Lithium: Whether lithium does anything in a Wwox-deficient system that it does not do in a wild-type one (the one experiment that tested it answered no).
mTOR-inhibitor class: direction of mTOR activity in a WWOX-deficient system

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Due possibilità aperte, due dimensioni separate

Recupero ampio e beneficio parziale non si sommano e non si confrontano. Il Track (A: indipendente dalla variante; B: specifico della variante o della lesione) è un terzo campo indipendente. I 54 legami candidato-bisogno sono contati tutti, ciascuno una volta, sotto l'obiettivo del bisogno; 4 di essi collegano una scheda e un bisogno con obiettivi diversi, e per questo il numero di schede di un obiettivo e quello dei suoi legami non coincidono.

Recupero ampio e duraturo

Recupero ampio e duraturo (ripristinare la funzione WWOX perduta)

Bisogni con questo obiettivo: 5

Schede con questo obiettivo: 13 (di cui 7 astensioni)

Track (campo separato): Track A: 4; Track B: 9

Legami candidato-bisogno per lettera (secondo l'obiettivo del bisogno): F ×4 P ×7 (11)

Beneficio parziale utile

Beneficio parziale utile (farmaci, integratori, diete)

Bisogni con questo obiettivo: 19

Schede con questo obiettivo: 26 (di cui 10 astensioni)

Track (campo separato): Track A: 25; non indicato: 1

Legami candidato-bisogno per lettera (secondo l'obiettivo del bisogno): F ×15 C ×7 P ×21 (43)

In cifre (ogni numero ha la sua unità)

24bisognipunti in cui in un sistema WWOX si è osservata un'alterazione su cui un intervento potrebbe agire

6filoni biologicigruppi di bisogni che condividono la stessa biologia

39schede candidatointerventi, classi o assi già letti e scritti in una scheda

17astensionischede che indicano il dato mancante invece di un test

Un bisogno è una domanda biologica, una scheda è un candidato scritto, un record è una voce di fonte, una famiglia è un raggruppamento di record: non si sommano né si confrontano come un solo numero.

Esplora: da un bisogno agli interventi, o da un composto ai suoi bisogni

Scegli un bisogno per vedere bersagli, interventi collegati e che cosa li sostiene o li indebolisce; oppure scegli un composto o intervento per vedere azioni, bisogni collegati, evidenza contraria e lacune.

Da un bisognoDa un composto o intervento

Campi che il motore sta aggiungendo (fonte originale e fonte che ripubblica, livello effettivo del bersaglio, evidenza specifica) compaiono qui da soli quando sono presenti nei dati.

Dal catalogo al prossimo test: quanti composti arrivano a ogni passo

Ogni passo ha la sua unità e il suo denominatore; i numeri di passi diversi non si sommano e non si confrontano come un solo numero. La barra mostra la quota del denominatore del passo stesso.

1. Catalogati
44.211 record (nessun denominatore: è il punto di partenza)
voci di fonte nel catalogo (un sale, uno stereoisomero, una riga di sola fonte contano una volta ciascuno)
16.475 famiglie di 40.268 (40,9%)
composti con identità riconciliata (famiglia con almeno un record ChEMBL) sul totale delle famiglie
2. Utilizzabili dal metodo
3.756 famiglie di 16.475 (22,8%)
composti con un meccanismo umano curato con direzione determinata (aumenta o riduce), non esclusi da una regola anti-artefatto
a lato, fuori catena
4.037 famiglie di 16.475 (24,5%)
per confronto, regola più larga (qualunque fonte con segno): non è un passo della catena
3. Effettivamente valutati
21 famiglie di 3.756 (0,6%)
composti utilizzabili che stanno in una scheda o in un'unità della graduatoria
a lato, fuori catena
15 unità di 69 (21,7%)
unità della graduatoria con almeno una famiglia del catalogo
4. Pertinenti per un bisogno
40 coppie di 294 (13,6%)
coppie composto–bisogno con una direzione confrontabile (compatibile o opposta) nel confronto del modulo; il denominatore conta le coppie collegate per identificativo a un bersaglio d'intervento di un bisogno, su tutti i composti riconciliati: questo passo non è annidato nel precedente
4 coppie di 51 (7,8%)
coppie unità–bisogno della graduatoria con un confronto compatibile o opposto possibile
5. Pronti per un test nominato
non noto
Non misurato nell'unità composto–bisogno: nessuna tabella riproducibile dice quante di queste coppie hanno un test nominato. Non viene sostituito con conteggi di righe di fonte.
In un'unità diversa (schede, non composti): 22 di 22 schede non in astensione nominano un prossimo passo; 15 di 24 bisogni hanno una voce nel piano di lavoro.

Lettura: il catalogo ha molte voci, ma il metodo di confronto può usarne una piccola parte e ancora meno sono state valutate. Il numero di voci dice poco sulla portata del metodo.

Conteggi riproducibili: tabella del pacchetto IT18 P2 (catalogue_funnel_it18_p2_20261101), rigenerata offline dal suo script di conteggio sulle regole esistenti del modulo.

Graduatoria provvisoria degli interventi per priorità di verifica

Un primo ordine, spiegabile e aggiornabile, degli interventi che LEGEND ha individuato finora. Esprime la promessa scientifica e la priorità del prossimo studio. Non è una previsione validata di beneficio clinico, non è una probabilità di successo, non è una raccomandazione terapeutica e non è consiglio medico.

Che cosa non è.

Non è un punteggio: i gruppi sono ordinali, hanno componenti visibili e nessun peso nascosto. Nessuna percentuale va letta come probabilità di successo.
Non è una classifica di sicurezza o di efficacia: l'accesso (prescrizione, banco, integratore) è solo una descrizione di fonte, con data e giurisdizione.
Un intervento «ancora da valutare» non è «poco promettente»: non sta in fondo, sta in un gruppo a parte con il dato mancante nominato.
L'evidenza di altre malattie sostiene un meccanismo o un esperimento, mai un risultato in WWOX. La stessa evidenza non è contata più volte (preprint, articolo, banca dati, articoli che la citano).

Come leggerla

Il gruppo (G1…GU) dice quanto è forte oggi il motivo per studiare ancora l'intervento. Dentro un gruppo c'è un pareggio: l'ordine alfabetico non significa nulla.
Tre viste: generale, recupero ampio e duraturo, beneficio parziale o ponte. Lo stesso intervento può stare in gruppi diversi perché ogni vista usa solo i bisogni del proprio obiettivo; un risultato forte sui sintomi non cancella l'interesse per un'ipotesi di recupero ampio, e viceversa.
Track A/B (dipendenza dalla variante o dalla lesione) è un campo separato dal gruppo: profondità del beneficio e applicabilità genetica sono dimensioni diverse.
Un dato assente è «sconosciuto», non zero. Ogni conteggio ha il suo denominatore e non è una quota di malattia trattata; collegare più bisogni non fa salire il gruppo.

Tre campi separati, leggibili da soli

Promessa biologica: è il gruppo (G1…GU), calcolato dalle posizioni; non contiene né la profondità né la priorità del prossimo esperimento.
Profondità di evidenza: quanto è stato letto e di che livello (E0…E4); non entra nel gruppo.
Priorità del prossimo esperimento (NX1…NX3): valore informativo = quanto l'esperimento discriminante successivo cambierebbe una decisione. Non dipende da quante volte un candidato è stato studiato (un candidato molto studiato non è per questo più promettente, uno poco studiato non è per questo una scoperta) né dal costo: costo e fattibilità sono un flag a parte.

Gruppi di priorità

G1 Caso più forte oggi, specifico per WWOX (nel topo nullo). Un risultato favorevole in un sistema WWOX, letto contro un gruppo non trattato dello stesso genotipo, senza flag che blocchino la posizione e senza risultati nulli o sfavorevoli accanto (posizione F1: un filtro di qualità di lettura sulle righe che sorreggono la posizione, che può essere una sola riga; non una misura dell'effetto e non un recupero dopo l'esordio).
G2a Favorevole ma sottile, esito WWOX con limiti di lettura o disegno. Un risultato favorevole in un sistema WWOX con soli limiti di lettura o di disegno (non controllato, grafico, un solo esperimento), senza risultati nulli accanto (posizione F2).
G2b Favorevole ma sottile, specificità incerta o non testata. Come G2a, ma con un flag di specificità: l'effetto compare anche nel wild type, oppure è un composto-strumento, oppure manca un test farmaco-per-genotipo, oppure il braccio wild type è limitato dal pavimento. Non aver testato la specificità è un dato sconosciuto, mai una lettura pulita; G2a contro G2b non è un ordine di efficacia (la fonte riporta litio meglio di etosuccimide, un solo articolo, un solo laboratorio).
G3 Provato in un sistema WWOX: risultati misti, nulli o a livello di caso. Risultati favorevoli e nulli o sfavorevoli in WWOX uno accanto all'altro, oppure solo un risultato nullo: lo studio serve a capire quale regga (posizioni C2, C1). L'intervento è elencato perché è stato provato in un sistema WWOX, non perché la sua parte favorevole sia più forte di quella dei candidati non provati; l'etichetta di classe descrive la pertinenza della parte favorevole e non è un verdetto.
G4a Ipotesi dal bersaglio, azione coerente documentata. Nessun test dell'intervento in WWOX; sostegno favorevole fuori da WWOX; il bisogno ha osservazioni in WWOX; è documentata un'azione coerente con la direzione del bisogno (posizione F3). L'azione documentata non sostiene da sola la rilevanza per WWOX: l'osservazione WWOX sul bisogno può poggiare su un altro intervento.
G4b Ipotesi dal bersaglio, direzione non stabilita. Come G4a ma senza un'azione coerente documentata: direzione incerta, azione irrisolta o nessuna identità in catalogo (posizione F3).
G5 Pertinenza debole o controevidenza fuori da WWOX. Nessun risultato con segno in WWOX, e un segnale di danno o nullo da fuori WWOX senza nulla di favorevole accanto, oppure un collegamento solo per meccanismo (posizioni C3, P3).
GU Non ancora ordinabile: premessa mancante. Un'astensione: manca un dato prima di poter progettare un test, o nessun bisogno collegato di questo obiettivo ha una posizione. Non è un giudizio di scarsa promessa.

Una selezione elenca al massimo dieci interventi dei gruppi G1, G2a, G2b, G3 e G4a, solo quando la valutazione li sostiene; mai riempita per arrivare a dieci. I pareggi restano interi. G4b e i gruppi seguenti sono elencati a parte.

Informazione esplorativa IT7: il confronto di rete e di firma (256 famiglie) non è stato rilevato né escluso, ha escluso di proposito le schede curate e non può guidare da solo nessuna posizione. Nessuna voce è ordinata o riordinata da esso.

Direzione del matching, astensioni e limiti SPERIMENTALE

SPERIMENTALE. Per ogni coppia bisogno–intervento: la direzione dichiarata dal bisogno, l'azione documentata del composto, il livello del bersaglio su cui la fonte la descrive, se la relazione è compatibile, opposta o indeterminabile, il motivo di un'astensione, l'evidenza di riferimento con la sua indipendenza, il dato che manca e la verifica utile successiva.

Limiti (da leggere prima).

Capacità sperimentale: confronto retrospettivo su un riferimento piccolo e scelto di proposito, non a caso (32 coppie selezionate su 25 composti; 17 con un riferimento determinato, 11 da una misura funzionale e 6 da un'attribuzione di classe). Nessuna accuratezza generale e nessuna superiorità di un metodo sull'altro.
«Compatibile» dice soltanto che l'azione documentata va nella direzione che il bisogno dichiara. Non è priorità di ricerca, non è beneficio nella carenza di WWOX, non dice nulla sulla sicurezza né sul fatto che quella direzione sia la benefica.
Sconosciuto non significa negativo: la ricerca limitata non ha trovato nulla, ed è un'affermazione sulla ricerca, non sul composto.
Un'astensione lascia la riga visibile con azione e motivo: toglie una direzione che il record della fonte non può sostenere. Su questa selezione ha tolto anche una direzione che il riferimento sostiene (una misura su una sola subunità): manca ancora un campo che permetta a una misura documentata di ripristinarla.
Il riferimento è stato costruito da un solo attore che conosceva le etichette precedenti; la parte del modulo è generata dal codice. 8 dei 17 riferimenti determinati sono indipendenti dalle fonti con cui il modulo è stato costruito; l'accordo sugli altri non è una conferma indipendente.

32 coppie: 13 compatibili, 3 opposte, 16 astensioni; riferimento: 13 compatibili, 4 opposte, 9 indeterminabili, 6 sconosciute. Accordo sulle coppie con direzione e riferimento determinato: 13 su 13; nessun disaccordo trovato su una selezione costruita per trovarne. La correzione dei record di gruppo ha cambiato 4 coppie.

Come leggere

Compatibile: l'azione va nella direzione dichiarata dal bisogno. Opposta: va nella direzione contraria (motivo di esclusione, non di interesse). Indeterminabile: il modulo si astiene e dice perché.
Il livello del bersaglio dice di che cosa parla la fonte: una proteina singola, una famiglia, un complesso, un gruppo di complessi o un gene elencato senza livello dichiarato. Un'azione scritta per un gruppo ampio non viene attribuita a un singolo gene quando meno della metà dei componenti sono bersagli del modulo.
Il riferimento è determinato (compatibile o opposto), indeterminabile (l'evidenza esiste ma non alla risoluzione richiesta, o è solo legame) oppure sconosciuto (nulla trovato).

Fonte di ogni valore: direzione del bisogno: registro dei bisogni; azione, livello del bersaglio, etichetta e motivo: percorso attivo di ricerca, copertura rigenerata; riferimento, tipo di misura e indipendenza: pacchetto di confronto IT19 P5; etichetta prima della correzione di gruppo: risposte del modulo registrate in IT19 P5 prima della correzione.

Dal bisogno agli interventi

Tutte le righe di catalogo sui bersagli di intervento di ciascun bisogno (righe, non famiglie; righe escluse non contate), per esito e per livello del bersaglio. Un conteggio di righe non è una quota di malattia trattata.

Bisogno e direzione dichiarata	Righe	Esito	Per livello del bersaglio	Astensioni per motivo
Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	675	indeterminabile (astensione) 487, compatibile 149, opposta 39	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 282 indeterminabile (astensione), 18 compatibile, 3 opposta; complesso definito: 10 compatibile; gruppo di complessi: 79 indeterminabile (astensione), 60 compatibile, 9 opposta; proteina singola: 126 indeterminabile (astensione), 61 compatibile, 27 opposta	la fonte non dichiara se l'azione aumenta o riduce l'attività: 196; il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX: 234; nessuna riga collega l'attività del bersaglio alla quantità del bisogno: 2; riga ripubblicata da un'altra banca dati: porta l'azione ma non il record originale né il suo livello, quindi la direzione non è attribuita a questo gene: 55
Gradiente del cloro e polarità GABA incerta	5	indeterminabile (astensione) 5	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 2 indeterminabile (astensione); proteina singola: 3 indeterminabile (astensione)	la direzione del bisogno è incerta o di modulazione: solo esplorazione: 5
Derepressione di GSK3beta incerta	93	indeterminabile (astensione) 93	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 47 indeterminabile (astensione); famiglia di proteine: 3 indeterminabile (astensione); proteina singola: 43 indeterminabile (astensione)	la direzione del bisogno è incerta o di modulazione: solo esplorazione: 93
Controllo inibitorio incerta	23	indeterminabile (astensione) 23	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 19 indeterminabile (astensione); proteina singola: 4 indeterminabile (astensione)	la direzione del bisogno è incerta o di modulazione: solo esplorazione: 23
Potenziale di riposo depolarizzato, sag e rebound maggiori nei neuroni piramidali carenti di Wwox (la corrente Ih come nodo proposto) incerta	29	indeterminabile (astensione) 29	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 5 indeterminabile (astensione); proteina singola: 24 indeterminabile (astensione)	la direzione del bisogno è incerta o di modulazione: solo esplorazione: 29
Risposta integrata allo stress incerta	13	indeterminabile (astensione) 13	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 9 indeterminabile (astensione); proteina singola: 4 indeterminabile (astensione)	la direzione del bisogno è incerta o di modulazione: solo esplorazione: 13
Lattato e attività della lattato deidrogenasi incerta	12	indeterminabile (astensione) 12	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 6 indeterminabile (astensione); proteina singola: 6 indeterminabile (astensione)	la direzione del bisogno è incerta o di modulazione: solo esplorazione: 12
Segnalazione mTOR e autofagia incerta	275	indeterminabile (astensione) 275	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 204 indeterminabile (astensione); complesso definito: 1 indeterminabile (astensione); proteina singola: 70 indeterminabile (astensione)	la direzione del bisogno è incerta o di modulazione: solo esplorazione: 275
Ipomielinizzazione ripristinare	318	indeterminabile (astensione) 318	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 166 indeterminabile (astensione); famiglia di proteine: 5 indeterminabile (astensione); proteina singola: 147 indeterminabile (astensione)	la fonte non dichiara se l'azione aumenta o riduce l'attività: 159; nessuna riga collega l'attività del bersaglio alla quantità del bisogno: 159
Neuroinfiammazione e gliosi incerta	702	indeterminabile (astensione) 702	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 542 indeterminabile (astensione); gruppo di complessi: 2 indeterminabile (astensione); famiglia di proteine: 9 indeterminabile (astensione); proteina singola: 149 indeterminabile (astensione)	la direzione del bisogno è incerta o di modulazione: solo esplorazione: 702
Ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs incerta	21	indeterminabile (astensione) 21	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 11 indeterminabile (astensione); famiglia di proteine: 4 indeterminabile (astensione); proteina singola: 6 indeterminabile (astensione)	la direzione del bisogno è incerta o di modulazione: solo esplorazione: 21
Stato redox e tono di NRF2 (ROS, citochine Il6/Il1b) incerta	882	indeterminabile (astensione) 882	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 868 indeterminabile (astensione); interazione proteina-proteina: 2 indeterminabile (astensione); proteina singola: 12 indeterminabile (astensione)	la direzione del bisogno è incerta o di modulazione: solo esplorazione: 882
Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico ridurre	585	indeterminabile (astensione) 581, compatibile 4	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 300 indeterminabile (astensione); complesso definito: 3 indeterminabile (astensione); gruppo di complessi: 10 indeterminabile (astensione); famiglia di proteine: 200 indeterminabile (astensione); proteina singola: 68 indeterminabile (astensione), 4 compatibile	la fonte non dichiara se l'azione aumenta o riduce l'attività: 109; il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX: 32; nessuna riga collega l'attività del bersaglio alla quantità del bisogno: 439; riga ripubblicata da un'altra banca dati: porta l'azione ma non il record originale né il suo livello, quindi la direzione non è attribuita a questo gene: 1
Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox ridurre	188	indeterminabile (astensione) 133, compatibile 55	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 98 indeterminabile (astensione); gruppo di complessi: 29 indeterminabile (astensione), 1 compatibile; famiglia di proteine: 6 indeterminabile (astensione), 21 compatibile; proteina singola: 33 compatibile	la fonte non dichiara se l'azione aumenta o riduce l'attività: 88; record di gruppo: la maggior parte dei componenti non sono bersagli del modulo, quindi l'unica azione curata non è attribuita a questo gene: 11; riga ripubblicata da un'altra banca dati: porta l'azione ma non il record originale né il suo livello, quindi la direzione non è attribuita a questo gene: 34 record di gruppo: 3 di 26 componenti sono bersagli del modulo; l'unica azione curata non è attribuita a questo gene
Segnale Wnt/beta-catenina elevato negli organoidi privi di WWOX incerta	22	indeterminabile (astensione) 22	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 4 indeterminabile (astensione); famiglia di proteine: 2 indeterminabile (astensione); proteina singola: 16 indeterminabile (astensione)	la direzione del bisogno è incerta o di modulazione: solo esplorazione: 22
Aumentare l'espressione endogena di WWOX aumentare	3	indeterminabile (astensione) 3	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 3 indeterminabile (astensione)	la fonte non dichiara se l'azione aumenta o riduce l'attività: 3
Ripristinare la proteina WWOX nei neuroni aggiungendo il gene ripristinare	3	indeterminabile (astensione) 3	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 3 indeterminabile (astensione)	la fonte non dichiara se l'azione aumenta o riduce l'attività: 3
Salvare una proteina WWOX destabilizzata da una variante missenso del dominio SDR aumentare	3	indeterminabile (astensione) 3	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 3 indeterminabile (astensione)	la fonte non dichiara se l'azione aumenta o riduce l'attività: 3
Superare un codone di stop prematuro in un allele non senso di WWOX ripristinare	3	indeterminabile (astensione) 3	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 3 indeterminabile (astensione)	la fonte non dichiara se l'azione aumenta o riduce l'attività: 3
Ripristinare il trascritto WWOX corretto in un allele con accettore di splicing canonico alterato ripristinare	3	indeterminabile (astensione) 3	gene elencato (livello non dichiarato dalla fonte): 3 indeterminabile (astensione)	la fonte non dichiara se l'azione aumenta o riduce l'attività: 3

Coppie valutate contro il riferimento

Ordinate per bisogno. L'esito è quello del percorso attivo oggi; tra parentesi l'esito prima della correzione dei record di gruppo quando è diverso.

Coppia	Bisogno e direzione dichiarata	Intervento e azione documentata	Livello del bersaglio	Relazione e motivo	Evidenza di riferimento	Dato mancante	Prossima verifica utile
P16	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (4 di 7 componenti nel modulo)	compatibile (righe miste: alcune righe di catalogo della coppia hanno una direzione, le altre si astengono per il motivo indicato) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	compatibile · attribuzione di classe (revisione, endpoint clinico o farmacologia in vivo) attribuzione di classe; in parte condivisa con le fonti del modulo il modulo indica una direzione e il riferimento concorda	—	misurare in un sistema WWOX (la compatibilità farmacologica non è beneficio)
P17	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (4 di 7 componenti nel modulo)	compatibile (righe miste: alcune righe di catalogo della coppia hanno una direzione, le altre si astengono per il motivo indicato) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	compatibile · misura funzionale sul bersaglio misura funzionale; indipendente dalle fonti del modulo il modulo indica una direzione e il riferimento concorda	—	misurare in un sistema WWOX (la compatibilità farmacologica non è beneficio)
P18	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (4 di 7 componenti nel modulo)	compatibile (righe miste: alcune righe di catalogo della coppia hanno una direzione, le altre si astengono per il motivo indicato) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	sconosciuto (non negativo) · nessuna fonte nella ricerca limitata nessuna misura usabile; non applicabile il modulo indica una direzione che il riferimento non può ancora confermare	nessuna fonte nella ricerca limitata	estendere la ricerca limitata (farmacologia primaria): nulla trovato non vuol dire nulla da trovare
P19	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (4 di 7 componenti nel modulo)	compatibile (righe miste: alcune righe di catalogo della coppia hanno una direzione, le altre si astengono per il motivo indicato) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	compatibile · misura funzionale sul bersaglio misura funzionale; indipendente dalle fonti del modulo il modulo indica una direzione e il riferimento concorda	—	misurare in un sistema WWOX (la compatibilità farmacologica non è beneficio)
P20	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (4 di 7 componenti nel modulo)	compatibile (righe miste: alcune righe di catalogo della coppia hanno una direzione, le altre si astengono per il motivo indicato) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	indeterminabile · solo legame: nessuna direzione su un canale nessuna misura usabile; in parte condivisa con le fonti del modulo il modulo indica una direzione che il riferimento non può ancora confermare	solo legame: nessuna direzione su un canale	una misura funzionale alla risoluzione a cui è scritto il bisogno (sottotipo o subunità indicati)
P21	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (4 di 7 componenti nel modulo)	compatibile (righe miste: alcune righe di catalogo della coppia hanno una direzione, le altre si astengono per il motivo indicato) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	sconosciuto (non negativo) · nessuna fonte nella ricerca limitata nessuna misura usabile; non applicabile il modulo indica una direzione che il riferimento non può ancora confermare	nessuna fonte nella ricerca limitata	estendere la ricerca limitata (farmacologia primaria): nulla trovato non vuol dire nulla da trovare
P22	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (4 di 7 componenti nel modulo)	opposta (righe miste: alcune righe di catalogo della coppia hanno una direzione, le altre si astengono per il motivo indicato) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	opposta · attribuzione di classe con fonti in conflitto (conflitto registrato, non risolto) attribuzione di classe; indipendente dalle fonti del modulo il modulo indica una direzione e il riferimento concorda	—	nessuna: esclusa per direzione; riaprire solo se cambia la direzione dichiarata dal bisogno
P23	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (4 di 7 componenti nel modulo)	opposta (righe miste: alcune righe di catalogo della coppia hanno una direzione, le altre si astengono per il motivo indicato) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	opposta · attribuzione di classe con fonti in conflitto (conflitto registrato, non risolto) attribuzione di classe; in parte condivisa con le fonti del modulo il modulo indica una direzione e il riferimento concorda	—	nessuna: esclusa per direzione; riaprire solo se cambia la direzione dichiarata dal bisogno
P24	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (4 di 7 componenti nel modulo)	opposta (righe miste: alcune righe di catalogo della coppia hanno una direzione, le altre si astengono per il motivo indicato) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	opposta · misura funzionale sul bersaglio misura funzionale; in parte condivisa con le fonti del modulo il modulo indica una direzione e il riferimento concorda	—	nessuna: esclusa per direzione; riaprire solo se cambia la direzione dichiarata dal bisogno
P25	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	complesso definito (2 di 2 componenti nel modulo)	compatibile	compatibile · misura funzionale sul bersaglio misura funzionale; indipendente dalle fonti del modulo il modulo indica una direzione e il riferimento concorda	—	misurare in un sistema WWOX (la compatibilità farmacologica non è beneficio)
P26	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	complesso definito (2 di 2 componenti nel modulo)	compatibile	compatibile · misura funzionale sul bersaglio misura funzionale; indipendente dalle fonti del modulo il modulo indica una direzione e il riferimento concorda	—	misurare in un sistema WWOX (la compatibilità farmacologica non è beneficio)
P27	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (4 di 4 componenti nel modulo)	indeterminabile (astensione) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	compatibile · attribuzione di classe (revisione, endpoint clinico o farmacologia in vivo) attribuzione di classe; indipendente dalle fonti del modulo il modulo si astiene benché il riferimento abbia una direzione	—	misurare in un sistema WWOX il legame tra l'attività del bersaglio e la quantità del bisogno (oggi dedotto, non misurato)
P28	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (4 di 4 componenti nel modulo)	indeterminabile (astensione) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	sconosciuto (non negativo) · nessuna fonte nella ricerca limitata nessuna misura usabile; non applicabile il modulo si astiene e nemmeno il riferimento ha una direzione	nessuna fonte nella ricerca limitata	estendere la ricerca limitata (farmacologia primaria): nulla trovato non vuol dire nulla da trovare
P29	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (4 di 4 componenti nel modulo)	indeterminabile (astensione) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	opposta · attribuzione di classe (revisione, endpoint clinico o farmacologia in vivo) attribuzione di classe; indipendente dalle fonti del modulo il modulo si astiene benché il riferimento abbia una direzione	—	misurare in un sistema WWOX il legame tra l'attività del bersaglio e la quantità del bisogno (oggi dedotto, non misurato)
P30	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (4 di 4 componenti nel modulo)	indeterminabile (astensione) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	sconosciuto (non negativo) · nessuna fonte nella ricerca limitata nessuna misura usabile; non applicabile il modulo si astiene e nemmeno il riferimento ha una direzione	nessuna fonte nella ricerca limitata	estendere la ricerca limitata (farmacologia primaria): nulla trovato non vuol dire nulla da trovare
P31	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	proteina singola proteina singola	indeterminabile (astensione) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	compatibile · misura funzionale sul bersaglio misura funzionale; in parte condivisa con le fonti del modulo il modulo si astiene benché il riferimento abbia una direzione	—	misurare in un sistema WWOX il legame tra l'attività del bersaglio e la quantità del bisogno (oggi dedotto, non misurato)
P32	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	proteina singola	compatibile	compatibile · misura funzionale sul bersaglio misura funzionale; in parte condivisa con le fonti del modulo il modulo indica una direzione e il riferimento concorda	—	misurare in un sistema WWOX (la compatibilità farmacologica non è beneficio)
P01	Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (3 di 26 componenti nel modulo)	indeterminabile (astensione) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	indeterminabile · misure solo su un altro tipo di canale nessuna misura usabile; derivazione condivisa (la stessa fonte citata dal meccanismo) il modulo si astiene e nemmeno il riferimento ha una direzione	misure solo su un altro tipo di canale	una misura funzionale alla risoluzione a cui è scritto il bisogno (sottotipo o subunità indicati)
P03	Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (3 di 26 componenti nel modulo)	indeterminabile (astensione) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	indeterminabile · solo legame, e su un altro tipo di canale nessuna misura usabile; derivazione condivisa (la stessa fonte citata dal meccanismo) il modulo si astiene e nemmeno il riferimento ha una direzione	solo legame, e su un altro tipo di canale	una misura funzionale alla risoluzione a cui è scritto il bisogno (sottotipo o subunità indicati)
P05	Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (3 di 26 componenti nel modulo)	indeterminabile (astensione) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	sconosciuto (non negativo) · nessuna misura sul canale trovata nessuna misura usabile; derivazione condivisa (la stessa fonte citata dal meccanismo) il modulo si astiene e nemmeno il riferimento ha una direzione	nessuna misura sul canale trovata	estendere la ricerca limitata (farmacologia primaria): nulla trovato non vuol dire nulla da trovare
P07	Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (3 di 26 componenti nel modulo)	indeterminabile (astensione) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	indeterminabile · solo a livello di famiglia, non del gene richiesto nessuna misura usabile; indipendente dalle fonti del modulo il modulo si astiene e nemmeno il riferimento ha una direzione	solo a livello di famiglia, non del gene richiesto	una misura funzionale alla risoluzione a cui è scritto il bisogno (sottotipo o subunità indicati)
P09	Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (3 di 26 componenti nel modulo)	indeterminabile (astensione) Motivo: la fonte non dichiara se l'azione aumenta o riduce l'attività	indeterminabile · il bersaglio misurato non è tra i geni del bisogno nessuna misura usabile; in parte condivisa con le fonti del modulo il modulo si astiene e nemmeno il riferimento ha una direzione	il bersaglio misurato non è tra i geni del bisogno	una misura funzionale alla risoluzione a cui è scritto il bisogno (sottotipo o subunità indicati)
P11	Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	famiglia di proteine (3 di 3 componenti nel modulo)	indeterminabile (astensione) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	indeterminabile · solo a livello di famiglia, non del gene richiesto nessuna misura usabile; derivazione condivisa (la stessa fonte citata dal meccanismo) il modulo si astiene e nemmeno il riferimento ha una direzione	solo a livello di famiglia, non del gene richiesto	una misura funzionale alla risoluzione a cui è scritto il bisogno (sottotipo o subunità indicati)
P13	Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	famiglia di proteine (3 di 3 componenti nel modulo)	indeterminabile (astensione) Motivo: il legame tra bersaglio e bisogno è dedotto, non misurato in un sistema WWOX	compatibile · misura funzionale sul bersaglio misura funzionale; in parte condivisa con le fonti del modulo il modulo si astiene benché il riferimento abbia una direzione	—	misurare in un sistema WWOX il legame tra l'attività del bersaglio e la quantità del bisogno (oggi dedotto, non misurato)
P02	Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (3 di 26 componenti nel modulo)	indeterminabile (astensione) (prima della correzione: compatibile) Motivo: record di gruppo: 3 di 26 componenti sono bersagli del modulo; l'unica azione curata non è attribuita a questo gene	indeterminabile · misure solo su un altro tipo di canale nessuna misura usabile; derivazione condivisa (la stessa fonte citata dal meccanismo) il modulo si astiene e nemmeno il riferimento ha una direzione	misure solo su un altro tipo di canale	una misura funzionale alla risoluzione a cui è scritto il bisogno (sottotipo o subunità indicati)
P04	Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (3 di 26 componenti nel modulo)	indeterminabile (astensione) (prima della correzione: compatibile) Motivo: record di gruppo: 3 di 26 componenti sono bersagli del modulo; l'unica azione curata non è attribuita a questo gene	indeterminabile · solo legame, e su un altro tipo di canale nessuna misura usabile; derivazione condivisa (la stessa fonte citata dal meccanismo) il modulo si astiene e nemmeno il riferimento ha una direzione	solo legame, e su un altro tipo di canale	una misura funzionale alla risoluzione a cui è scritto il bisogno (sottotipo o subunità indicati)
P06	Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (3 di 26 componenti nel modulo)	indeterminabile (astensione) (prima della correzione: compatibile) Motivo: record di gruppo: 3 di 26 componenti sono bersagli del modulo; l'unica azione curata non è attribuita a questo gene	sconosciuto (non negativo) · nessuna misura sul canale trovata nessuna misura usabile; derivazione condivisa (la stessa fonte citata dal meccanismo) il modulo si astiene e nemmeno il riferimento ha una direzione	nessuna misura sul canale trovata	estendere la ricerca limitata (farmacologia primaria): nulla trovato non vuol dire nulla da trovare
P08	Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (3 di 26 componenti nel modulo)	compatibile (righe miste: alcune righe di catalogo della coppia hanno una direzione, le altre si astengono per il motivo indicato) (prima della correzione: compatibile) Motivo: record di gruppo: 3 di 26 componenti sono bersagli del modulo; l'unica azione curata non è attribuita a questo gene	compatibile · misura funzionale sul bersaglio misura funzionale; indipendente dalle fonti del modulo il modulo indica una direzione e il riferimento concorda	—	misurare in un sistema WWOX (la compatibilità farmacologica non è beneficio)
P10	Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	gruppo di complessi (3 di 26 componenti nel modulo)	indeterminabile (astensione) Motivo: la fonte non dichiara se l'azione aumenta o riduce l'attività	indeterminabile · il bersaglio misurato non è tra i geni del bisogno nessuna misura usabile; in parte condivisa con le fonti del modulo il modulo si astiene e nemmeno il riferimento ha una direzione	il bersaglio misurato non è tra i geni del bisogno	una misura funzionale alla risoluzione a cui è scritto il bisogno (sottotipo o subunità indicati)
P12	Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	famiglia di proteine (3 di 3 componenti nel modulo)	compatibile	compatibile · attribuzione di classe (revisione, endpoint clinico o farmacologia in vivo) attribuzione di classe; derivazione condivisa (la stessa fonte citata dal meccanismo) il modulo indica una direzione e il riferimento concorda	—	misurare in un sistema WWOX (la compatibilità farmacologica non è beneficio)
P14	Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	famiglia di proteine (3 di 3 componenti nel modulo)	compatibile	compatibile · misura funzionale sul bersaglio misura funzionale; in parte condivisa con le fonti del modulo il modulo indica una direzione e il riferimento concorda	—	misurare in un sistema WWOX (la compatibilità farmacologica non è beneficio)
P15	Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox ridurre	nome e azione nell'edizione completa locale	proteina singola	compatibile	compatibile · misura funzionale sul bersaglio misura funzionale; in parte condivisa con le fonti del modulo il modulo indica una direzione e il riferimento concorda	—	misurare in un sistema WWOX (la compatibilità farmacologica non è beneficio)

Dall'intervento ai bisogni

In questa edizione i nomi dei composti e le azioni curate da ChEMBL non sono riportati (licenza e regole di condivisione): la ricerca dall'intervento ai bisogni, con nomi e azioni, è nell'edizione completa locale. Qui restano conteggi e classi. (25)

Casi approfonditi a confronto

Ogni caso risponde alle stesse domande. Il livello dice che tipo di sostegno esiste, non quanto il composto sia promettente: nessun livello è un punteggio di efficacia e la copertura di un percorso descrive collegamenti, non una quota di malattia trattata. Una misura funzionale può essere non specifica (per esempio ridurre le crisi anche nel tipo selvatico). Sconosciuto non significa negativo.

In questa edizione i casi riportano la classe di composti e non i singoli nomi. Il precedente esterno e le misure farmacologiche (valori e testi derivati da ChEMBL, CC BY-SA 3.0, e da lavori di terzi) restano nell'edizione completa locale: nessun valore di potenza è riportato qui.

○ Catalogato il composto è solo nel catalogo, senza un legame documentato con un bisogno
◔ Collegato azione documentata su un bersaglio legato a un bisogno; nessuna lettura quantitativa, o solo osservazioni cliniche non quantitative
◑ Approfondito identità, azione e potenza quantitativa lette e graduate; nessuna misura funzionale in un sistema pertinente
● Misura funzionale esistente esiste una misura funzionale in un sistema pertinente, indicato nel caso; può essere non specifica o non distinguere i genotipi; non è una prova di beneficio
◇ Ancora ipotetico ipotesi senza una misura per il passo specifico

Domanda biologica e livello	Classe di composti e azione	Sistema	Evidenza WWOX	Controevidenza	Prossimo esperimento
● Misura funzionale esistente Does the slice burst need NMDAR activity? (readout control)	competitive glutamate-site NMDAR antagonist, used as a tool compound	Synapsin-Cre Wwox neuron-deleted neocortical slices, layer II/III, P13-P17, mouse	Observed: bursts in 36 of 42 knockout slices vanish with the NMDAR antagonist (51 bursts, 5 slices, 3 animals; Breton 2021). Not observed: that the NMDAR current is raised.	Cannot separate raised gain from permissive necessity; wild-type matched-trigger slices may lose bursts equally (then the block is generic).	Run as the last step in every slice (positive control and ceiling).
◑ Approfondito Which share of the slice NMDAR current is carried by GluN2B-containing receptors, and do bursts follow it?	GluN2B-selective negative allosteric modulators (a class acting at the receptor N-terminal domain): two research tools and one clinical-stage comparator	Same slice preparation; the pharmacology behind the plan is withheld from this edition	Bursts are d-APV-sensitive; NMDAR current not measured (so the GluN2B share f at this age is unknown).	A steeper-than-linear burst fall is not a valid discriminator alone (burst generation is threshold-like).	Measure f with a saturating GluN2B NAM; then titrate the NAM, an equal-current NMDAR antagonist and a low-trapping pore blocker, with a GluN2A NAM and two unrelated GluN2B NAMs as controls.
◑ Approfondito Is subunit selectivity needed at all to reduce NMDAR-dependent bursting?	NMDAR pore (channel) blockers	Recombinant receptors in cell lines and oocytes (details withheld from this edition)	No result of these compounds in a WWOX system; the class is carded as an NMDAR intervention class.	Subunit selectivity of this class is not resolved between documents.	Use as the subunit-indifferent comparator at matched fractional current.
◇ Ancora ipotetico If NMDAR gain were limiting, would an opposed action worsen bursting?	NMDAR co-agonist or positive-modulator direction, with a GluN2A-selective negative modulator as subunit-assignment control	Heterozygous and wild-type slices	None; excitatory-gain readings are one of several live rivals.	If bursts do not increase, permissive necessity is favoured over raised gain.	Apply a positive modulator to heterozygous and wild-type slices and score bursts.
◔ Collegato Does raising ambient GABA offset the inhibitory deficit?	irreversible GABA-transaminase inactivator (vigabatrin class; see its card)	Human infants (case reports); no WWOX slice or mouse arm	Case reports of WWOX-related epilepsy: 2 benefit, 3 null, 1 partial, 1 unresolved (queried, not read in full).	Cannot be read as a test of the phasic IPSC deficit.	Tonic holding current and phasic IPSC charge in the same cells; a chronic mouse arm would be needed.
◇ Ancora ipotetico Does a positive modulator at the high-affinity GABA-A modulatory site compensate the lost fast GABA-A inhibition during exposure?	positive modulators of GABA-A receptors at the high-affinity modulatory site, with two further agents to attribute the subunit	Same slice preparation	sIPSC amplitude 57.3 to 27.5 pA (about -52 percent; KCl internal solution, pooled events); heterozygote against wild type not reported.	Burst reduction equal in wild-type matched-trigger slices would show network state, not knockout specificity.	Same-cell triad (with miniature IPSCs in TTX), then graded potentiator with measured IPSC charge.
◇ Ancora ipotetico Is the inhibitory loss release- or clearance-limited rather than receptor-limited?	GABA transporter 1 (GAT1) inhibitor, with a research tool	Same slice preparation	Same sIPSC deficit.	No effect on bursts despite a longer IPSC decay, or a paradoxical increase, would weaken it.	IPSC decay and tonic current against burst frequency, at matched IPSC charge with the previous case.
◇ Ancora ipotetico Is an intrinsic depolarisation (Kv7) sufficient to explain bursting? (counter-hypothesis)	Kv7 (KCNQ) channel opener, reversed by a Kv7 blocker	Same slice preparation	Resting potential -79.25 / -75.51 / -73.62 mV (wild type / heterozygote / knockout); input resistance shared by heterozygote and knockout.	If Vm-matched wild-type slices burst while the opener stops knockout bursts, the intrinsic reading is weakened.	Opener titrated to the 5.6 mV shift, with Vm-matched wild-type slices.
● Misura funzionale esistente Does lithium act through GSK3 de-repression in WWOX loss?	lithium (see its card), a GSK3-pathway intervention	Wwox-null preweaning mouse, provoked-seizure scoring (whole animal)	Seizure severity after a provoking injection fell in all three genotypes including wild type: the functional measure exists and is non-specific. pSer9 of GSK3beta is lower in the null brain on a single blot (one lane per genotype per region, no statistics).	Many other lithium actions; Wnt direction possibly adverse.	Kinase-activity or substrate-phosphorylation readout in a Wwox-null system with a differently acting GSK3 inhibitor.
◇ Ancora ipotetico Does GSK3 kinase activity, not only pSer9, change in WWOX loss, and in which direction does each inhibitor class move the Wnt readout?	GSK3 inhibitor classes (ATP-site, non-ATP-competitive, lithium) and an Axin-pathway control that itself needs GSK3	Wwox-null cells or tissue; human knockout organoids for the Wnt readout	pSer9 decreased with total GSK3beta unchanged (single blot); Axin-like docking motif at WWOX 388-407; Wnt target genes up in knockout organoids (confounded by maturity).	Wnt signalling does not use Ser9, so the pSer9 versus Wnt conflict is weaker than first stated.	Measure kinase activity and Tau pS396/S404 with beta-catenin phospho and AXIN2/LEF1 in Wwox-null cells, comparing the classes.

VistaTipo di interventoOriginePriorità del prossimo esperimentoClasseGruppoTrackBisogno / viaCategoria di accessoQualità dell'evidenza in WWOXCerca

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Selezione per la vista scelta: Generale (il gruppo migliore tra i due obiettivi) (8)

1. AAV9-delivered human WWOX (gene addition) terapia genica / modalità genica pista nota prima di IT9 G1

Promessa biologica (gruppo)

G1 · Caso più forte oggi, specifico per WWOX (nel topo nullo)

Profondità di evidenza

E4 card reviewed, 12 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract; class pharmacology table (IT7 P5)

Priorità del prossimo esperimento

NX2 · informativo Che cosa si decide: whether the strongest case holds beyond its single row and its window

Flag di fattibilità (separati)

access_or_material_not_known, new_wet_lab_work_needed Wet-lab work in a Wwox-null mouse by a laboratory that has the vector; none known in this repository; the source laboratory is one group (the two papers share a senior author). Whether the vector is…

Evidenza della molecola

the intervention's own WWOX-system results (all card-level assertions belong to it)

Evidenza del meccanismo o della classe

not applicable: a single intervention, not a class single intervention: its group is its own

Obiettivo di ricerca

Recupero ampio e duraturo (the evidence is prevention or early-window in a null mouse; recovery after onset is not shown)

Applicabilità (Track)

Track A

Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza)

not a product listing (gene-based modality); access UNKNOWN

Contesto

mouse; constitutive Wwox deletion (targeted-deletion allele, FVB); complete_fulltext_read

Motivo principale

Strongest WWOX-specific case today (in the mouse null): lead position F1 on NEED-WWOX-GENE-ADDITION. On that need: 4 benefit, 2 partial_benefit, 2 unquantified; outside WWOX 0 favourable and 0 null or harm. Mechanism: modality acting on WWOX dosage or transcript itself: no drug-target identity applies (not a compound question); coherence with the need is by design, not by a catalogue action.

Migliore evidenza pertinente

carrier of the position, DR-AAV-SURV-HD: proportion of animals alive over time: increase (+6 other favourable WWOX-system assertion(s) on the unit)

Limite principale

audit_repair_not_rejudged; high_dose_arm; n=30_vs_KO_n=10 | G1 rests on a single pertinence row: high-dose survival, n=30 vs untreated knockout n=10, flag audit_repair_not_rejudged; the audit repair on that row is still to be adjudicated before any claim-level use. Prevention or early-window result in a null mouse (injection P0 to P5; later intervention not explored); one laboratory (two papers, shared senior author). | External precedent (not WWOX): seizure endpoints after onset are split by restoration mode and endpoint identity; myelin sheath structure after onset in a neuron-driven lesion is unmeasured; a post-onset null on spike-wave rate alone would be consistent with part of the precedent set and must not be pre-registered as expected.

Controevidenza (affermazioni dal record dei bisogni)

Rescue is not normalisation: unmyelinated axons per field remain about 52 versus about 26 in wild type.
The neuron-promoter vector corrected neuronal function without correcting radial-glia abnormalities (organoid arm); SATB2 mRNA overshoots wild type up to about eleven-fold in treated organoids.
No ceiling is measured and no tumour-surveillance or overexpression-toxicity endpoint exists in the mouse study; applied recombinant WWOX lowered viability of human ESC-derived cortical neurons in a preprint. More is not safer.

Note

Graph coverage (IT11 P2.1): gene addition is out of the method (a modality, not a molecule), so the graph is silent on it by construction; its WWOX-system result is not a graph result. The five phenotype leads are development inputs, not an independent validation.

Nell'altro obiettivo

G3 Beneficio parziale o ponte: posizione C2

Bisogni e vie

Scompenso metabolico sistemico [C2; effetto osservato nel sistema pertinente]; Ripristinare la proteina WWOX nei neuroni aggiungendo il gene [F1; effetto osservato nel sistema pertinente] 2 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo.

Prossimo esperimento o controllo utile

Does an intermediate vector level separate a threshold from a gradient, and is the benefit only prevented inside the first days of life or also recovered when treatment follows onset? No study has measured the phenotype at the day of injection. [verificare un'ipotesi]

Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica)

Wet-lab work in a Wwox-null mouse by a laboratory that has the vector; none known in this repository; the source laboratory is one group (the two papers share a senior author). Whether the vector is obtainable: not known. External preceden…

Potrebbe salire se

already at the top group; it holds while no null, unfavourable or mixed WWOX-system result appears beside it | further questions: an overexpression or ceiling endpoint and a tumour-surveillance endpoint (none exists); whether the organoid radial-glia and SATB2 findings (same-laboratory human-system results, PMID 34268881 and 42397075, context only, not separate positions) hold Quantified myelination would add a controlled row on the same need; a failure would move the card to C2 by rule; a treated-after-onset arm would show whether the word recovery may be used for that endpoint. A post-onset arm that moved a circuit readout but not quantified sheath structure would match the precedents. The reverse pattern would be the first of…

Potrebbe scendere se

a signed null, unfavourable or mixed result beside the favourable rows lowers the group by one step; a counter-evidence group (C1/C2) is reached only when the null stands as the lead; for a thin readout, a failed replication or a drug-by-genotype test showing the effect in wild type too moves it down within the group

Potrebbe uscire dalla selezione se

the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound

Fonti

PMID 33914858 PMID 34253921 PMID 34369389 PMID 35065785 PMID 35715566 PMID 36537114 PMID 39847501 PMID 40051162 PMID 42190665 PMID 42422765 PMID 42587157

Valutato il

2026-11-14 Profondità di valutazione: E4 card reviewed, 12 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract; class pharmacology table (IT7 P5)

2. Ethosuximide molecola pista nota prima di IT9 G2b

Promessa biologica (gruppo)

G2b · Favorevole ma sottile, specificità incerta o non testata

Profondità di evidenza

E4 card reviewed, 1 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract

Priorità del prossimo esperimento

NX1 · decisivo Che cosa si decide: whether a thin WWOX-system signal is real and specific: the outcomes lead to opposite decisions (lift or stop)

Flag di fattibilità (separati)

access_or_material_not_known not known (apinocaltamide is a sponsor compound with no access evidence obtained here).

Evidenza della molecola

the intervention's own WWOX-system results (all card-level assertions belong to it)

Evidenza del meccanismo o della classe

not applicable: a single intervention, not a class single intervention: its group is its own

Obiettivo di ricerca

Beneficio parziale o ponte

Applicabilità (Track)

Track A

Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza)

Ethosuximide: prescription (US; openFDA NDC export_date 2026-10-27; identifier_match; 2026-10-27) -- descriptive listing evidence, not efficacy or safety

Contesto

mouse; Wwox -/- constitutive null; complete_fulltext_read

Motivo principale

Favourable but thin, specificity uncertain or untested: lead position F2 on NEED-T-TYPE-CALCIUM. On that need: 1 benefit; outside WWOX 0 favourable and 1 null or harm. Mechanism: 1 catalogue family(ies); L2 over 2 (family, need) cell(s): 1 coherent, 1 direction_unresolved.

Migliore evidenza pertinente

A-ETX-1: PTZ-provoked behavioural seizure score, late phase of the hour (graphical reading): decrease

Limite principale

control_variability_comparable_to_effect; endpoint_downstream_of_need; graphical_reading; late_phase_only; no_T_type_measurement; no_drug_by_genotype_test | same paper and laboratory as lithium (PMID 32000863), one experiment, i.p., one PTZ dose, effect confined to the late phase; no wild-type or drug-by-genotype test and the wild-type arm is floor-limited, so absence of a wild-type effect is unknown, not clean; the paper reports lithium better than ethosuximide | ethosuximide T-type potency in ChEMBL is above 5 mM (screening bound) or 600 uM with target unspecified, against a labelled plasma range of about 283 to 708 uM: T-type mediation of the observed effect is not measured

Controevidenza (affermazioni dal record dei bisogni)

IT12 P2.2 figure audit (dated 2026-10-31, PMID 37275776 Fig 7B, image viewed): the stored statement that the GIRK2 crossings lie inside the therapeutic band is wrong on one clause. In oocytes the GIRK2 homomer activated by Gbeta-gamma is half-maximally inhibited at about 0.03 to 0.06 mM, about 4 to 8 times BELOW the shaded band (about 0.25 to 0.9 mM), while the brain-predominant GIRK1/2 plus Gbeta-gamma channel crosses at about 0.4 to 1 mM, inside it (partial block, about 20 to 60 percent). So a measured non-T-type target exists at labelled exposure, and the wording 'T-type potency is weak against the labelled range' is not the whole story: the ethosuximide result in the WWOX mouse (PTZ seizure score) cannot be attributed to T-type mediation. An oocyte datum, not a WWOX mechanism; the authors say neuronal GIRK2 homomer abundance is unknown. In a genetic absence model the relay-neuron T-type current is smaller than control and the burst-threshold difference follows Ih (PMID 24953239 Figs 5 and 6). No group or member evidence changes.
IT13 P3a (2026-10-31): ethosuximide's attribution to T-type channels is not supported by any measurement in Wwox tissue: the catalogue mechanism record lists T-type only, the source paper's own oocyte data show GIRK block near the labelled band (a GIRK route would predict the opposite sign; prior knowledge), the two PTZ-alone null cohorts of the figure differ by about the size of the drug effect, no interaction test, and P17 Cacna1g/h/Kcnj6 transcripts are inside the control-line background. The late-phase effect stays one experiment in one laboratory; the group is unchanged.

Note

the one outside-WWOX harm row is class-level (other T-type blockers lowered progenitor viability; ethosuximide was not tested), not ethosuximide data Graph coverage (IT11 P2.1): the generation graph has no way to speak about this molecule: its signed targets (the T-type channel genes CACNA1G, CACNA1H, CACNA1I) are sink or isolated nodes of the signed network, so no seed set can reach them. The absence of a graph row is not evidence about ethosuximide, and the lead was a development input of the phenotype-first path, not an independent validation of the graph. IT28 (compare_it28_p9_20261105): the added value over the untreated control is an interaction-tested late-phase effect only; the comparison that would attribute an effect to T-type block is one specificity design (both genotypes treated, concurrent control, drug-by-genotype term) and then a single attribution arm, either a nanomolar pan-Cav3 blocker with measured brain exposure or a Cacna1g occlusion arm. A second antiseizure agent serves as a nonspecificity reference only; its sign in a Wwox pup assay is UNKNOWN. IT29 (un registro del repository (non incluso in questo pacchetto)): no corroboration in epilepsy-model screens of other genotypes; the T-type thread keeps its place on the single pup experiment

Bisogni e vie

Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico [F2; effetto osservato nel sistema pertinente]; Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox [F2; effetto osservato nel sistema pertinente] 2 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo.

Prossimo esperimento o controllo utile

Does the ethosuximide sensitivity reflect T-type involvement, given that no T-type measurement exists and a class-level progenitor-viability harm signal is recorded? [verificare un'ipotesi]

Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica)

not known (apinocaltamide is a sponsor compound with no access evidence obtained here).

Potrebbe salire se

would rise to G1 if one and the same readout met the criteria not met now: a favourable WWOX readout carries no reading-limit flag (found: graphical_reading); a favourable WWOX readout carries no design-limit flag (found: one_experiment); one and the same readout meets all four A direct measurement would turn the F2 into a row with a mechanism; a negative would add a null to the need.

Potrebbe scendere se

Potrebbe uscire dalla selezione se

the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound

Fonti

PMID 24953239 PMID 30361190 PMID 32000863 PMID 36537114 PMID 37275776

Valutato il

2026-11-14 Profondità di valutazione: E4 card reviewed, 1 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract

3. Lithium molecola pista nota prima di IT9 G2b

Promessa biologica (gruppo): G2b · Favorevole ma sottile, specificità incerta o non testata
Profondità di evidenza: E4 card reviewed, 1 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract
Priorità del prossimo esperimento: NX1 · decisivo Che cosa si decide: whether a thin WWOX-system signal is real and specific: the outcomes lead to opposite decisions (lift or stop)
Flag di fattibilità (separati): access_or_material_not_known, new_wet_lab_work_needed The mouse experiment is the one already published by one laboratory; animals and the Wwox-null line are not available here (not known). Denominators: with the case-series authors; contact is out of s…
Evidenza della molecola: the intervention's own WWOX-system results (all card-level assertions belong to it)
Evidenza del meccanismo o della classe: not applicable: a single intervention, not a class single intervention: its group is its own
Obiettivo di ricerca: Beneficio parziale o ponte
Applicabilità (Track): Track A
Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza): 2 access statement(s) withheld in this edition (licence class B/C); category counts only
Contesto: mouse; Wwox-/- (homozygous null) versus Wwox+/+ littermates; complete_fulltext_read
Motivo principale: Favourable but thin, specificity uncertain or untested: lead position F2 on NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC. On that need: 1 benefit; outside WWOX 0 favourable and 0 null or harm. Mechanism: 1 catalogue family(ies); L2 over 2 (family, need) cell(s): 1 none, 1 not_evaluable.
Migliore evidenza pertinente: DR-LI-001: behavioural seizure stage after one provoking injection, preweaning mice: decrease
Limite principale: nonspecific_also_in_wild_type; one_experiment_N6_arm | same paper and laboratory as ethosuximide (PMID 32000863): one experiment, i.p. LiCl; the effect also occurs in wild type and heterozygote; the GSK3beta link is a same-university cell study and ChEMBL holds no lithium GSK3/IMPase activity row
Note: Graph coverage (IT11 P2.1, correcting IT10): lithium IS a seed-specific 'mimics' hit in the Q6 set (a gene-expression seed in a human system, rank 67 to 70 of 232), which IT10 missed because it read a truncated candidate list. That hit is about an expression seed and not about the lead's seizure readout: the seizure lowering also occurs in wild-type mice, and the chain rests on two network edges whose neural meaning is unverified (named in the IT11 P2.1 package). It is not support for lithium. For the neurogenic window lithium is a risk flag (Wnt activation in the same direction as the knockout MYC rise; IT11 P2.2, candidate M07); the G01 seizure lead is untouched. A development input, not an independent validation.
Bisogni e vie: Derepressione di GSK3beta [P3; inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo]; Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico [F2; effetto osservato nel sistema pertinente] 2 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo.
Prossimo esperimento o controllo utile: Is the ethosuximide late-phase effect reproducible with a drug-by-genotype test and a same-day control, is the lithium effect genotype-specific, and do the denominators of the ketogenic-diet and vigabatrin case series keep their C2? [chiarire una controevidenza]
Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica): The mouse experiment is the one already published by one laboratory; animals and the Wwox-null line are not available here (not known). Denominators: with the case-series authors; contact is out of scope for this repository and not attempt…
Potrebbe salire se: would rise to G1 if one and the same readout met the criteria not met now: a favourable WWOX readout carries no design-limit flag (found: nonspecific_also_in_wild_type, one_experiment_N6_arm); one and the same readout meets all four | further questions: GSK3beta/IMPase engagement at the exposure reached at tolerated levels (no activity row exists for lithium) A reproduced interaction would give an F1 on the T-type and seizure needs; a not-reproduced one gives C1. For the diet and vigabatrin the denominators decide whether C2 stays.
Potrebbe scendere se: a signed null, unfavourable or mixed result beside the favourable rows lowers the group by one step; a counter-evidence group (C1/C2) is reached only when the null stands as the lead; for a thin readout, a failed replication or a drug-by-genotype test showing the effect in wild type too moves it down within the group
Potrebbe uscire dalla selezione se: the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound
Fonti: PMID 22193544 PMID 30361190 PMID 32000863 PMID 36537114
Valutato il: 2026-11-14 Profondità di valutazione: E4 card reviewed, 1 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract

4. d-APV (a tool compound; the only agent with a WWOX readout) and the NMDAR/AMPAR class (memantine, perampanel, radiprodil and others are untested siblings) composto-strumento + classe pista nota prima di IT9 G2b

Promessa biologica (gruppo): G2b · Favorevole ma sottile, specificità incerta o non testata
Profondità di evidenza: E4 card reviewed, 1 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract; class pharmacology table (IT7 P5)
Priorità del prossimo esperimento: NX1 · decisivo Che cosa si decide: whether a thin WWOX-system signal is real and specific: the outcomes lead to opposite decisions (lift or stop)
Flag di fattibilità (separati): access_or_material_not_known, new_wet_lab_work_needed Slice electrophysiology in the neuron-specific knockout of the original paper; the line is not held here and whether it is obtainable is not known. Magnesium products have US label evidence by name o…
Evidenza della molecola: d-APV (competitive NMDAR block; a tool compound, not a candidate drug): tested in a WWOX system (1 assertion(s): 1 benefit)
Evidenza del meccanismo o della classe: no class- or mechanism-level WWOX-system assertion at card level; a tool-compound result supports the evaluation of the MECHANISM only, not of any clinical agent a result for a tool compound or one member is not a result for the other members; the unit group describes the mechanism/class evaluation
Obiettivo di ricerca: Beneficio parziale o ponte
Applicabilità (Track): Track A
Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza): Perampanel: prescription (US; openFDA NDC export_date 2026-10-27; identifier_match; 2026-10-27) -- descriptive listing evidence, not efficacy or safety | 3 further access statement(s) withheld in this edition (licence class B/C)
Contesto: mouse; Synapsin-Cre Wwox knockout versus wild type and heterozygote; complete_fulltext_read
Motivo principale: Favourable but thin, specificity uncertain or untested: lead position F2 on NEED-EXCITATORY-GAIN-GLUTAMATE-RECEPTOR. On that need: 1 benefit; outside WWOX 6 favourable and 6 null or harm. Mechanism: 4 catalogue family(ies); L2 over 6 (family, need) cell(s): 3 coherent, 2 direction_unresolved, 1 none.
Migliore evidenza pertinente: DR-W2-001: burst frequency: decrease
Limite principale: AMPAR_untested; full_competitive_block_only; n=5_slices_3_animals; one_experiment_n5_slices; tool_compound_d-APV | the only WWOX readout is d-APV (competitive NMDAR block, a tool compound) in neuron-specific knockout cortical slices from one laboratory; memantine, perampanel, radiprodil and the other class members have no WWOX data; rivals not excluded: carbenoxolone (a gap-junction blocker that may also block NMDAR) reduced bursts by 87 percent, heterozygote slices also burst (4 of 23) without behavioural seizures, and the mEPSC data show no overt change in the NMDAR:AMPA proportion
Note: Graph coverage (IT11 P2.1): the graph returns d-APV only as a direct hit on the GRIN2C transcript in the Q4 direct-search arm (the earlier 'zero score' was the indirect part only); the GRIN2A, GRIN2B and GRIN2D subunits have outgoing edges but no chain reaches a Q4 seed. The hit concerns a mouse transcript, the lead's result is a bursting readout in slices: a level mismatch, not a confirmation. A development input, not an independent validation. IT13 P3b (2026-10-31): d-APV measured necessity of NMDAR activity for bursting in a neuron-deleted mouse slice (acute, reversible, no wild-type burst control); it is a different system and measure from the only human firing recovery (WWOX add-back in organoids, PMID 42397075), which has no compound arm. No compound or other pharmacological intervention has a firing readout in a human WWOX-deficient neural system (the gene add-back is the only intervention that has).
Bisogni e vie: Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica [F2; effetto osservato nel sistema pertinente] 1 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo.
Prossimo esperimento o controllo utile: Which of three readings (NMDAR gain, permissive necessity, AMPAR-led drive) explains the d-APV-sensitive bursting, and does the bursting depend on the magnesium block? The d-APV result alone does not separate them. [verificare un'ipotesi]
Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica): Slice electrophysiology in the neuron-specific knockout of the original paper; the line is not held here and whether it is obtainable is not known. Magnesium products have US label evidence by name only; Italy was not checked.
Potrebbe salire se: would rise to G1 if one and the same readout met the criteria not met now: a favourable WWOX readout carries no design-limit flag (found: one_experiment_n5_slices, tool_compound_d-APV); one and the same readout meets all four | further questions: gap-junction dependence (carbenoxolone, 87 percent reduction) and bursting in heterozygote slices as rival explanations of the d-APV result E1 decides whether an NMDAR gain is present or the dependence is permissive; a partial blocker is read only after E1, and without E1 a memantine result cannot be attributed to pyramidal receptors. A titration that cannot lower bursts inside a reachable range closes the magnesium strand. A silencer that lowers firing without raising CTIP2/SATB2 would be read…
Potrebbe scendere se: a signed null, unfavourable or mixed result beside the favourable rows lowers the group by one step; a counter-evidence group (C1/C2) is reached only when the null stands as the lead; for a thin readout, a failed replication or a drug-by-genotype test showing the effect in wild type too moves it down within the group
Potrebbe uscire dalla selezione se: the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound
Fonti: PMID 10541229 PMID 10657404 PMID 19261873 PMID 32106360 PMID 34268881 PMID 34634460 PMID 39442339 PMID 39507621 PMID 40994429 PMID 41288262 PMID 41489401 PMID 42190144 PMID 42201999 PMID 42652189 PMID 42837646 PMID 9872743
Valutato il: 2026-11-14 Profondità di valutazione: E4 card reviewed, 1 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract; class pharmacology table (IT7 P5)

5. A51, a multi-kinase inhibitor (experimental) molecola pista nota prima di IT9 G3

Promessa biologica (gruppo): G3 · Provato in un sistema WWOX: risultati misti, nulli o a livello di caso
Profondità di evidenza: E4 card reviewed, 2 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract
Priorità del prossimo esperimento: NX1 · decisivo Che cosa si decide: which of the favourable and null WWOX-system results holds: the outcomes lead to opposite decisions (lift or stop)
Flag di fattibilità (separati): access_or_material_not_known, new_wet_lab_work_needed Wet lab with isogenic human organoid lines and an inducible MYC lever; the lines are not held (not known); the deposited single-cell data may need an access request.
Evidenza della molecola: the intervention's own WWOX-system results (all card-level assertions belong to it)
Evidenza del meccanismo o della classe: not applicable: a single intervention, not a class single intervention: its group is its own
Obiettivo di ricerca: Beneficio parziale o ponte
Applicabilità (Track): Track A
Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza): class level, no named catalogue identity; access categories from the cards: UNKNOWN
Contesto: human; WWOX knockout (constitutive engineered null); complete_fulltext_read
Motivo principale: Tried in a WWOX system: results mixed, null or case-level: lead position C2 on NEED-MYC-PROGENITOR-PROLIFERATION. On that need: 1 benefit, 1 null; outside WWOX 0 favourable and 0 null or harm. Mechanism: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero).
Migliore evidenza pertinente: DR-D01-001: fraction of SOX2+MYC+ progenitors in organoid sections: decrease
Limite principale: SOX2_is_a_readout_marker; multi_kinase_inhibitor; no_blinding; no_treated_wt_arm; one_experiment_not_independent_differentiations | identity with the clinical agent BTX A51 is not verified (the organoid source calls it a multi-kinase inhibitor suppressing Wnt and MYC); the clinical agent's adult-oncology toxicity is in the card; no treated wild-type arm; same laboratory as the AAV9 work
Note: Graph coverage (IT11 P2.1): the graph cannot return A51 because the name has no catalogue identity (it exists only in the paper); the lookalike BTX-A51 is not attached. A development input, not an independent validation. IT11 P2.2 restatement: the authors read the A51 result as MYC-driven impairment of differentiation (NEUN-positive up, SATB2 mildly up, CTIP2 unchanged); the arm is thin (multi-kinase compound, knockout organoids only, no wild-type-plus-compound group, supplement not available locally), so no candidate is strengthened by it; role of the MYC change stays unknown.
Nell'altro obiettivo: GU Recupero ampio e duraturo: posizione None
Bisogni e vie: Aumento di MYC e spostamento dello stato dei progenitori nella glia radiale priva di WWOX [C2; effetto osservato nel sistema pertinente]; Segnale Wnt/beta-catenina elevato negli organoidi privi di WWOX [P3; inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo] 2 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo.
Prossimo esperimento o controllo utile: Is the MYC rise in WWOX-deficient radial glia a driver, a marker of retained progenitor state or a consequence of the cell-cycle shift, and does the layer-marker deficit that neuron-stage add-back restores define a compartment a postnatal lever could reach? [chiarire una controevidenza]
Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica): Wet lab with isogenic human organoid lines and an inducible MYC lever; the lines are not held (not known); the deposited single-cell data may need an access request.
Potrebbe salire se: would rise if the null or mixed rows were shown to be an artefact of dose, timing, genotype or reading depth and a controlled, unflagged favourable readout stood alone If MYC difference vanishes within cell-cycle and potency strata, MYC is a marker and the need moves to inert for lever purposes. If genetic MYC lowering moves neuronal fractions in knockout beyond corrected cells and cell counts hold, the driver reading advances to a second model and the development question (a prenatal window) becomes the limit. If progeni…
Potrebbe scendere se: a signed null, unfavourable or mixed result beside the favourable rows lowers the group by one step; a counter-evidence group (C1/C2) is reached only when the null stands as the lead; for a thin readout, a failed replication or a drug-by-genotype test showing the effect in wild type too moves it down within the group
Potrebbe uscire dalla selezione se: the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound
Fonti: PMID 34268881 PMID 40665325 PMID 42397075
Valutato il: 2026-11-14 Profondità di valutazione: E4 card reviewed, 2 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract

6. Ketogenic diet (complex dietary intervention) dieta pista nota prima di IT9 G3

Promessa biologica (gruppo): G3 · Provato in un sistema WWOX: risultati misti, nulli o a livello di caso
Profondità di evidenza: E4 card reviewed, 2 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract; class pharmacology table (IT7 P5)
Priorità del prossimo esperimento: NX1 · decisivo Che cosa si decide: which of the favourable and null WWOX-system results holds: the outcomes lead to opposite decisions (lift or stop)
Flag di fattibilità (separati): access_or_material_not_known, new_wet_lab_work_needed The mouse experiment is the one already published by one laboratory; animals and the Wwox-null line are not available here (not known). Denominators: with the case-series authors; contact is out of s…
Evidenza della molecola: the intervention's own WWOX-system results (all card-level assertions belong to it)
Evidenza del meccanismo o della classe: not applicable: a single intervention, not a class single intervention: its group is its own
Obiettivo di ricerca: Beneficio parziale o ponte
Applicabilità (Track): Track A
Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza): dietary regimen; no product register applies; access not assessed
Contesto: human; biallelic WWOX, series class (the three responders carry sp…; partial_fulltext_read
Motivo principale: Tried in a WWOX system: results mixed, null or case-level: lead position C2 on NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC. On that need: 1 benefit, 1 null; outside WWOX 0 favourable and 0 null or harm. Mechanism: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero).
Migliore evidenza pertinente: A-KD-1: clinician-reported seizure control: decrease
Limite principale: case_level; denominator_unknown; no_instrument; partial_read; retrospective; uncontrolled
Note: Graph coverage (IT11 P2.1): the ketogenic diet is out of the method (a modality, not a molecule), so the graph is silent on it by construction. The five phenotype leads are development inputs, not an independent validation. IT12 P1-alt caution (dated 2026-10-31): in the same screen SLC2A1 and HK2 loss is worse tolerated by the WWOX-null clone; a caution on direction for glucose-restriction ideas, non-neural and unreplicated, not evidence of harm in neurons.
Bisogni e vie: Ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs [P3; inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo]; Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico [C2; effetto osservato nel sistema pertinente] 2 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo.
Prossimo esperimento o controllo utile: Is the ethosuximide late-phase effect reproducible with a drug-by-genotype test and a same-day control, is the lithium effect genotype-specific, and do the denominators of the ketogenic-diet and vigabatrin case series keep their C2? [chiarire una controevidenza]
Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica): The mouse experiment is the one already published by one laboratory; animals and the Wwox-null line are not available here (not known). Denominators: with the case-series authors; contact is out of scope for this repository and not attempt…
Potrebbe salire se: would rise if the null or mixed rows were shown to be an artefact of dose, timing, genotype or reading depth and a controlled, unflagged favourable readout stood alone A reproduced interaction would give an F1 on the T-type and seizure needs; a not-reproduced one gives C1. For the diet and vigabatrin the denominators decide whether C2 stays.
Potrebbe scendere se: a signed null, unfavourable or mixed result beside the favourable rows lowers the group by one step; a counter-evidence group (C1/C2) is reached only when the null stands as the lead; for a thin readout, a failed replication or a drug-by-genotype test showing the effect in wild type too moves it down within the group
Potrebbe uscire dalla selezione se: the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound
Fonti: PMID 25012504 PMID 30361190 PMID 31543760 PMID 35328751 PMID 35573960 PMID 36537114 PMID 36828035 PMID 42909904
Valutato il: 2026-11-14 Profondità di valutazione: E4 card reviewed, 2 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract; class pharmacology table (IT7 P5)

7. Vigabatrin and GABA-aminotransferase inactivators classe di molecole pista nota prima di IT9 G3

Promessa biologica (gruppo): G3 · Provato in un sistema WWOX: risultati misti, nulli o a livello di caso
Profondità di evidenza: E3 card reviewed with assertions; no WWOX-side result read beyond abstract
Priorità del prossimo esperimento: NX1 · decisivo Che cosa si decide: which of the favourable and null WWOX-system results holds: the outcomes lead to opposite decisions (lift or stop)
Flag di fattibilità (separati): access_or_material_not_known, new_wet_lab_work_needed The mouse experiment is the one already published by one laboratory; animals and the Wwox-null line are not available here (not known). Denominators: with the case-series authors; contact is out of s…
Evidenza della molecola: Vigabatrin: tested in a WWOX system (7 assertion(s): 2 benefit, 3 null, 1 partial_benefit, 1 unresolved)
Evidenza del meccanismo o della classe: no class- or mechanism-level WWOX-system assertion at card level a result for a tool compound or one member is not a result for the other members; the unit group describes the mechanism/class evaluation
Obiettivo di ricerca: Beneficio parziale o ponte
Applicabilità (Track): Track A
Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza): Vigabatrin: prescription (US; openFDA NDC export_date 2026-10-27; identifier_match; 2026-10-27) -- descriptive listing evidence, not efficacy or safety | 1 further access statement(s) withheld in this edition (licence class B/C)
Contesto: human; WWOX-null class (predicted null/null); queried_not_full_read
Motivo principale: Tried in a WWOX system: results mixed, null or case-level: lead position C2 on NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC. On that need: 2 benefit, 3 null, 1 partial_benefit, 1 unresolved; outside WWOX 2 favourable and 2 null or harm. Mechanism: 2 catalogue family(ies); L2 over 15 (family, need) cell(s): 5 coherent, 5 none, 5 not_evaluable.
Migliore evidenza pertinente: A-VGB-3: clinical cessation of epileptic spasms: decrease (+2 other favourable WWOX-system assertion(s) on the unit)
Limite principale: case_level; concomitant_drugs_possible; reading_depth_queried_not_full_read | reading depth: queried, not full read, for the favourable case reports (concomitant drugs; vigabatrin added after a partial response); a WWOX-DEE case-level safety signal exists (two children with new pallidal and thalamic signal change on vigabatrin, abstract only, no denominator) | Counts in children are not independent exposures: the children counted for vigabatrin, hormonal therapy, the ketogenic diet and cannabidiol overlap across the four classes and across reports (three of the five vigabatrin children with both endpoints also supply other classes; all five had co-therapy), and some children may be double-counted across reports. | No published WWOX-DEE child has an instrumented, sustained response: a partial or transient improvement with development unchanged is not a sustained response, and an absent developmental gain is not proof that no benefit exists; developmental statements are clinical narratives without a scale. | Hormonal co-therapy is measured as a risk factor in the sibling cohort (the same group's 64-child vigabatrin cohort: concomitant prednisolone associated with the imaging abnormality, univariable, abstract level), and its status in the two WWOX-DEE children with the change is unknown, so it is a named confounder, not a neutral unknown; the frequency of the abnormality in selected cohorts is not attributable risk in WWOX.
Controevidenza su altri bisogni di questo obiettivo: Ipomielinizzazione
Note: Graph coverage (IT11 P2.1): the generation graph has no path to this molecule: its signed targets (ABAT, SLC32A1) are not nodes of the network, and its action runs through a metabolite (GABA) that the network cannot express. The absence of a graph row is not evidence about vigabatrin; the lead was a development input, not an independent validation.
Bisogni e vie: Controllo inibitorio [P3; associazione documentata (bersaglio elencato)]; Ipomielinizzazione [C3; precedente in un'altra malattia più un segnale WWOX a livello di caso]; Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico [C2; effetto osservato nel sistema pertinente] 3 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo.
Prossimo esperimento o controllo utile: Is the ethosuximide late-phase effect reproducible with a drug-by-genotype test and a same-day control, is the lithium effect genotype-specific, and do the denominators of the ketogenic-diet and vigabatrin case series keep their C2? [chiarire una controevidenza]
Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica): The mouse experiment is the one already published by one laboratory; animals and the Wwox-null line are not available here (not known). Denominators: with the case-series authors; contact is out of scope for this repository and not attempt…
Potrebbe salire se: would rise if the null or mixed rows were shown to be an artefact of dose, timing, genotype or reading depth and a controlled, unflagged favourable readout stood alone A reproduced interaction would give an F1 on the T-type and seizure needs; a not-reproduced one gives C1. For the diet and vigabatrin the denominators decide whether C2 stays.
Potrebbe scendere se: a signed null, unfavourable or mixed result beside the favourable rows lowers the group by one step; a counter-evidence group (C1/C2) is reached only when the null stands as the lead; for a thin readout, a failed replication or a drug-by-genotype test showing the effect in wild type too moves it down within the group
Potrebbe uscire dalla selezione se: the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound
Fonti: PMID 10840396 PMID 15150739 PMID 18783433 PMID 19054414 PMID 19194884 PMID 19258289 PMID 1940119 PMID 19773459 PMID 20384718 PMID 21473881 PMID 22128851 PMID 23194644 PMID 24321005 PMID 25062867 PMID 25554247 PMID 26157036 PMID 2757909 PMID 27668180 PMID 2767014 PMID 27796063 PMID 28230253 PMID 28741622 PMID 30290271 PMID 30361190 PMID 31349008 PMID 33914858 PMID 34268881 PMID 34617595 PMID 34634460 PMID 34747138 PMID 35183975 PMID 35573960 PMID 35980256 PMID 36537114 PMID 36601084 PMID 36828035 PMID 37583270 PMID 38937107 PMID 39101447 PMID 40527948 PMID 40670421 PMID 41442931 PMID 42092735 PMID 42397075 PMID 42470358 PMID 42735667 PMID 9168839
Valutato il: 2026-11-14 Profondità di valutazione: E3 card reviewed with assertions; no WWOX-side result read beyond abstract

8. Apinocaltamide (T-type calcium channel blocker, clinical-stage) molecola pista nota prima di IT9 G4a

Promessa biologica (gruppo)

G4a · Ipotesi dal bersaglio, azione coerente documentata

Profondità di evidenza

E3 card reviewed with assertions; no WWOX-side result read beyond abstract

Priorità del prossimo esperimento

NX1 · decisivo Che cosa si decide: first WWOX-system test of a coherent, selected target hypothesis: the outcomes lead to opposite decisions (continue or stop)

Flag di fattibilità (separati)

access_or_material_not_known not known (apinocaltamide is a sponsor compound with no access evidence obtained here).

Evidenza della molecola

the intervention's own WWOX-system results (all card-level assertions belong to it)

Evidenza del meccanismo o della classe

not applicable: a single intervention, not a class single intervention: its group is its own

Obiettivo di ricerca

Beneficio parziale o ponte

Applicabilità (Track)

Track A

Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza)

1 access statement(s) withheld in this edition (licence class B/C); category counts only

Contesto

no WWOX-system result of the intervention; best signal outside WWOX (OTHER_DISEASE_PRECEDENT; mouse)

Motivo principale

Target-based hypothesis, direction-consistent action documented: lead position F3 on NEED-T-TYPE-CALCIUM. On that need: no signed WWOX-system assertion; outside WWOX 2 favourable and 2 null or harm. Mechanism: 1 catalogue family(ies); L2 over 2 (family, need) cell(s): 1 coherent, 1 direction_unresolved.

Migliore evidenza pertinente

DR-H01-002: convulsive seizure severity / threshold: decrease

Limite principale

abstract_only; audiogenic_mouse_and_MEST; higher_concentration_than_for_absence; not_WWOX | the only WWOX link of this intervention is the ethosuximide result: the need is defined by it and T-type mediation is NOT measured; ethosuximide T-type potency (ChEMBL) is above 5 mM or 600 uM with no target against a labelled plasma range of about 283 to 708 uM; apinocaltamide is nanomolar at Cav3.1/3.2/3.3, so the documented action is coherent with the need's direction but does not itself support WWOX relevance; outside WWOX its benefit is in absence-type models, convulsive models only at higher concentration

Controevidenza (affermazioni dal record dei bisogni)

IT12 P2.2 (dated 2026-10-31): the only WWOX link of apinocaltamide is the ethosuximide result, and that result should not be carried to apinocaltamide as T-type evidence: ethosuximide has a measured non-T-type target (GIRK) inside or below the labelled plasma range in oocytes (PMID 37275776 Fig 7B), and T-type mediation is not measured in any Wwox system. Group G4a is unchanged.

Note

IT28 (compare_it28_p9_20261105): the proposed pair is a convergence and selectivity contrast, not an efficacy comparison; isoform potency, CNS exposure and hERG/QT values are missing for the pair, and Cav3 deletions diverge across models (protective, aggravating, no rescue), so the isoforms are not interchangeable.

Bisogni e vie

Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico [F3; associazione documentata (bersaglio elencato)]; Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox [F3; azione documentata compatibile con la direzione] 2 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo.

Prossimo esperimento o controllo utile

Does the ethosuximide sensitivity reflect T-type involvement, given that no T-type measurement exists and a class-level progenitor-viability harm signal is recorded? [verificare un'ipotesi]

Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica)

not known (apinocaltamide is a sponsor compound with no access evidence obtained here).

Potrebbe salire se

would rise to F2/F1 with a first signed result of the intervention in a WWOX system against an untreated same-genotype comparator; criteria not met now: a signed result of the intervention in a WWOX system exists; an outside-WWOX harm or null signal stands without a favourable outside signal; the signed rows behind this position were read beyond abstract, query or unknown depth (found: 2 row(s)) | further questions: a T-type measurement in the Wwox model, to test whether the ethosuximide sensitivity is T-type mediated at all A direct measurement would turn the F2 into a row with a mechanism; a negative would add a null to the need.

Potrebbe scendere se

Potrebbe uscire dalla selezione se

the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound

Fonti

PMID 30361190 PMID 32000863 PMID 36537114 PMID 40165594

Valutato il

2026-11-14 Profondità di valutazione: E3 card reviewed with assertions; no WWOX-side result read beyond abstract

Elencati a parte (non sono «in fondo») (29)

Gruppo e motivo sono nella tabella completa; un gruppo a parte non è un giudizio di scarsa promessa.

G4b 4-phenylbutyrate and bile-acid chemical chaperones (class) (Recupero ampio e duraturo)
G4b IT9 evaluated and orderable (U30): name withheld in this edition (Beneficio parziale o ponte)
G4b IT9 evaluated and orderable (U29): name withheld in this edition (Beneficio parziale o ponte)
G4b Dichloroacetate and PDK inhibition (Beneficio parziale o ponte)
G4b Integrated-stress-response modulators (class) (Beneficio parziale o ponte)
G4b LDH inhibition or lowering (stiripentol, LDHA tool compounds, oligonucleotide) (Beneficio parziale o ponte)
G4b Proteasome-inhibitor class (degradation blockade) (Recupero ampio e duraturo)
G4b IT9 evaluated and orderable (U31): name withheld in this edition (Beneficio parziale o ponte)
G4b The HIF axis in the glycolytic shift: genetic HIF1A and EPAS1 knockdown and a PX-478-class lever, with a prolyl-hydroxylase inhibitor as a conditional arm (direction conditional, not established as the disease direction; a mechanism experiment, not a treatment) (Beneficio parziale o ponte)
G4b The NRF2 (KEAP1) axis in WWOX-deficient neural cells: a genetic KEAP1/NFE2L2 arm, omaveloxolone and dimethyl fumarate as two cysteine-reactive electrophiles, monomethyl fumarate as a separate comparator with an HCAR2 rationale, each against NFE2L2 loss (a role-resolving mechanism experiment, not a treatment; IT11 P2.3 correction) (Beneficio parziale o ponte)
G4b The neurogenic output and the MYC-high radial-glia state (Q6): genetic MYC lowering and stage-specific WWOX add-back, with A51, a PIN1 probe and a CDK4/6 class arm as comparison arms only (a driver, marker or consequence discrimination, not a treatment) (Beneficio parziale o ponte)
G5 Extracellular magnesium (nutrient / supplement) (Beneficio parziale o ponte)
G5 PTC read-through agents, amlexanox and class (Recupero ampio e duraturo)
GU ACTH, corticosteroids and phenobarbital-containing regimens (class level) (Beneficio parziale o ponte)
GU IT9 still insufficiently evaluated (U32): name withheld in this edition (Beneficio parziale o ponte)
GU Bumetanide and the chloride gradient (Beneficio parziale o ponte)
GU Cannabidiol (class level) (Beneficio parziale o ponte)
GU Client-binding pharmacological chaperone (SDR-domain ligand) (Recupero ampio e duraturo)
GU ER-proteostasis regulators (IRE1/XBP1s, ERAD) (Recupero ampio e duraturo)
GU Endogenous boost (CRISPRa or equivalent) (Recupero ampio e duraturo)
GU IT9 still insufficiently evaluated (U35): name withheld in this edition (Beneficio parziale o ponte)
GU Glial-reactivity modulators (class) (Beneficio parziale o ponte)
GU HSP70-axis modulation (Recupero ampio e duraturo)
GU IT9 still insufficiently evaluated (U34): name withheld in this edition (Beneficio parziale o ponte)
GU IT9 still insufficiently evaluated (U33): name withheld in this edition (Beneficio parziale o ponte)
GU Pro-myelinating agents (activity-dependent myelination sign problem) (Beneficio parziale o ponte)
GU Splice-correcting antisense oligonucleotide / editing (splice-acceptor allele) (Recupero ampio e duraturo)
GU Wnt-lowering (tankyrase-type) agents (Recupero ampio e duraturo)
GU mTOR-inhibitor class (sirolimus) (Beneficio parziale o ponte)

Selezione per la vista scelta: Recupero ampio e duraturo (1)

Questa vista elenca un solo intervento per un limite di copertura dei test, non del campo: solo l'aggiunta genica è stata provata in un sistema WWOX. (broad recovery lists one item because only gene addition has been tested in a WWOX system: this is a statement about test coverage, not about the field)

1. AAV9-delivered human WWOX (gene addition) terapia genica / modalità genica pista nota prima di IT9 G1

Promessa biologica (gruppo)

G1 · Caso più forte oggi, specifico per WWOX (nel topo nullo)

Profondità di evidenza

E4 card reviewed, 12 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract; class pharmacology table (IT7 P5)

Priorità del prossimo esperimento

NX2 · informativo Che cosa si decide: whether the strongest case holds beyond its single row and its window

Flag di fattibilità (separati)

Evidenza della molecola

the intervention's own WWOX-system results (all card-level assertions belong to it)

Evidenza del meccanismo o della classe

not applicable: a single intervention, not a class single intervention: its group is its own

Obiettivo di ricerca

Recupero ampio e duraturo (the evidence is prevention or early-window in a null mouse; recovery after onset is not shown)

Applicabilità (Track)

Track A

Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza)

not a product listing (gene-based modality); access UNKNOWN

Contesto

mouse; constitutive Wwox deletion (targeted-deletion allele, FVB); complete_fulltext_read

Motivo principale

Migliore evidenza pertinente

carrier of the position, DR-AAV-SURV-HD: proportion of animals alive over time: increase (+6 other favourable WWOX-system assertion(s) on the unit)

Limite principale

Controevidenza (affermazioni dal record dei bisogni)

Rescue is not normalisation: unmyelinated axons per field remain about 52 versus about 26 in wild type.
The neuron-promoter vector corrected neuronal function without correcting radial-glia abnormalities (organoid arm); SATB2 mRNA overshoots wild type up to about eleven-fold in treated organoids.
No ceiling is measured and no tumour-surveillance or overexpression-toxicity endpoint exists in the mouse study; applied recombinant WWOX lowered viability of human ESC-derived cortical neurons in a preprint. More is not safer.

Note

Nell'altro obiettivo

G3 Beneficio parziale o ponte: posizione C2

Bisogni e vie

Prossimo esperimento o controllo utile

Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica)

Potrebbe salire se

Potrebbe scendere se

Potrebbe uscire dalla selezione se

the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound

Fonti

PMID 33914858 PMID 34253921 PMID 34369389 PMID 35065785 PMID 35715566 PMID 36537114 PMID 39847501 PMID 40051162 PMID 42190665 PMID 42422765 PMID 42587157

Valutato il

2026-11-14 Profondità di valutazione: E4 card reviewed, 12 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract; class pharmacology table (IT7 P5)

Elencati a parte (non sono «in fondo») (10)

Gruppo e motivo sono nella tabella completa; un gruppo a parte non è un giudizio di scarsa promessa.

G4b 4-phenylbutyrate and bile-acid chemical chaperones (class) (Recupero ampio e duraturo)
G4b Proteasome-inhibitor class (degradation blockade) (Recupero ampio e duraturo)
G5 PTC read-through agents, amlexanox and class (Recupero ampio e duraturo)
GU A51, a multi-kinase inhibitor (experimental) (Recupero ampio e duraturo)
GU Client-binding pharmacological chaperone (SDR-domain ligand) (Recupero ampio e duraturo)
GU ER-proteostasis regulators (IRE1/XBP1s, ERAD) (Recupero ampio e duraturo)
GU Endogenous boost (CRISPRa or equivalent) (Recupero ampio e duraturo)
GU HSP70-axis modulation (Recupero ampio e duraturo)
GU Splice-correcting antisense oligonucleotide / editing (splice-acceptor allele) (Recupero ampio e duraturo)
GU Wnt-lowering (tankyrase-type) agents (Recupero ampio e duraturo)

Selezione per la vista scelta: Beneficio parziale o ponte (8)

1. Ethosuximide molecola pista nota prima di IT9 G2b

Promessa biologica (gruppo)

G2b · Favorevole ma sottile, specificità incerta o non testata

Profondità di evidenza

E4 card reviewed, 1 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract

Priorità del prossimo esperimento

NX1 · decisivo Che cosa si decide: whether a thin WWOX-system signal is real and specific: the outcomes lead to opposite decisions (lift or stop)

Flag di fattibilità (separati)

access_or_material_not_known not known (apinocaltamide is a sponsor compound with no access evidence obtained here).

Evidenza della molecola

the intervention's own WWOX-system results (all card-level assertions belong to it)

Evidenza del meccanismo o della classe

not applicable: a single intervention, not a class single intervention: its group is its own

Obiettivo di ricerca

Beneficio parziale o ponte

Applicabilità (Track)

Track A

Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza)

Ethosuximide: prescription (US; openFDA NDC export_date 2026-10-27; identifier_match; 2026-10-27) -- descriptive listing evidence, not efficacy or safety

Contesto

mouse; Wwox -/- constitutive null; complete_fulltext_read

Motivo principale

Migliore evidenza pertinente

A-ETX-1: PTZ-provoked behavioural seizure score, late phase of the hour (graphical reading): decrease

Limite principale

Controevidenza (affermazioni dal record dei bisogni)

IT12 P2.2 figure audit (dated 2026-10-31, PMID 37275776 Fig 7B, image viewed): the stored statement that the GIRK2 crossings lie inside the therapeutic band is wrong on one clause. In oocytes the GIRK2 homomer activated by Gbeta-gamma is half-maximally inhibited at about 0.03 to 0.06 mM, about 4 to 8 times BELOW the shaded band (about 0.25 to 0.9 mM), while the brain-predominant GIRK1/2 plus Gbeta-gamma channel crosses at about 0.4 to 1 mM, inside it (partial block, about 20 to 60 percent). So a measured non-T-type target exists at labelled exposure, and the wording 'T-type potency is weak against the labelled range' is not the whole story: the ethosuximide result in the WWOX mouse (PTZ seizure score) cannot be attributed to T-type mediation. An oocyte datum, not a WWOX mechanism; the authors say neuronal GIRK2 homomer abundance is unknown. In a genetic absence model the relay-neuron T-type current is smaller than control and the burst-threshold difference follows Ih (PMID 24953239 Figs 5 and 6). No group or member evidence changes.
IT13 P3a (2026-10-31): ethosuximide's attribution to T-type channels is not supported by any measurement in Wwox tissue: the catalogue mechanism record lists T-type only, the source paper's own oocyte data show GIRK block near the labelled band (a GIRK route would predict the opposite sign; prior knowledge), the two PTZ-alone null cohorts of the figure differ by about the size of the drug effect, no interaction test, and P17 Cacna1g/h/Kcnj6 transcripts are inside the control-line background. The late-phase effect stays one experiment in one laboratory; the group is unchanged.

Note

Bisogni e vie

Prossimo esperimento o controllo utile

Does the ethosuximide sensitivity reflect T-type involvement, given that no T-type measurement exists and a class-level progenitor-viability harm signal is recorded? [verificare un'ipotesi]

Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica)

not known (apinocaltamide is a sponsor compound with no access evidence obtained here).

Potrebbe salire se

Potrebbe scendere se

Potrebbe uscire dalla selezione se

the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound

Fonti

PMID 24953239 PMID 30361190 PMID 32000863 PMID 36537114 PMID 37275776

Valutato il

2026-11-14 Profondità di valutazione: E4 card reviewed, 1 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract

2. Lithium molecola pista nota prima di IT9 G2b

Promessa biologica (gruppo): G2b · Favorevole ma sottile, specificità incerta o non testata
Profondità di evidenza: E4 card reviewed, 1 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract
Priorità del prossimo esperimento: NX1 · decisivo Che cosa si decide: whether a thin WWOX-system signal is real and specific: the outcomes lead to opposite decisions (lift or stop)
Flag di fattibilità (separati): access_or_material_not_known, new_wet_lab_work_needed The mouse experiment is the one already published by one laboratory; animals and the Wwox-null line are not available here (not known). Denominators: with the case-series authors; contact is out of s…
Evidenza della molecola: the intervention's own WWOX-system results (all card-level assertions belong to it)
Evidenza del meccanismo o della classe: not applicable: a single intervention, not a class single intervention: its group is its own
Obiettivo di ricerca: Beneficio parziale o ponte
Applicabilità (Track): Track A
Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza): 2 access statement(s) withheld in this edition (licence class B/C); category counts only
Contesto: mouse; Wwox-/- (homozygous null) versus Wwox+/+ littermates; complete_fulltext_read
Motivo principale: Favourable but thin, specificity uncertain or untested: lead position F2 on NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC. On that need: 1 benefit; outside WWOX 0 favourable and 0 null or harm. Mechanism: 1 catalogue family(ies); L2 over 2 (family, need) cell(s): 1 none, 1 not_evaluable.
Migliore evidenza pertinente: DR-LI-001: behavioural seizure stage after one provoking injection, preweaning mice: decrease
Limite principale: nonspecific_also_in_wild_type; one_experiment_N6_arm | same paper and laboratory as ethosuximide (PMID 32000863): one experiment, i.p. LiCl; the effect also occurs in wild type and heterozygote; the GSK3beta link is a same-university cell study and ChEMBL holds no lithium GSK3/IMPase activity row
Note: Graph coverage (IT11 P2.1, correcting IT10): lithium IS a seed-specific 'mimics' hit in the Q6 set (a gene-expression seed in a human system, rank 67 to 70 of 232), which IT10 missed because it read a truncated candidate list. That hit is about an expression seed and not about the lead's seizure readout: the seizure lowering also occurs in wild-type mice, and the chain rests on two network edges whose neural meaning is unverified (named in the IT11 P2.1 package). It is not support for lithium. For the neurogenic window lithium is a risk flag (Wnt activation in the same direction as the knockout MYC rise; IT11 P2.2, candidate M07); the G01 seizure lead is untouched. A development input, not an independent validation.
Bisogni e vie: Derepressione di GSK3beta [P3; inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo]; Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico [F2; effetto osservato nel sistema pertinente] 2 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo.
Prossimo esperimento o controllo utile: Is the ethosuximide late-phase effect reproducible with a drug-by-genotype test and a same-day control, is the lithium effect genotype-specific, and do the denominators of the ketogenic-diet and vigabatrin case series keep their C2? [chiarire una controevidenza]
Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica): The mouse experiment is the one already published by one laboratory; animals and the Wwox-null line are not available here (not known). Denominators: with the case-series authors; contact is out of scope for this repository and not attempt…
Potrebbe salire se: would rise to G1 if one and the same readout met the criteria not met now: a favourable WWOX readout carries no design-limit flag (found: nonspecific_also_in_wild_type, one_experiment_N6_arm); one and the same readout meets all four | further questions: GSK3beta/IMPase engagement at the exposure reached at tolerated levels (no activity row exists for lithium) A reproduced interaction would give an F1 on the T-type and seizure needs; a not-reproduced one gives C1. For the diet and vigabatrin the denominators decide whether C2 stays.
Potrebbe scendere se: a signed null, unfavourable or mixed result beside the favourable rows lowers the group by one step; a counter-evidence group (C1/C2) is reached only when the null stands as the lead; for a thin readout, a failed replication or a drug-by-genotype test showing the effect in wild type too moves it down within the group
Potrebbe uscire dalla selezione se: the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound
Fonti: PMID 22193544 PMID 30361190 PMID 32000863 PMID 36537114
Valutato il: 2026-11-14 Profondità di valutazione: E4 card reviewed, 1 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract

3. d-APV (a tool compound; the only agent with a WWOX readout) and the NMDAR/AMPAR class (memantine, perampanel, radiprodil and others are untested siblings) composto-strumento + classe pista nota prima di IT9 G2b

Promessa biologica (gruppo): G2b · Favorevole ma sottile, specificità incerta o non testata
Profondità di evidenza: E4 card reviewed, 1 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract; class pharmacology table (IT7 P5)
Priorità del prossimo esperimento: NX1 · decisivo Che cosa si decide: whether a thin WWOX-system signal is real and specific: the outcomes lead to opposite decisions (lift or stop)
Flag di fattibilità (separati): access_or_material_not_known, new_wet_lab_work_needed Slice electrophysiology in the neuron-specific knockout of the original paper; the line is not held here and whether it is obtainable is not known. Magnesium products have US label evidence by name o…
Evidenza della molecola: d-APV (competitive NMDAR block; a tool compound, not a candidate drug): tested in a WWOX system (1 assertion(s): 1 benefit)
Evidenza del meccanismo o della classe: no class- or mechanism-level WWOX-system assertion at card level; a tool-compound result supports the evaluation of the MECHANISM only, not of any clinical agent a result for a tool compound or one member is not a result for the other members; the unit group describes the mechanism/class evaluation
Obiettivo di ricerca: Beneficio parziale o ponte
Applicabilità (Track): Track A
Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza): Perampanel: prescription (US; openFDA NDC export_date 2026-10-27; identifier_match; 2026-10-27) -- descriptive listing evidence, not efficacy or safety | 3 further access statement(s) withheld in this edition (licence class B/C)
Contesto: mouse; Synapsin-Cre Wwox knockout versus wild type and heterozygote; complete_fulltext_read
Motivo principale: Favourable but thin, specificity uncertain or untested: lead position F2 on NEED-EXCITATORY-GAIN-GLUTAMATE-RECEPTOR. On that need: 1 benefit; outside WWOX 6 favourable and 6 null or harm. Mechanism: 4 catalogue family(ies); L2 over 6 (family, need) cell(s): 3 coherent, 2 direction_unresolved, 1 none.
Migliore evidenza pertinente: DR-W2-001: burst frequency: decrease
Limite principale: AMPAR_untested; full_competitive_block_only; n=5_slices_3_animals; one_experiment_n5_slices; tool_compound_d-APV | the only WWOX readout is d-APV (competitive NMDAR block, a tool compound) in neuron-specific knockout cortical slices from one laboratory; memantine, perampanel, radiprodil and the other class members have no WWOX data; rivals not excluded: carbenoxolone (a gap-junction blocker that may also block NMDAR) reduced bursts by 87 percent, heterozygote slices also burst (4 of 23) without behavioural seizures, and the mEPSC data show no overt change in the NMDAR:AMPA proportion
Note: Graph coverage (IT11 P2.1): the graph returns d-APV only as a direct hit on the GRIN2C transcript in the Q4 direct-search arm (the earlier 'zero score' was the indirect part only); the GRIN2A, GRIN2B and GRIN2D subunits have outgoing edges but no chain reaches a Q4 seed. The hit concerns a mouse transcript, the lead's result is a bursting readout in slices: a level mismatch, not a confirmation. A development input, not an independent validation. IT13 P3b (2026-10-31): d-APV measured necessity of NMDAR activity for bursting in a neuron-deleted mouse slice (acute, reversible, no wild-type burst control); it is a different system and measure from the only human firing recovery (WWOX add-back in organoids, PMID 42397075), which has no compound arm. No compound or other pharmacological intervention has a firing readout in a human WWOX-deficient neural system (the gene add-back is the only intervention that has).
Bisogni e vie: Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica [F2; effetto osservato nel sistema pertinente] 1 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo.
Prossimo esperimento o controllo utile: Which of three readings (NMDAR gain, permissive necessity, AMPAR-led drive) explains the d-APV-sensitive bursting, and does the bursting depend on the magnesium block? The d-APV result alone does not separate them. [verificare un'ipotesi]
Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica): Slice electrophysiology in the neuron-specific knockout of the original paper; the line is not held here and whether it is obtainable is not known. Magnesium products have US label evidence by name only; Italy was not checked.
Potrebbe salire se: would rise to G1 if one and the same readout met the criteria not met now: a favourable WWOX readout carries no design-limit flag (found: one_experiment_n5_slices, tool_compound_d-APV); one and the same readout meets all four | further questions: gap-junction dependence (carbenoxolone, 87 percent reduction) and bursting in heterozygote slices as rival explanations of the d-APV result E1 decides whether an NMDAR gain is present or the dependence is permissive; a partial blocker is read only after E1, and without E1 a memantine result cannot be attributed to pyramidal receptors. A titration that cannot lower bursts inside a reachable range closes the magnesium strand. A silencer that lowers firing without raising CTIP2/SATB2 would be read…
Potrebbe scendere se: a signed null, unfavourable or mixed result beside the favourable rows lowers the group by one step; a counter-evidence group (C1/C2) is reached only when the null stands as the lead; for a thin readout, a failed replication or a drug-by-genotype test showing the effect in wild type too moves it down within the group
Potrebbe uscire dalla selezione se: the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound
Fonti: PMID 10541229 PMID 10657404 PMID 19261873 PMID 32106360 PMID 34268881 PMID 34634460 PMID 39442339 PMID 39507621 PMID 40994429 PMID 41288262 PMID 41489401 PMID 42190144 PMID 42201999 PMID 42652189 PMID 42837646 PMID 9872743
Valutato il: 2026-11-14 Profondità di valutazione: E4 card reviewed, 1 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract; class pharmacology table (IT7 P5)

4. A51, a multi-kinase inhibitor (experimental) molecola pista nota prima di IT9 G3

Promessa biologica (gruppo): G3 · Provato in un sistema WWOX: risultati misti, nulli o a livello di caso
Profondità di evidenza: E4 card reviewed, 2 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract
Priorità del prossimo esperimento: NX1 · decisivo Che cosa si decide: which of the favourable and null WWOX-system results holds: the outcomes lead to opposite decisions (lift or stop)
Flag di fattibilità (separati): access_or_material_not_known, new_wet_lab_work_needed Wet lab with isogenic human organoid lines and an inducible MYC lever; the lines are not held (not known); the deposited single-cell data may need an access request.
Evidenza della molecola: the intervention's own WWOX-system results (all card-level assertions belong to it)
Evidenza del meccanismo o della classe: not applicable: a single intervention, not a class single intervention: its group is its own
Obiettivo di ricerca: Beneficio parziale o ponte
Applicabilità (Track): Track A
Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza): class level, no named catalogue identity; access categories from the cards: UNKNOWN
Contesto: human; WWOX knockout (constitutive engineered null); complete_fulltext_read
Motivo principale: Tried in a WWOX system: results mixed, null or case-level: lead position C2 on NEED-MYC-PROGENITOR-PROLIFERATION. On that need: 1 benefit, 1 null; outside WWOX 0 favourable and 0 null or harm. Mechanism: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero).
Migliore evidenza pertinente: DR-D01-001: fraction of SOX2+MYC+ progenitors in organoid sections: decrease
Limite principale: SOX2_is_a_readout_marker; multi_kinase_inhibitor; no_blinding; no_treated_wt_arm; one_experiment_not_independent_differentiations | identity with the clinical agent BTX A51 is not verified (the organoid source calls it a multi-kinase inhibitor suppressing Wnt and MYC); the clinical agent's adult-oncology toxicity is in the card; no treated wild-type arm; same laboratory as the AAV9 work
Note: Graph coverage (IT11 P2.1): the graph cannot return A51 because the name has no catalogue identity (it exists only in the paper); the lookalike BTX-A51 is not attached. A development input, not an independent validation. IT11 P2.2 restatement: the authors read the A51 result as MYC-driven impairment of differentiation (NEUN-positive up, SATB2 mildly up, CTIP2 unchanged); the arm is thin (multi-kinase compound, knockout organoids only, no wild-type-plus-compound group, supplement not available locally), so no candidate is strengthened by it; role of the MYC change stays unknown.
Nell'altro obiettivo: GU Recupero ampio e duraturo: posizione None
Bisogni e vie: Aumento di MYC e spostamento dello stato dei progenitori nella glia radiale priva di WWOX [C2; effetto osservato nel sistema pertinente]; Segnale Wnt/beta-catenina elevato negli organoidi privi di WWOX [P3; inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo] 2 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo.
Prossimo esperimento o controllo utile: Is the MYC rise in WWOX-deficient radial glia a driver, a marker of retained progenitor state or a consequence of the cell-cycle shift, and does the layer-marker deficit that neuron-stage add-back restores define a compartment a postnatal lever could reach? [chiarire una controevidenza]
Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica): Wet lab with isogenic human organoid lines and an inducible MYC lever; the lines are not held (not known); the deposited single-cell data may need an access request.
Potrebbe salire se: would rise if the null or mixed rows were shown to be an artefact of dose, timing, genotype or reading depth and a controlled, unflagged favourable readout stood alone If MYC difference vanishes within cell-cycle and potency strata, MYC is a marker and the need moves to inert for lever purposes. If genetic MYC lowering moves neuronal fractions in knockout beyond corrected cells and cell counts hold, the driver reading advances to a second model and the development question (a prenatal window) becomes the limit. If progeni…
Potrebbe scendere se: a signed null, unfavourable or mixed result beside the favourable rows lowers the group by one step; a counter-evidence group (C1/C2) is reached only when the null stands as the lead; for a thin readout, a failed replication or a drug-by-genotype test showing the effect in wild type too moves it down within the group
Potrebbe uscire dalla selezione se: the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound
Fonti: PMID 34268881 PMID 40665325 PMID 42397075
Valutato il: 2026-11-14 Profondità di valutazione: E4 card reviewed, 2 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract

5. AAV9-delivered human WWOX (gene addition) terapia genica / modalità genica pista nota prima di IT9 G3

Promessa biologica (gruppo)

G3 · Provato in un sistema WWOX: risultati misti, nulli o a livello di caso

Profondità di evidenza

E4 card reviewed, 12 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract; class pharmacology table (IT7 P5)

Priorità del prossimo esperimento

NX1 · decisivo Che cosa si decide: which of the favourable and null WWOX-system results holds: the outcomes lead to opposite decisions (lift or stop)

Flag di fattibilità (separati)

access_or_material_not_known, new_wet_lab_work_needed Same laboratory and mouse as for gene addition; availability not known.

Evidenza della molecola

the intervention's own WWOX-system results (all card-level assertions belong to it)

Evidenza del meccanismo o della classe

not applicable: a single intervention, not a class single intervention: its group is its own

Obiettivo di ricerca

Beneficio parziale o ponte (the evidence is prevention or early-window in a null mouse; recovery after onset is not shown)

Applicabilità (Track)

Track A

Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza)

not a product listing (gene-based modality); access UNKNOWN

Contesto

mouse; constitutive Wwox deletion (targeted-deletion allele, FVB); complete_fulltext_read

Motivo principale

Tried in a WWOX system: results mixed, null or case-level: lead position C2 on NEED-SYSTEMIC-GLYCAEMIA-GROWTH. On that need: 1 benefit, 1 mixed, 2 null; outside WWOX 0 favourable and 0 null or harm. Mechanism: modality acting on WWOX dosage or transcript itself: no drug-target identity applies (not a compound question); coherence with the need is by design, not by a catalogue action.

Migliore evidenza pertinente

DR-AAV-WT-HD: body weight series from birth: increase (+6 other favourable WWOX-system assertion(s) on the unit)

Limite principale

growth=body_weight_only; high_dose_arm; no_significance_marker | G1 rests on a single pertinence row: high-dose survival, n=30 vs untreated knockout n=10, flag audit_repair_not_rejudged; the audit repair on that row is still to be adjudicated before any claim-level use. Prevention or early-window result in a null mouse (injection P0 to P5; later intervention not explored); one laboratory (two papers, shared senior author). | External precedent (not WWOX): seizure endpoints after onset are split by restoration mode and endpoint identity; myelin sheath structure after onset in a neuron-driven lesion is unmeasured; a post-onset null on spike-wave rate alone would be consistent with part of the precedent set and must not be pre-registered as expected.

Controevidenza (affermazioni dal record dei bisogni)

Rescue is not normalisation: unmyelinated axons per field remain about 52 versus about 26 in wild type.
The neuron-promoter vector corrected neuronal function without correcting radial-glia abnormalities (organoid arm); SATB2 mRNA overshoots wild type up to about eleven-fold in treated organoids.
No ceiling is measured and no tumour-surveillance or overexpression-toxicity endpoint exists in the mouse study; applied recombinant WWOX lowered viability of human ESC-derived cortical neurons in a preprint. More is not safer.

Note

Nell'altro obiettivo

G1 Recupero ampio e duraturo: posizione F1

Bisogni e vie

Prossimo esperimento o controllo utile

Is the P10 glucose difference real (knockout about 95, wild type about 130), and does any dose of the vector correct it? [chiarire una controevidenza]

Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica)

Same laboratory and mouse as for gene addition; availability not known.

Potrebbe salire se

would rise if the null or mixed rows were shown to be an artefact of dose, timing, genotype or reading depth and a controlled, unflagged favourable readout stood alone | further questions: an overexpression or ceiling endpoint and a tumour-surveillance endpoint (none exists); whether the organoid radial-glia and SATB2 findings (same-laboratory human-system results, PMID 34268881 and 42397075, context only, not separate positions) hold It would resolve the two glucose rows and either remove the C2 or make it a C1.

Potrebbe scendere se

Potrebbe uscire dalla selezione se

the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound

Fonti

PMID 33914858 PMID 34253921 PMID 34369389 PMID 35065785 PMID 35715566 PMID 36537114 PMID 39847501 PMID 40051162 PMID 42190665 PMID 42422765 PMID 42587157

Valutato il

2026-11-14 Profondità di valutazione: E4 card reviewed, 12 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract; class pharmacology table (IT7 P5)

6. Ketogenic diet (complex dietary intervention) dieta pista nota prima di IT9 G3

Promessa biologica (gruppo): G3 · Provato in un sistema WWOX: risultati misti, nulli o a livello di caso
Profondità di evidenza: E4 card reviewed, 2 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract; class pharmacology table (IT7 P5)
Priorità del prossimo esperimento: NX1 · decisivo Che cosa si decide: which of the favourable and null WWOX-system results holds: the outcomes lead to opposite decisions (lift or stop)
Flag di fattibilità (separati): access_or_material_not_known, new_wet_lab_work_needed The mouse experiment is the one already published by one laboratory; animals and the Wwox-null line are not available here (not known). Denominators: with the case-series authors; contact is out of s…
Evidenza della molecola: the intervention's own WWOX-system results (all card-level assertions belong to it)
Evidenza del meccanismo o della classe: not applicable: a single intervention, not a class single intervention: its group is its own
Obiettivo di ricerca: Beneficio parziale o ponte
Applicabilità (Track): Track A
Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza): dietary regimen; no product register applies; access not assessed
Contesto: human; biallelic WWOX, series class (the three responders carry sp…; partial_fulltext_read
Motivo principale: Tried in a WWOX system: results mixed, null or case-level: lead position C2 on NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC. On that need: 1 benefit, 1 null; outside WWOX 0 favourable and 0 null or harm. Mechanism: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero).
Migliore evidenza pertinente: A-KD-1: clinician-reported seizure control: decrease
Limite principale: case_level; denominator_unknown; no_instrument; partial_read; retrospective; uncontrolled
Note: Graph coverage (IT11 P2.1): the ketogenic diet is out of the method (a modality, not a molecule), so the graph is silent on it by construction. The five phenotype leads are development inputs, not an independent validation. IT12 P1-alt caution (dated 2026-10-31): in the same screen SLC2A1 and HK2 loss is worse tolerated by the WWOX-null clone; a caution on direction for glucose-restriction ideas, non-neural and unreplicated, not evidence of harm in neurons.
Bisogni e vie: Ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs [P3; inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo]; Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico [C2; effetto osservato nel sistema pertinente] 2 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo.
Prossimo esperimento o controllo utile: Is the ethosuximide late-phase effect reproducible with a drug-by-genotype test and a same-day control, is the lithium effect genotype-specific, and do the denominators of the ketogenic-diet and vigabatrin case series keep their C2? [chiarire una controevidenza]
Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica): The mouse experiment is the one already published by one laboratory; animals and the Wwox-null line are not available here (not known). Denominators: with the case-series authors; contact is out of scope for this repository and not attempt…
Potrebbe salire se: would rise if the null or mixed rows were shown to be an artefact of dose, timing, genotype or reading depth and a controlled, unflagged favourable readout stood alone A reproduced interaction would give an F1 on the T-type and seizure needs; a not-reproduced one gives C1. For the diet and vigabatrin the denominators decide whether C2 stays.
Potrebbe scendere se: a signed null, unfavourable or mixed result beside the favourable rows lowers the group by one step; a counter-evidence group (C1/C2) is reached only when the null stands as the lead; for a thin readout, a failed replication or a drug-by-genotype test showing the effect in wild type too moves it down within the group
Potrebbe uscire dalla selezione se: the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound
Fonti: PMID 25012504 PMID 30361190 PMID 31543760 PMID 35328751 PMID 35573960 PMID 36537114 PMID 36828035 PMID 42909904
Valutato il: 2026-11-14 Profondità di valutazione: E4 card reviewed, 2 WWOX-side assertion(s) read beyond abstract; class pharmacology table (IT7 P5)

7. Vigabatrin and GABA-aminotransferase inactivators classe di molecole pista nota prima di IT9 G3

Promessa biologica (gruppo): G3 · Provato in un sistema WWOX: risultati misti, nulli o a livello di caso
Profondità di evidenza: E3 card reviewed with assertions; no WWOX-side result read beyond abstract
Priorità del prossimo esperimento: NX1 · decisivo Che cosa si decide: which of the favourable and null WWOX-system results holds: the outcomes lead to opposite decisions (lift or stop)
Flag di fattibilità (separati): access_or_material_not_known, new_wet_lab_work_needed The mouse experiment is the one already published by one laboratory; animals and the Wwox-null line are not available here (not known). Denominators: with the case-series authors; contact is out of s…
Evidenza della molecola: Vigabatrin: tested in a WWOX system (7 assertion(s): 2 benefit, 3 null, 1 partial_benefit, 1 unresolved)
Evidenza del meccanismo o della classe: no class- or mechanism-level WWOX-system assertion at card level a result for a tool compound or one member is not a result for the other members; the unit group describes the mechanism/class evaluation
Obiettivo di ricerca: Beneficio parziale o ponte
Applicabilità (Track): Track A
Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza): Vigabatrin: prescription (US; openFDA NDC export_date 2026-10-27; identifier_match; 2026-10-27) -- descriptive listing evidence, not efficacy or safety | 1 further access statement(s) withheld in this edition (licence class B/C)
Contesto: human; WWOX-null class (predicted null/null); queried_not_full_read
Motivo principale: Tried in a WWOX system: results mixed, null or case-level: lead position C2 on NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC. On that need: 2 benefit, 3 null, 1 partial_benefit, 1 unresolved; outside WWOX 2 favourable and 2 null or harm. Mechanism: 2 catalogue family(ies); L2 over 15 (family, need) cell(s): 5 coherent, 5 none, 5 not_evaluable.
Migliore evidenza pertinente: A-VGB-3: clinical cessation of epileptic spasms: decrease (+2 other favourable WWOX-system assertion(s) on the unit)
Limite principale: case_level; concomitant_drugs_possible; reading_depth_queried_not_full_read | reading depth: queried, not full read, for the favourable case reports (concomitant drugs; vigabatrin added after a partial response); a WWOX-DEE case-level safety signal exists (two children with new pallidal and thalamic signal change on vigabatrin, abstract only, no denominator) | Counts in children are not independent exposures: the children counted for vigabatrin, hormonal therapy, the ketogenic diet and cannabidiol overlap across the four classes and across reports (three of the five vigabatrin children with both endpoints also supply other classes; all five had co-therapy), and some children may be double-counted across reports. | No published WWOX-DEE child has an instrumented, sustained response: a partial or transient improvement with development unchanged is not a sustained response, and an absent developmental gain is not proof that no benefit exists; developmental statements are clinical narratives without a scale. | Hormonal co-therapy is measured as a risk factor in the sibling cohort (the same group's 64-child vigabatrin cohort: concomitant prednisolone associated with the imaging abnormality, univariable, abstract level), and its status in the two WWOX-DEE children with the change is unknown, so it is a named confounder, not a neutral unknown; the frequency of the abnormality in selected cohorts is not attributable risk in WWOX.
Controevidenza su altri bisogni di questo obiettivo: Ipomielinizzazione
Note: Graph coverage (IT11 P2.1): the generation graph has no path to this molecule: its signed targets (ABAT, SLC32A1) are not nodes of the network, and its action runs through a metabolite (GABA) that the network cannot express. The absence of a graph row is not evidence about vigabatrin; the lead was a development input, not an independent validation.
Bisogni e vie: Controllo inibitorio [P3; associazione documentata (bersaglio elencato)]; Ipomielinizzazione [C3; precedente in un'altra malattia più un segnale WWOX a livello di caso]; Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico [C2; effetto osservato nel sistema pertinente] 3 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo.
Prossimo esperimento o controllo utile: Is the ethosuximide late-phase effect reproducible with a drug-by-genotype test and a same-day control, is the lithium effect genotype-specific, and do the denominators of the ketogenic-diet and vigabatrin case series keep their C2? [chiarire una controevidenza]
Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica): The mouse experiment is the one already published by one laboratory; animals and the Wwox-null line are not available here (not known). Denominators: with the case-series authors; contact is out of scope for this repository and not attempt…
Potrebbe salire se: would rise if the null or mixed rows were shown to be an artefact of dose, timing, genotype or reading depth and a controlled, unflagged favourable readout stood alone A reproduced interaction would give an F1 on the T-type and seizure needs; a not-reproduced one gives C1. For the diet and vigabatrin the denominators decide whether C2 stays.
Potrebbe scendere se: a signed null, unfavourable or mixed result beside the favourable rows lowers the group by one step; a counter-evidence group (C1/C2) is reached only when the null stands as the lead; for a thin readout, a failed replication or a drug-by-genotype test showing the effect in wild type too moves it down within the group
Potrebbe uscire dalla selezione se: the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound
Fonti: PMID 10840396 PMID 15150739 PMID 18783433 PMID 19054414 PMID 19194884 PMID 19258289 PMID 1940119 PMID 19773459 PMID 20384718 PMID 21473881 PMID 22128851 PMID 23194644 PMID 24321005 PMID 25062867 PMID 25554247 PMID 26157036 PMID 2757909 PMID 27668180 PMID 2767014 PMID 27796063 PMID 28230253 PMID 28741622 PMID 30290271 PMID 30361190 PMID 31349008 PMID 33914858 PMID 34268881 PMID 34617595 PMID 34634460 PMID 34747138 PMID 35183975 PMID 35573960 PMID 35980256 PMID 36537114 PMID 36601084 PMID 36828035 PMID 37583270 PMID 38937107 PMID 39101447 PMID 40527948 PMID 40670421 PMID 41442931 PMID 42092735 PMID 42397075 PMID 42470358 PMID 42735667 PMID 9168839
Valutato il: 2026-11-14 Profondità di valutazione: E3 card reviewed with assertions; no WWOX-side result read beyond abstract

8. Apinocaltamide (T-type calcium channel blocker, clinical-stage) molecola pista nota prima di IT9 G4a

Promessa biologica (gruppo)

G4a · Ipotesi dal bersaglio, azione coerente documentata

Profondità di evidenza

E3 card reviewed with assertions; no WWOX-side result read beyond abstract

Priorità del prossimo esperimento

NX1 · decisivo Che cosa si decide: first WWOX-system test of a coherent, selected target hypothesis: the outcomes lead to opposite decisions (continue or stop)

Flag di fattibilità (separati)

access_or_material_not_known not known (apinocaltamide is a sponsor compound with no access evidence obtained here).

Evidenza della molecola

the intervention's own WWOX-system results (all card-level assertions belong to it)

Evidenza del meccanismo o della classe

not applicable: a single intervention, not a class single intervention: its group is its own

Obiettivo di ricerca

Beneficio parziale o ponte

Applicabilità (Track)

Track A

Accesso (descrittivo: non efficacia né sicurezza)

1 access statement(s) withheld in this edition (licence class B/C); category counts only

Contesto

no WWOX-system result of the intervention; best signal outside WWOX (OTHER_DISEASE_PRECEDENT; mouse)

Motivo principale

Migliore evidenza pertinente

DR-H01-002: convulsive seizure severity / threshold: decrease

Limite principale

Controevidenza (affermazioni dal record dei bisogni)

IT12 P2.2 (dated 2026-10-31): the only WWOX link of apinocaltamide is the ethosuximide result, and that result should not be carried to apinocaltamide as T-type evidence: ethosuximide has a measured non-T-type target (GIRK) inside or below the labelled plasma range in oocytes (PMID 37275776 Fig 7B), and T-type mediation is not measured in any Wwox system. Group G4a is unchanged.

Note

Bisogni e vie

Prossimo esperimento o controllo utile

Does the ethosuximide sensitivity reflect T-type involvement, given that no T-type measurement exists and a class-level progenitor-viability harm signal is recorded? [verificare un'ipotesi]

Fattibilità del prossimo passo (separata dalla promessa biologica)

not known (apinocaltamide is a sponsor compound with no access evidence obtained here).

Potrebbe salire se

Potrebbe scendere se

Potrebbe uscire dalla selezione se

the decisive premise is falsified (see the card's 'premise missing' / 'not known' fields), or the identity is corrected so that the evidence attaches to a different compound

Fonti

PMID 30361190 PMID 32000863 PMID 36537114 PMID 40165594

Valutato il

2026-11-14 Profondità di valutazione: E3 card reviewed with assertions; no WWOX-side result read beyond abstract

Elencati a parte (non sono «in fondo») (21)

Gruppo e motivo sono nella tabella completa; un gruppo a parte non è un giudizio di scarsa promessa.

G4b IT9 evaluated and orderable (U30): name withheld in this edition (Beneficio parziale o ponte)
G4b IT9 evaluated and orderable (U29): name withheld in this edition (Beneficio parziale o ponte)
G4b Dichloroacetate and PDK inhibition (Beneficio parziale o ponte)
G4b Integrated-stress-response modulators (class) (Beneficio parziale o ponte)
G4b LDH inhibition or lowering (stiripentol, LDHA tool compounds, oligonucleotide) (Beneficio parziale o ponte)
G4b IT9 evaluated and orderable (U31): name withheld in this edition (Beneficio parziale o ponte)
G4b The HIF axis in the glycolytic shift: genetic HIF1A and EPAS1 knockdown and a PX-478-class lever, with a prolyl-hydroxylase inhibitor as a conditional arm (direction conditional, not established as the disease direction; a mechanism experiment, not a treatment) (Beneficio parziale o ponte)
G4b The NRF2 (KEAP1) axis in WWOX-deficient neural cells: a genetic KEAP1/NFE2L2 arm, omaveloxolone and dimethyl fumarate as two cysteine-reactive electrophiles, monomethyl fumarate as a separate comparator with an HCAR2 rationale, each against NFE2L2 loss (a role-resolving mechanism experiment, not a treatment; IT11 P2.3 correction) (Beneficio parziale o ponte)
G4b The neurogenic output and the MYC-high radial-glia state (Q6): genetic MYC lowering and stage-specific WWOX add-back, with A51, a PIN1 probe and a CDK4/6 class arm as comparison arms only (a driver, marker or consequence discrimination, not a treatment) (Beneficio parziale o ponte)
G5 Extracellular magnesium (nutrient / supplement) (Beneficio parziale o ponte)
GU ACTH, corticosteroids and phenobarbital-containing regimens (class level) (Beneficio parziale o ponte)
GU IT9 still insufficiently evaluated (U32): name withheld in this edition (Beneficio parziale o ponte)
GU Bumetanide and the chloride gradient (Beneficio parziale o ponte)
GU Cannabidiol (class level) (Beneficio parziale o ponte)
GU IT9 still insufficiently evaluated (U35): name withheld in this edition (Beneficio parziale o ponte)
GU Glial-reactivity modulators (class) (Beneficio parziale o ponte)
GU IT9 still insufficiently evaluated (U34): name withheld in this edition (Beneficio parziale o ponte)
GU IT9 still insufficiently evaluated (U33): name withheld in this edition (Beneficio parziale o ponte)
GU Pro-myelinating agents (activity-dependent myelination sign problem) (Beneficio parziale o ponte)
GU Wnt-lowering (tankyrase-type) agents (Beneficio parziale o ponte)
GU mTOR-inhibitor class (sirolimus) (Beneficio parziale o ponte)

Elenco completo (69)

Tutti gli interventi, anche quelli non ordinabili: nessuno è omesso. Il gruppo di ogni vista è un risultato della regola, non una scelta a mano.

Intervento

Classe

Generale

Recupero ampio

Parziale o ponte

Posizione guida

Evidenza in WWOX

Controevidenza (WWOX / fuori)

Track

Accesso

Profondità

Priorità del prossimo esperimento

AAV9-delivered human WWOX (gene addition)

terapia genica / modalità genica pista nota prima di IT9

U07 · C01_aav9_wwox C04_aav9_endpoint_families

VALUTATO E ORDINABILE

broad: F1, partial: C2

contesa, favorevole, con gruppo di confronto, può poggiare su una sola riga

3 / 0

—

NX1, NX2

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: 12 WWOX-system or WWOX case-report assertion(s): 5 benefit, 1 mixed, 2 null, 2 partial_benefit, 2 unquantified; L4 technical comparison (opposes the disease change, not efficacy): observed_experimental in 3 cell(s) Replica: none recorded: one source paper; wild-type-only assertions 4
Coerenza meccanicistica: modality acting on WWOX dosage or transcript itself: no drug-target identity applies (not a compound question); coherence with the need is by design, not by a catalogue action
Trasferibilità: track A; species mouse; Null versus missense or compound context; mouse absence-type SWD versus human convulsive repertoire. Null versus missense or compound context; mouse absence-type SWD versus human convulsive repertoire.
Farmacologia: class-level table (IT7 P5); potency in a WWOX system UNKNOWN
Controevidenza: 3 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 10 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta 2 wild-type-only comparison row(s) counted neither way; beside a 'not normalised vs wild type' arm (DR-AAV-GFAPAREA-LD)
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 2 linked need(s): 2 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system
Perché è una sola voce: C01 and C04 carry endpoint families of the same dose-study experiments; the two papers share a senior author; counted once
Esclusioni dai confronti: Non è un composto con una riga di bersaglio: il metodo di rete non si applica.

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
AAV9-delivered human WWOX (gene addition) terapia genica	sì (12: 5 benefit, 1 mixed, 2 null, 2 partial_benefit, 2 unquantified)	spike-wave discharge rate per hour on continuous ECoG: decrease	42422765	complete_fulltext_read

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Scompenso metabolico sistemico NEED-SYSTEMIC-GLYCAEMIA-GROWTH	Sintomi	Beneficio parziale o ponte	C2	effetto osservato nel sistema pertinente	no	X02
Ripristinare la proteina WWOX nei neuroni aggiungendo il gene NEED-WWOX-GENE-ADDITION	Ripristino di WWOX	Recupero ampio e duraturo	F1 due schede dello stesso intervento hanno posizioni diverse su questo bisogno; resta la posizione che non nasconde la controevidenza: C01_aav9_wwox=F2; C04_aav9_endpoint_families=F1	effetto osservato nel sistema pertinente	no	—

2 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo. Previsione computazionale: nessuna per questo intervento. Il confronto pilota IT7 era esplorativo, ha escluso di proposito le schede curate e non può guidare la graduatoria da solo.

famiglie di catalogo collegate: 0

d-APV (a tool compound; the only agent with a WWOX readout) and the NMDAR/AMPAR class (memantine, perampanel, radiprodil and others are untested siblings)

composto-strumento + classe pista nota prima di IT9

U21 · F01_glutamate_receptor_node F04_nmdar_intervention_class

VALUTATO E ORDINABILE

G2b

non è tra gli interventi di questo obiettivo

G2b

partial: F2

favorevole, sottile, specificità incerta

0 / 6

con prescrizione

NX1

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: 1 WWOX-system or WWOX case-report assertion(s): 1 benefit Replica: none recorded: one source paper; wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: 4 catalogue family(ies); L2 over 6 (family, need) cell(s): 3 coherent, 2 direction_unresolved, 1 none
Trasferibilità: track A; species human, mouse; Juvenile slice, one laboratory, knockout not allele; chronic NMDAR or AMPAR blockade in a developing brain also acts on activity-dependent maturation, including myelination (see F02). Juvenile slice, one laboratory, knockout not allele; recording solution not separately stated; an acute slice experiment cannot say anything about chronic block and activity-dependent maturation (F02).
Farmacologia: class-level table (IT7 P5); potency in a WWOX system UNKNOWN; qualified in IT8 P3 (Q05): measures by assay type, never aggregated; a binding or enzyme measure is not functional benefit
Qualificazione farmacologica IT8 P3 (misure per tipo di saggio, mai aggregate: una misura di legame o enzimatica non è beneficio funzionale) Q05: Stato della decisione: no_change_data_cannot_change
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 6 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 15 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta counter-evidence outside WWOX in rows (3); counter-evidence outside WWOX in rows (4); same compound, other card F01_glutamate_receptor_node: 3 null or harm row(s) on this need; same compound, other card F04_nmdar_intervention_class: 3 null or harm row(s) on this need
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 1 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system
Perché è una sola voce: F01 holds the WWOX-system readout (a tool compound) and F04 the class comparison on the same need; the comparison record CMP-07 treats the class; counted once; the WWOX readout belongs to the tool compound only
Esclusioni dai confronti: Escluso di proposito dal confronto dei metodi perché ha una scheda curata (così il confronto non poteva essere regolato sui composti già discussi)., Fuori dalla domanda del confronto, che riguardava un modulo di trascritti glicolisi/lattato: proteine, recettori e glia non ne erano oggetto.

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
d-APV (competitive NMDAR block; a tool compound, not a candidate drug) composto-strumento	sì (1: 1 benefit)	burst frequency: decrease	34634460	complete_fulltext_read
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member; 3 outside-WWOX assertion(s) attributed	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica NEED-EXCITATORY-GAIN-GLUTAMATE-RECEPTOR	Eccitabilità di rete	Beneficio parziale o ponte	F2 due schede dello stesso intervento hanno posizioni diverse su questo bisogno; resta la posizione che non nasconde la controevidenza: F01_glutamate_receptor_node=F2; F04_nmdar_intervention_class=F3	effetto osservato nel sistema pertinente	no	U27

1 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo. Previsione computazionale: nessuna per questo intervento. Il confronto pilota IT7 era esplorativo, ha escluso di proposito le schede curate e non può guidare la graduatoria da solo.

famiglie di catalogo collegate: 5

Ethosuximide

molecola pista nota prima di IT9

U17 · EB-ETX-01

VALUTATO E ORDINABILE

G2b

non è tra gli interventi di questo obiettivo

G2b

partial: F2

favorevole, sottile, specificità incerta

0 / 1

con prescrizione

NX1

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: 1 WWOX-system or WWOX case-report assertion(s): 1 benefit Replica: none recorded: one source paper; wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: 1 catalogue family(ies); L2 over 2 (family, need) cell(s): 1 coherent, 1 direction_unresolved
Trasferibilità: track A; species mouse
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise); qualified in IT8 P3 (Q07): measures by assay type, never aggregated; a binding or enzyme measure is not functional benefit
Qualificazione farmacologica IT8 P3 (misure per tipo di saggio, mai aggregate: una misura di legame o enzimatica non è beneficio funzionale) Q07: Stato della decisione: no_change_data_cannot_change
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 1 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 11 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta counter-evidence outside WWOX in rows (1); the signed WWOX row(s) A-ETX-1 measure an endpoint downstream of the need, not the need's own readout
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 2 linked need(s): 2 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
Ethosuximide molecola	sì (1: 1 benefit)	PTZ-provoked behavioural seizure score, late phase of the hour (graphical reading): decrease	32000863	complete_fulltext_read
untested member (name in the full edition) composto-strumento	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC	Sintomi	Beneficio parziale o ponte	F2	effetto osservato nel sistema pertinente	no	U14, U15, U16, U18, U20, U24, U25, X01
Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox NEED-T-TYPE-CALCIUM	Eccitabilità di rete	Beneficio parziale o ponte	F2	effetto osservato nel sistema pertinente	no	U25

famiglie di catalogo collegate: 2

Lithium

molecola pista nota prima di IT9

U24 · G01_lithium_gsk3

VALUTATO E ORDINABILE

G2b

non è tra gli interventi di questo obiettivo

G2b

partial: F2

favorevole, sottile, specificità incerta

0 / 0

—

NX1

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: 1 WWOX-system or WWOX case-report assertion(s): 1 benefit Replica: none recorded: one source paper; wild-type-only assertions 2
Coerenza meccanicistica: 1 catalogue family(ies); L2 over 2 (family, need) cell(s): 1 none, 1 not_evaluable
Trasferibilità: track A; species mouse; Engineered null mouse versus a missense or compound human context; a provoked-seizure score in preweaning pups versus a human epilepsy; one laboratory.
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise); qualified in IT8 P3 (Q09): measures by assay type, never aggregated; a binding or enzyme measure is not functional benefit
Qualificazione farmacologica IT8 P3 (misure per tipo di saggio, mai aggregate: una misura di legame o enzimatica non è beneficio funzionale) Q09: Stato della decisione: no_change_data_cannot_change
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 10 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 2 linked need(s): 1 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 1 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
Lithium molecola	sì (1: 1 benefit)	behavioural seizure stage after one provoking injection, preweaning mice: decrease	32000863	complete_fulltext_read

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Derepressione di GSK3beta NEED-GSK3B-DEREPRESSION	Segnalazione di crescita e sopravvivenza	Beneficio parziale o ponte	P3	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	—
Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC	Sintomi	Beneficio parziale o ponte	F2	effetto osservato nel sistema pertinente	no	U14, U15, U16, U17, U18, U20, U25, X01

famiglie di catalogo collegate: 1

A51, a multi-kinase inhibitor (experimental)

molecola pista nota prima di IT9

U10 · D01_a51

VALUTATO CON PERTINENZA DEBOLE O CONTROEVIDENZA

partial: C2

contesa, premessa mancante

1 / 0

—

NX1, NX3

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: 2 WWOX-system or WWOX case-report assertion(s): 1 benefit, 1 null Replica: none recorded: one source paper; wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero)
Trasferibilità: track A; species human; Engineered null organoid versus patient allele; adult tumour pharmacology versus developing brain.
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 1 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 12 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta the signed WWOX row(s) DR-D01-002 measure an endpoint downstream of the need, not the need's own readout
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 2 linked need(s): 1 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 1 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
A51, a multi-kinase inhibitor (experimental) molecola	sì (2: 1 benefit, 1 null)	fraction of layer neurons (SATB2+, CTIP2+): no_change	42397075	complete_fulltext_read

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Aumento di MYC e spostamento dello stato dei progenitori nella glia radiale priva di WWOX NEED-MYC-PROGENITOR-PROLIFERATION	Sviluppo e glia	Beneficio parziale o ponte	C2	effetto osservato nel sistema pertinente	no	U63, U31
Segnale Wnt/beta-catenina elevato negli organoidi privi di WWOX NEED-WNT-BETA-CATENIN	Segnalazione di crescita e sopravvivenza	Beneficio parziale o ponte	P3	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	U11

famiglie di catalogo collegate: 0

Ketogenic diet (complex dietary intervention)

dieta pista nota prima di IT9

U15 · E04_ketogenic_lactate_axis EB-KD-01

VALUTATO CON PERTINENZA DEBOLE O CONTROEVIDENZA

non è tra gli interventi di questo obiettivo

partial: C2

contesa

1 / 0

—

NX1

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: 2 WWOX-system or WWOX case-report assertion(s): 1 benefit, 1 null Replica: not computable: no source PMID in the assertions; wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero)
Trasferibilità: track A; species human; The fly lactate result is conditional on amyloid and cannot be used for or against the Warburg direction in WWOX-null neurons.
Farmacologia: class-level table (IT7 P5); potency in a WWOX system UNKNOWN
Controevidenza: 1 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 16 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 2 linked need(s): 1 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 1 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system
Perché è una sola voce: E04 (lactate-axis card, abstention) and EB-KD-01 (case reports) concern the same diet; the comparison record CMP-06 treats them together; counted once
Esclusioni dai confronti: Non è un composto con una riga di bersaglio: il metodo di rete non si applica.

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
Ketogenic diet (complex dietary intervention) dieta	sì (2: 1 benefit, 1 null)	clinician-reported seizure control on the ketogenic diet: no_change	35573960	complete_fulltext_read

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs NEED-PDH-PYRUVATE-AXIS	Stress cellulare e metabolismo	Beneficio parziale o ponte	P3 due schede dello stesso intervento hanno posizioni diverse su questo bisogno; resta la posizione che non nasconde la controevidenza: E04_ketogenic_lactate_axis=P1; EB-KD-01=P3	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	U14, U28, U32
Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC	Sintomi	Beneficio parziale o ponte	C2	effetto osservato nel sistema pertinente	no	U14, U16, U17, U18, U20, U24, U25, X01

famiglie di catalogo collegate: 0

Vigabatrin and GABA-aminotransferase inactivators

classe di molecole pista nota prima di IT9

U20 · EB-VGB-01 H02_gabaat_inactivator_myelin_exposure

VALUTATO CON PERTINENZA DEBOLE O CONTROEVIDENZA

non è tra gli interventi di questo obiettivo

partial: C2

contesa

3 / 24

con prescrizione

NX1

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: 7 WWOX-system or WWOX case-report assertion(s): 2 benefit, 3 null, 1 partial_benefit, 1 unresolved; L4 technical comparison (opposes the disease change, not efficacy): observed_case_level in 3 cell(s) Replica: 2 papers; independence of the groups is not established by this table (shared authors are not excluded); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: 2 catalogue family(ies); L2 over 15 (family, need) cell(s): 5 coherent, 5 none, 5 not_evaluable
Trasferibilità: track A; species human; Species (rat, dog, human infant), exposure window, compound, and disease (non-WWOX infantile spasms, cerebral palsy, tuberous sclerosis) all differ from a WWOX-deficient brain.
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 3 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 24 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 13 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta same compound, other card EB-VGB-01: 5 null or harm row(s) on this need; same compound, other card H02_gabaat_inactivator_myelin_exposure: 2 null or harm row(s) on this need; same compound, other card H02_gabaat_inactivator_myelin_exposure: 22 null or harm row(s) on this need
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 3 linked need(s): 1 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 2 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system
Perché è una sola voce: EB-VGB-01 (WWOX case reports, seizure) and H02 (myelin exposure limit; same compound plus its sibling CPP-115) are one compound's evidence on different needs; counted once, per-need positions kept

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
Vigabatrin molecola	sì (7: 2 benefit, 3 null, 1 partial_benefit, 1 unresolved)	clinical cessation of epileptic spasms: unknown	30361190, 35573960, 36537114, 37583270, 39101447, 42092735	queried_not_full_read
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member; 2 outside-WWOX assertion(s) attributed	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Controllo inibitorio NEED-INHIBITORY-HYPOFUNCTION	Eccitabilità di rete	Beneficio parziale o ponte	P3	associazione documentata (bersaglio elencato)	no	U23, U35
Ipomielinizzazione NEED-MYELINATION	Sviluppo e glia	Beneficio parziale o ponte	C3 due schede dello stesso intervento hanno posizioni diverse su questo bisogno; resta la posizione che non nasconde la controevidenza: EB-VGB-01=P3; H02_gabaat_inactivator_myelin_exposure=C3	precedente in un'altra malattia più un segnale WWOX a livello di caso	no	U22
Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC	Sintomi	Beneficio parziale o ponte	C2 due schede dello stesso intervento hanno posizioni diverse su questo bisogno; resta la posizione che non nasconde la controevidenza: EB-VGB-01=C2; H02_gabaat_inactivator_myelin_exposure=F3	effetto osservato nel sistema pertinente	no	U14, U15, U16, U17, U18, U24, U25, X01

3 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo. Previsione computazionale: nessuna per questo intervento. Il confronto pilota IT7 era esplorativo, ha escluso di proposito le schede curate e non può guidare la graduatoria da solo.

famiglie di catalogo collegate: 2

Apinocaltamide (T-type calcium channel blocker, clinical-stage)

molecola pista nota prima di IT9

U25 · H01_apinocaltamide_ttype

VALUTATO E ORDINABILE

G4a

non è tra gli interventi di questo obiettivo

G4a

partial: F3

nessun test in WWOX, bersaglio sostenuto

0 / 2

—

NX1

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: 1 catalogue family(ies); L2 over 2 (family, need) cell(s): 1 coherent, 1 direction_unresolved
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system); Species (rat, mouse, human adult), age (pup versus adult), seizure type and provoking agent all differ from the Wwox-null pup.
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise); qualified in IT8 P3 (Q07): measures by assay type, never aggregated; a binding or enzyme measure is not functional benefit
Qualificazione farmacologica IT8 P3 (misure per tipo di saggio, mai aggregate: una misura di legame o enzimatica non è beneficio funzionale) Q07: Stato della decisione: no_change_data_cannot_change
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 2 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 11 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta counter-evidence outside WWOX in rows (1); counter-evidence outside WWOX in rows (2)
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 2 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 2 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
untested member (name in the full edition) composto-strumento	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC	Sintomi	Beneficio parziale o ponte	F3	associazione documentata (bersaglio elencato)	no	U14, U15, U16, U17, U18, U20, U24, X01
Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox NEED-T-TYPE-CALCIUM	Eccitabilità di rete	Beneficio parziale o ponte	F3	azione documentata compatibile con la direzione	no	U17

famiglie di catalogo collegate: 2

4-phenylbutyrate and bile-acid chemical chaperones (class)

classe di molecole pista nota prima di IT9

U01 · A01_pba_class

VALUTATO E ORDINABILE

G4b

non è tra gli interventi di questo obiettivo

broad: F3

nessun test in WWOX, ipotesi dal bersaglio

0 / 3

—

NX2

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: 1 catalogue family(ies); L2 over 1 (family, need) cell(s): 1 none
Trasferibilità: track B; species none (no result in a WWOX system); Soluble monomeric client with a dominant-negative mechanism, or ER-retained membrane client, versus a recessive cytosolic SDR enzyme; CMV-promoter plasmid overexpression in cell lines, or lentiviral expression near wild-type level in neurons (authors' stateme…
Farmacologia: class-level table (IT7 P5); potency in a WWOX system UNKNOWN; qualified in IT8 P3 (Q01): measures by assay type, never aggregated; a binding or enzyme measure is not functional benefit
Qualificazione farmacologica IT8 P3 (misure per tipo di saggio, mai aggregate: una misura di legame o enzimatica non è beneficio funzionale) Q01: Stato della decisione: no_change_data_cannot_change
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 3 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 5 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta counter-evidence outside WWOX in rows (3)
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 1 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system
Esclusioni dai confronti: Escluso di proposito dal confronto dei metodi perché ha una scheda curata (così il confronto non poteva essere regolato sui composti già discussi)., Fuori dalla domanda del confronto, che riguardava un modulo di trascritti glicolisi/lattato: proteine, recettori e glia non ne erano oggetto.

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member; 10 outside-WWOX assertion(s) attributed	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Salvare una proteina WWOX destabilizzata da una variante missenso del dominio SDR NEED-WWOX-MISSENSE-PROTEIN-RESCUE	Ripristino di WWOX	Recupero ampio e duraturo	F3	solo precedente in un'altra malattia	no	U02, U03, U04, U05

famiglie di catalogo collegate: 1

Dichloroacetate and PDK inhibition

classe di molecole pista nota prima di IT9

U14 · E03_pdk_inhibition_dca I01_pdk_inhibition_dca_premise_seizure_glycaemia

VALUTATO E ORDINABILE

G4b

non è tra gli interventi di questo obiettivo

G4b ◆

partial: F3

nessun test in WWOX, ipotesi dal bersaglio

0 / 6

—

NX2

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: 1 catalogue family(ies); L2 over 9 (family, need) cell(s): 3 none, 6 not_evaluable
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system); No datum from any WWOX system at the activity or flux level.
Farmacologia: class-level table (IT7 P5); potency in a WWOX system UNKNOWN; qualified in IT8 P3 (Q04): measures by assay type, never aggregated; a binding or enzyme measure is not functional benefit
Qualificazione farmacologica IT8 P3 (misure per tipo di saggio, mai aggregate: una misura di legame o enzimatica non è beneficio funzionale) Q04: Stato della decisione: changed
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 6 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 20 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta counter-evidence outside WWOX in rows (1); same compound, other card I01_pdk_inhibition_dca_premise_seizure_glycaemia: 1 null or harm row(s) on this need; same compound, other card I01_pdk_inhibition_dca_premise_seizure_glycaemia: 2 null or harm row(s) on this need; same compound, other card I01_pdk_inhibition_dca_premise_seizure_glycaemia: 3 null or harm row(s) on this need
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 3 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 1 hypothesised from the target, 2 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system
Perché è una sola voce: E03 and I01 are two cards on the same prototype (dichloroacetate) and its class; the comparison record CMP-05 treats them together; counted once
Esclusioni dai confronti: Escluso di proposito dal confronto dei metodi perché ha una scheda curata (così il confronto non poteva essere regolato sui composti già discussi).

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
untested member (name in the full edition) composto-strumento	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Lattato e attività della lattato deidrogenasi NEED-LACTATE-LDH	Stress cellulare e metabolismo	Beneficio parziale o ponte	F3 due schede dello stesso intervento hanno posizioni diverse su questo bisogno; resta la posizione che non nasconde la controevidenza: E03_pdk_inhibition_dca=P3; I01_pdk_inhibition_dca_premise_seizure_glycaemia=F3	solo precedente in un'altra malattia	no	U13
Ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs NEED-PDH-PYRUVATE-AXIS	Stress cellulare e metabolismo	Beneficio parziale o ponte	C3 due schede dello stesso intervento hanno posizioni diverse su questo bisogno; resta la posizione che non nasconde la controevidenza: E03_pdk_inhibition_dca=F3; I01_pdk_inhibition_dca_premise_seizure_glycaemia=C3	associazione documentata (bersaglio elencato)	no	U15, U28, U32
Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC	Sintomi	Beneficio parziale o ponte	C3 due schede dello stesso intervento hanno posizioni diverse su questo bisogno; resta la posizione che non nasconde la controevidenza: E03_pdk_inhibition_dca=P3; I01_pdk_inhibition_dca_premise_seizure_glycaemia=C3	solo precedente in un'altra malattia	no	U15, U16, U17, U18, U20, U24, U25, X01

famiglie di catalogo collegate: 2

Integrated-stress-response modulators (class)

classe di molecole pista nota prima di IT9

U12 · E01_isr_modulators

VALUTATO E ORDINABILE

G4b

non è tra gli interventi di questo obiettivo

G4b

partial: F3

nessun test in WWOX, ipotesi dal bersaglio

0 / 1

—

NX2

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system); Amyloid load is the context of the fly effect; WWOX-DEE has no stated amyloid load. Adult neurodegeneration trials do not transfer to a developmental encephalopathy. The fly PARS2 precedent (the genetic precedent in the for-list) shows that an ISR can be harm…
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 1 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 5 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta counter-evidence outside WWOX in rows (1)
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 1 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member; 4 outside-WWOX assertion(s) attributed	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Risposta integrata allo stress NEED-ISR-ATTENUATION	Stress cellulare e metabolismo	Beneficio parziale o ponte	F3	solo precedente in un'altra malattia	no	—

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 evaluated and orderable (U29): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U29 ·

VALUTATO E ORDINABILE

G4b

non è tra gli interventi di questo obiettivo

G4b

partial: F3

nessun test in WWOX, ipotesi dal bersaglio

0 / 0

—

E3q

NX2

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Neuroinfiammazione e gliosi NEED-NEUROINFLAMMATION-GLIA	Sviluppo e glia	Beneficio parziale o ponte	F3	previsione computazionale generata in IT9 (motore a semi), non un'osservazione	no	U26, U30, U33, U34

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 evaluated and orderable (U30): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U30 ·

VALUTATO E ORDINABILE

G4b

non è tra gli interventi di questo obiettivo

G4b

partial: F3

nessun test in WWOX, ipotesi dal bersaglio

0 / 0

—

E3q

NX2

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Neuroinfiammazione e gliosi NEED-NEUROINFLAMMATION-GLIA	Sviluppo e glia	Beneficio parziale o ponte	F3	previsione computazionale generata in IT9 (motore a semi), non un'osservazione	no	U26, U29, U33, U34

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 evaluated and orderable (U31): name withheld in this edition

sonda di meccanismo (esperimento, non trattamento) generato in IT9

U31 ·

VALUTATO E ORDINABILE

G4b

non è tra gli interventi di questo obiettivo

G4b

partial: F3

nessun test in WWOX, ipotesi dal bersaglio

0 / 0

—

E3q

NX2

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) composto-strumento	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Aumento di MYC e spostamento dello stato dei progenitori nella glia radiale priva di WWOX NEED-MYC-PROGENITOR-PROLIFERATION	Sviluppo e glia	Beneficio parziale o ponte	F3	previsione computazionale generata in IT9 (motore a semi), non un'osservazione	no	U10, U63

famiglie di catalogo collegate: 0

LDH inhibition or lowering (stiripentol, LDHA tool compounds, oligonucleotide)

classe di molecole pista nota prima di IT9

U13 · E02_ldh_inhibition

VALUTATO E ORDINABILE

G4b

non è tra gli interventi di questo obiettivo

G4b

partial: F3

nessun test in WWOX, ipotesi dal bersaglio

0 / 0

con prescrizione

NX2

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: 1 catalogue family(ies); L2 over 4 (family, need) cell(s): 4 not_evaluable
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system); The fly effect needs amyloid; stiripentol's approved use depends on co-administration with another antiseizure drug and does not establish brain LDH engagement.
Farmacologia: class-level table (IT7 P5); potency in a WWOX system UNKNOWN; qualified in IT8 P3 (Q03): measures by assay type, never aggregated; a binding or enzyme measure is not functional benefit
Qualificazione farmacologica IT8 P3 (misure per tipo di saggio, mai aggregate: una misura di legame o enzimatica non è beneficio funzionale) Q03: Stato della decisione: changed
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 7 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta counter-evidence outside WWOX in rows (2)
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 2 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 1 hypothesised from the target, 1 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system
Esclusioni dai confronti: Escluso di proposito dal confronto dei metodi perché ha una scheda curata (così il confronto non poteva essere regolato sui composti già discussi).

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
untested member (name in the full edition) composto-strumento	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Lattato e attività della lattato deidrogenasi NEED-LACTATE-LDH	Stress cellulare e metabolismo	Beneficio parziale o ponte	F3	solo precedente in un'altra malattia	no	U14
Respirazione mitocondriale e capacità di fosforilazione ossidativa NEED-MITOCHONDRIAL-RESPIRATION	Stress cellulare e metabolismo	Beneficio parziale o ponte	P3	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	—

famiglie di catalogo collegate: 2

Proteasome-inhibitor class (degradation blockade)

classe di molecole pista nota prima di IT9

U02 · A02_proteasome_inhibitor_class

VALUTATO E ORDINABILE

G4b

non è tra gli interventi di questo obiettivo

broad: F3

nessun test in WWOX, ipotesi dal bersaglio

0 / 4

—

NX2

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero)
Trasferibilità: track B; species none (no result in a WWOX system); CBS is a pyridoxal-phosphate tetramer whose misfolding concentrates in a regulatory domain, expressed in liver and kidney models; WWOX is an SDR-domain protein in neural cells. Allele classes do not transfer between proteins. Activity is per milligram of lysa…
Farmacologia: class-level table (IT7 P5); potency in a WWOX system UNKNOWN; qualified in IT8 P3 (Q02): measures by assay type, never aggregated; a binding or enzyme measure is not functional benefit
Qualificazione farmacologica IT8 P3 (misure per tipo di saggio, mai aggregate: una misura di legame o enzimatica non è beneficio funzionale) Q02: Stato della decisione: no_change_data_cannot_change
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 4 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 5 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta counter-evidence outside WWOX in rows (4)
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 1 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system
Esclusioni dai confronti: Fuori dalla domanda del confronto, che riguardava un modulo di trascritti glicolisi/lattato: proteine, recettori e glia non ne erano oggetto.

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member; 10 outside-WWOX assertion(s) attributed	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Salvare una proteina WWOX destabilizzata da una variante missenso del dominio SDR NEED-WWOX-MISSENSE-PROTEIN-RESCUE	Ripristino di WWOX	Recupero ampio e duraturo	F3	solo precedente in un'altra malattia	no	U01, U03, U04, U05

famiglie di catalogo collegate: 0

The HIF axis in the glycolytic shift: genetic HIF1A and EPAS1 knockdown and a PX-478-class lever, with a prolyl-hydroxylase inhibitor as a conditional arm (direction conditional, not established as the disease direction; a mechanism experiment, not a treatment)

sonda di meccanismo (esperimento, non trattamento) generato in IT9

U28 · K01_hif_axis_glycolytic_shift

VALUTATO E ORDINABILE

G4b

non è tra gli interventi di questo obiettivo

G4b

partial: F3

nessun test in WWOX, ipotesi dal bersaglio

0 / 1

—

NX2

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: 2 catalogue family(ies); L2 over 4 (family, need) cell(s): 4 not_evaluable
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system); No datum from a WWOX-deficient neural cell at the HIF protein or flux level; non-neural cells and cancer models only. IT12 P1-alt (dated 2026-10-31): the one genetic-interaction screen of a WWOX-null line (GSE298081, HAP1, one clone, no replicate or rescue ar…
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 1 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 11 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta counter-evidence outside WWOX in rows (1)
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 1 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs NEED-PDH-PYRUVATE-AXIS	Stress cellulare e metabolismo	Beneficio parziale o ponte	F3	solo precedente in un'altra malattia	no	U14, U15, U32

famiglie di catalogo collegate: 2

The neurogenic output and the MYC-high radial-glia state (Q6): genetic MYC lowering and stage-specific WWOX add-back, with A51, a PIN1 probe and a CDK4/6 class arm as comparison arms only (a driver, marker or consequence discrimination, not a treatment)

sonda di meccanismo (esperimento, non trattamento) generato in IT11

U63 · M01_neurogenic_output_myc_window

VALUTATO E ORDINABILE

G4b

non è tra gli interventi di questo obiettivo

G4b

partial: F3

nessun test in WWOX, ipotesi dal bersaglio

0 / 2

con prescrizione

NX2

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: 3 catalogue family(ies); L2 over 6 (family, need) cell(s): 6 not_evaluable
Trasferibilità: track A; species human; No datum from a WWOX-deficient neural cell at G1 duration, at MYC after add-back at the progenitor stage, or with a selective MYC lever; all compound rows other than A51 are NOT WWOX EVIDENCE.
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 2 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 9 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta counter-evidence outside WWOX in rows (2)
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 1 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
untested member (name in the full edition) composto-strumento	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Aumento di MYC e spostamento dello stato dei progenitori nella glia radiale priva di WWOX NEED-MYC-PROGENITOR-PROLIFERATION	Sviluppo e glia	Beneficio parziale o ponte	F3	solo precedente in un'altra malattia	no	U10, U31

famiglie di catalogo collegate: 4

The NRF2 (KEAP1) axis in WWOX-deficient neural cells: a genetic KEAP1/NFE2L2 arm, omaveloxolone and dimethyl fumarate as two cysteine-reactive electrophiles, monomethyl fumarate as a separate comparator with an HCAR2 rationale, each against NFE2L2 loss (a role-resolving mechanism experiment, not a treatment; IT11 P2.3 correction)

sonda di meccanismo (esperimento, non trattamento) generato in IT10

U59 · L01_nrf2_axis

VALUTATO E ORDINABILE

G4b

non è tra gli interventi di questo obiettivo

G4b

partial: F3

nessun test in WWOX, ipotesi dal bersaglio

0 / 0

con prescrizione

NX2

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: 3 catalogue family(ies); L2 over 4 (family, need) cell(s): 4 not_evaluable
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system); No datum from a WWOX-deficient neural cell for NRF2, ROS, cytokine protein or any compound; class precedents are adult acquired seizure models and macrophages.
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 5 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 1 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
untested member (name in the full edition) composto-strumento	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Stato redox e tono di NRF2 (ROS, citochine Il6/Il1b) NEED-REDOX-NRF2	Sviluppo e glia	Beneficio parziale o ponte	F3	associazione documentata (bersaglio elencato)	no	—

famiglie di catalogo collegate: 4

Extracellular magnesium (nutrient / supplement)

molecola pista nota prima di IT9

U27 · P11_magnesium_nmdar_gate

VALUTATO CON PERTINENZA DEBOLE O CONTROEVIDENZA

non è tra gli interventi di questo obiettivo

partial: P3

pertinenza debole o controevidenza esterna

0 / 0

da banco (OTC), con prescrizione

NX3

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: 1 catalogue family(ies); L2 over 1 (family, need) cell(s): 1 none
Trasferibilità: track A; species mouse; A juvenile mouse slice does not transfer to a child; the infant trials are other aetiologies, open label, and either intravenous or low-exposure oral; brain extracellular Mg2+ is not the serum value and is regulated.
Farmacologia: class-level table (IT7 P5); potency in a WWOX system UNKNOWN; qualified in IT8 P3 (Q06): measures by assay type, never aggregated; a binding or enzyme measure is not functional benefit
Qualificazione farmacologica IT8 P3 (misure per tipo di saggio, mai aggregate: una misura di legame o enzimatica non è beneficio funzionale) Q06: Stato della decisione: no_change_data_cannot_change
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 15 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 1 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system
Esclusioni dai confronti: Non è un composto con una riga di bersaglio: il metodo di rete non si applica.

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica NEED-EXCITATORY-GAIN-GLUTAMATE-RECEPTOR	Eccitabilità di rete	Beneficio parziale o ponte	P3	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	U21

famiglie di catalogo collegate: 1

PTC read-through agents, amlexanox and class

classe di molecole pista nota prima di IT9

U06 · B01_amlexanox B02_readthrough_class

VALUTATO CON PERTINENZA DEBOLE O CONTROEVIDENZA

non è tra gli interventi di questo obiettivo

broad: P3

pertinenza debole o controevidenza esterna

0 / 1

—

NX3

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: 2 catalogue family(ies); L2 over 3 (family, need) cell(s): 3 none
Trasferibilità: track B; species none (no result in a WWOX system); No missense arm anywhere; allele- and context-specific by the authors' account. An enumeration is a list, not an experiment; the list exists since 2026-10-28 as a sequence prediction (32 alleles, NMD classes predicted, not measured).
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 1 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 1 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta counter-evidence outside WWOX in rows (1); same compound, other card B01_amlexanox: 1 null or harm row(s) on this need
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 1 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system
Perché è una sola voce: amlexanox (B01) is a named member of the read-through class (B02); one intervention, counted once

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Superare un codone di stop prematuro in un allele non senso di WWOX NEED-WWOX-PTC-READTHROUGH	Ripristino di WWOX	Recupero ampio e duraturo	P3 due schede dello stesso intervento hanno posizioni diverse su questo bisogno; resta la posizione che non nasconde la controevidenza: B01_amlexanox=P3; B02_readthrough_class=P1	solo precedente in un'altra malattia	no	—

famiglie di catalogo collegate: 2

ACTH, corticosteroids and phenobarbital-containing regimens (class level)

classe di molecole pista nota prima di IT9

U18 · EB-HORM-AX-01

ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO

non è tra gli interventi di questo obiettivo

—

premessa mancante

0 / 0

—

NX3

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 5 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 1 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC	Sintomi	Beneficio parziale o ponte	P1	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	U14, U15, U16, U17, U20, U24, U25, X01

famiglie di catalogo collegate: 0

Bumetanide and the chloride gradient

molecola pista nota prima di IT9

U23 · F03_bumetanide_chloride_gradient

ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO

non è tra gli interventi di questo obiettivo

—

premessa mancante

0 / 0

—

NX3

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system); Bulk organoid transcripts; juvenile slice.
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise); qualified in IT8 P3 (Q08): measures by assay type, never aggregated; a binding or enzyme measure is not functional benefit
Qualificazione farmacologica IT8 P3 (misure per tipo di saggio, mai aggregate: una misura di legame o enzimatica non è beneficio funzionale) Q08: Stato della decisione: changed
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 8 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 2 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 2 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Gradiente del cloro e polarità GABA NEED-GABA-CHLORIDE-GRADIENT	Eccitabilità di rete	Beneficio parziale o ponte	P1	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	—
Controllo inibitorio NEED-INHIBITORY-HYPOFUNCTION	Eccitabilità di rete	Beneficio parziale o ponte	P1	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	U20, U35

famiglie di catalogo collegate: 0

Cannabidiol (class level)

molecola pista nota prima di IT9

U16 · EB-CBD-AX-01

ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO

non è tra gli interventi di questo obiettivo

—

premessa mancante

0 / 0

con prescrizione

NX3

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: 1 catalogue family(ies); L2 over 1 (family, need) cell(s): 1 none
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 5 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 1 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC	Sintomi	Beneficio parziale o ponte	P1	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	U14, U15, U17, U18, U20, U24, U25, X01

famiglie di catalogo collegate: 1

Client-binding pharmacological chaperone (SDR-domain ligand)

classe di molecole pista nota prima di IT9

U03 · A03_client_binding_chaperone

ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO

non è tra gli interventi di questo obiettivo

—

premessa mancante

0 / 0

—

NX3

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero)
Trasferibilità: track B; species none (no result in a WWOX system); Client-specific rescue in the adjacent literature came from ligands that bind the client; none is known for this protein, and an active-site binder can also inhibit a variant with low baseline activity.
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 5 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 1 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Salvare una proteina WWOX destabilizzata da una variante missenso del dominio SDR NEED-WWOX-MISSENSE-PROTEIN-RESCUE	Ripristino di WWOX	Recupero ampio e duraturo	P1	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	U01, U02, U04, U05

famiglie di catalogo collegate: 0

Endogenous boost (CRISPRa or equivalent)

terapia genica / modalità genica pista nota prima di IT9

U09 · C03_crispra_boost

ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO

non è tra gli interventi di questo obiettivo

—

premessa mancante

0 / 0

—

NX3

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: modality acting on WWOX dosage or transcript itself: no drug-target identity applies (not a compound question); coherence with the need is by design, not by a catalogue action
Trasferibilità: track B; species none (no result in a WWOX system); Normal mRNA does not falsify a boost: the bottleneck could be translational (CLAIM 019).
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 2 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 1 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) terapia genica	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Aumentare l'espressione endogena di WWOX NEED-WWOX-ENDOGENOUS-BOOST	Ripristino di WWOX	Recupero ampio e duraturo	P1	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	—

famiglie di catalogo collegate: 0

ER-proteostasis regulators (IRE1/XBP1s, ERAD)

classe di molecole pista nota prima di IT9

U04 · A04_er_proteostasis_regulators

ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO

non è tra gli interventi di questo obiettivo

—

premessa mancante

0 / 0

—

NX3

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero)
Trasferibilità: track B; species none (no result in a WWOX system); Client-agnostic proteostasis remodelling is a safety question the adjacent paper does not address; the sources concern a disulphide-bonded glycosylated membrane protein.
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 5 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 1 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Salvare una proteina WWOX destabilizzata da una variante missenso del dominio SDR NEED-WWOX-MISSENSE-PROTEIN-RESCUE	Ripristino di WWOX	Recupero ampio e duraturo	P1	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	U01, U02, U03, U05

famiglie di catalogo collegate: 0

Glial-reactivity modulators (class)

classe di molecole pista nota prima di IT9

U26 · J01_glial_reactivity_modulation

ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO

non è tra gli interventi di questo obiettivo

—

premessa mancante

0 / 0

—

NX3

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system); Acute or acquired inflammation, immune-mediated syndromes and adult injury models against a congenital neuron-intrinsic loss; mouse and rat against human; null and missense WW-domain alleles against a catalytic-domain missense allele, for which no glial datum…
Farmacologia: class-level table (IT7 P5); potency in a WWOX system UNKNOWN
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 6 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 1 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system
Esclusioni dai confronti: Fuori dalla domanda del confronto, che riguardava un modulo di trascritti glicolisi/lattato: proteine, recettori e glia non ne erano oggetto.

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Neuroinfiammazione e gliosi NEED-NEUROINFLAMMATION-GLIA	Sviluppo e glia	Beneficio parziale o ponte	P1	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	U29, U30, U33, U34

famiglie di catalogo collegate: 0

HSP70-axis modulation

classe di molecole pista nota prima di IT9

U05 · A05_hsp70_axis

ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO

non è tra gli interventi di questo obiettivo

—

premessa mancante

0 / 0

—

NX3

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero)
Trasferibilità: track B; species none (no result in a WWOX system); 'It is a chaperone' does not give the sign of the effect.
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 5 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 1 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Salvare una proteina WWOX destabilizzata da una variante missenso del dominio SDR NEED-WWOX-MISSENSE-PROTEIN-RESCUE	Ripristino di WWOX	Recupero ampio e duraturo	P1	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	U01, U02, U03, U04

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 still insufficiently evaluated (U32): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U32 ·

ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO

non è tra gli interventi di questo obiettivo

—

premessa mancante

0 / 0

—

E3q

NX2

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs NEED-PDH-PYRUVATE-AXIS	Stress cellulare e metabolismo	Beneficio parziale o ponte	P1	previsione computazionale generata in IT9 (motore a semi), non un'osservazione	no	U14, U15, U28

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 still insufficiently evaluated (U33): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U33 ·

ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO

non è tra gli interventi di questo obiettivo

—

premessa mancante

0 / 0

—

E3q

NX2

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Neuroinfiammazione e gliosi NEED-NEUROINFLAMMATION-GLIA	Sviluppo e glia	Beneficio parziale o ponte	P1	previsione computazionale generata in IT9 (motore a semi), non un'osservazione	no	U26, U29, U30, U34

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 still insufficiently evaluated (U34): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U34 ·

ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO

non è tra gli interventi di questo obiettivo

—

premessa mancante

0 / 0

—

E3q

NX2

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Neuroinfiammazione e gliosi NEED-NEUROINFLAMMATION-GLIA	Sviluppo e glia	Beneficio parziale o ponte	P1	previsione computazionale generata in IT9 (motore a semi), non un'osservazione	no	U26, U29, U30, U33

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 still insufficiently evaluated (U35): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U35 ·

ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO

non è tra gli interventi di questo obiettivo

—

premessa mancante

0 / 0

—

E3q

NX2

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Controllo inibitorio NEED-INHIBITORY-HYPOFUNCTION	Eccitabilità di rete	Beneficio parziale o ponte	P1	previsione computazionale generata in IT9 (motore a semi), non un'osservazione	no	U20, U23

famiglie di catalogo collegate: 0

mTOR-inhibitor class (sirolimus)

classe di molecole pista nota prima di IT9

U19 · EB-MTOR-AX-01

ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO

non è tra gli interventi di questo obiettivo

—

premessa mancante

0 / 0

con prescrizione

NX3

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: 1 catalogue family(ies); L2 over 1 (family, need) cell(s): 1 not_evaluable
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 2 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 1 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Segnalazione mTOR e autofagia NEED-MTOR-AUTOPHAGY	Segnalazione di crescita e sopravvivenza	Beneficio parziale o ponte	P1	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	—

famiglie di catalogo collegate: 1

Pro-myelinating agents (activity-dependent myelination sign problem)

classe di molecole pista nota prima di IT9

U22 · F02_myelination_activity_sign

ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO

non è tra gli interventi di questo obiettivo

—

premessa mancante

0 / 0

—

NX3

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system); Absence-seizure and healthy-brain systems; adult versus neonatal; no Wwox arm.
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 4 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 1 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Ipomielinizzazione NEED-MYELINATION	Sviluppo e glia	Beneficio parziale o ponte	P1	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	U20

famiglie di catalogo collegate: 0

Splice-correcting antisense oligonucleotide / editing (splice-acceptor allele)

terapia genica / modalità genica pista nota prima di IT9

U08 · C02_splice_aso

ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO

non è tra gli interventi di questo obiettivo

—

premessa mancante

0 / 0

—

NX3

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: modality acting on WWOX dosage or transcript itself: no drug-target identity applies (not a compound question); coherence with the need is by design, not by a catalogue action
Trasferibilità: track B; species none (no result in a WWOX system); One junction-spanning RT-PCR with an NMD block would either populate or empty the whole class (known-roads § 6.4).
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 3 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 1 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) terapia genica	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Ripristinare il trascritto WWOX corretto in un allele con accettore di splicing canonico alterato NEED-WWOX-SPLICE-CORRECTION	Ripristino di WWOX	Recupero ampio e duraturo	P1	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	—

famiglie di catalogo collegate: 0

Wnt-lowering (tankyrase-type) agents

classe di molecole pista nota prima di IT9

U11 · D02_wnt_tankyrase

ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO

—

premessa mancante

0 / 0

—

NX3

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system); The direction is contested: a GSK3 inhibitor pushes Wnt the wrong way if WWOX loss hyper-activates it (DL-MOL-003); 'lower MYC/Wnt is better' is not a safe default.
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 3 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 1 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Segnale Wnt/beta-catenina elevato negli organoidi privi di WWOX NEED-WNT-BETA-CATENIN	Segnalazione di crescita e sopravvivenza	Beneficio parziale o ponte	P1	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	U10

famiglie di catalogo collegate: 0

Developmental benefit or disease modification (axis)

not_an_intervention pista nota prima di IT9

X01 · EB-DEV-AX-01

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

n/a

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 5 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 1 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC	Sintomi	Beneficio parziale o ponte	P1	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	U14, U15, U16, U17, U18, U20, U24, U25

famiglie di catalogo collegate: 0

Growth endpoint (axis)

not_an_intervention pista nota prima di IT9

X02 · EB-GROWTH-AX-01

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

n/a

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 1 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 1 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 1 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
Scompenso metabolico sistemico NEED-SYSTEMIC-GLYCAEMIA-GROWTH	Sintomi	Beneficio parziale o ponte	P1	inferenza della scheda per meccanismo, nessuna riga di catalogo	no	U07

famiglie di catalogo collegate: 0

IT10 excluded from a specific comparison with reason (U60): name withheld in this edition

molecola generato in IT10

U60 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT10; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

0 bisogni collegati su 24: un conteggio di legami, non una quota di malattia trattata; non fa salire il gruppo. Previsione computazionale: nessuna per questo intervento. Il confronto pilota IT7 era esplorativo, ha escluso di proposito le schede curate e non può guidare la graduatoria da solo.

famiglie di catalogo collegate: 0

IT10 excluded from a specific comparison with reason (U61): name withheld in this edition

molecola riferimento o controllo

U61 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT10; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT10 excluded from a specific comparison with reason (U62): name withheld in this edition

molecola riferimento o controllo

U62 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT10; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT11 excluded from a specific comparison with reason (U64): name withheld in this edition

classe di molecole riferimento o controllo

U64 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT11; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT11 excluded from a specific comparison with reason (U65): name withheld in this edition

molecola generato in IT11

U65 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT11; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT11 excluded from a specific comparison with reason (U66): name withheld in this edition

molecola riferimento o controllo

U66 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT11; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U36): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U36 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U37): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U37 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U38): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U38 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U39): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U39 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U40): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U40 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U41): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U41 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U42): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U42 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U43): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U43 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U44): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U44 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U45): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U45 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U46): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U46 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U47): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U47 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U48): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U48 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U49): name withheld in this edition

molecola generato in IT9

U49 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U50): name withheld in this edition

sonda di meccanismo (esperimento, non trattamento) generato in IT9

U50 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) composto-strumento	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U51): name withheld in this edition

sonda di meccanismo (esperimento, non trattamento) generato in IT9

U51 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) composto-strumento	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U52): name withheld in this edition

molecola riferimento o controllo

U52 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U53): name withheld in this edition

molecola riferimento o controllo

U53 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U54): name withheld in this edition

molecola riferimento o controllo

U54 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U55): name withheld in this edition

molecola riferimento o controllo

U55 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U56): name withheld in this edition

molecola riferimento o controllo

U56 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U57): name withheld in this edition

molecola riferimento o controllo

U57 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

IT9 excluded from a specific comparison with reason (U58): name withheld in this edition

molecola riferimento o controllo

U58 ·

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

E3q

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the compound in a WWOX system; the link to WWOX is a seed observation and a context-free network edge Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Trasferibilità: track A; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: qualified in IT9; withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: no WWOX-system result of the compound; unknown: withheld in this edition (names and values of generated proposals are in the full edition)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
untested member (name in the full edition) molecola	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

Pharmacodynamic anchor (axis)

not_an_intervention pista nota prima di IT9

X03 · EB-PDANCHOR-AX-01

ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO

—

0 / 0

—

n/a

—

Componenti, bisogni e vie

Evidenza in WWOX: none: no result of the intervention in a WWOX system recorded Replica: not applicable (no result); wild-type-only assertions 0
Coerenza meccanicistica: no catalogue identity: target identity, direction of action and link to the need are NOT EVALUABLE here (UNKNOWN, not zero)
Trasferibilità: track UNKNOWN; species none (no result in a WWOX system)
Farmacologia: not in the pharmacological comparison table; card text only (potency, exposure and nervous-system data UNKNOWN unless the card says otherwise)
Controevidenza: 0 asserzioni nulle, dannose o miste in sistemi WWOX; 0 asserzioni nulle o dannose fuori da WWOX; 0 voci di controevidenza a livello di bisogno (del bisogno, non dell'intervento); 0 bisogni con azione documentata opposta
Incertezza: misurato, ipotizzato, sconosciuto: of 0 linked need(s): 0 with a measured WWOX-system result, 0 hypothesised from the target, 0 mechanism-only or counter-signal, 0 premise missing; unknown: potency in a WWOX system; exposure in a WWOX-deficient nervous system; dose-response in a WWOX system

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Membro	Provato in un sistema WWOX	Che cosa	Fonte (PMID)	Profondità
class or mechanism level (card-level assertions and unnamed members) livello di classe o meccanismo	no	no WWOX-system assertion attributed to this member	—	—

Bisogni e vie coinvolte

Bisogno	Filone	Obiettivo	Posizione	Tipo di legame	Azione opposta	Bisogni condivisi con altri interventi
nessuna

famiglie di catalogo collegate: 0

Inventario: dal catalogo agli interventi ordinati

Si parte dal catalogo; un composto presente solo in una banca dati non ha, per definizione, una motivazione WWOX. Le famiglie uniscono sali e parenti per chiave strutturale; i gemelli per nome non sono uniti e non gonfiano le posizioni, perché ogni intervento è una sola voce.

Classe	Voci della graduatoria
VALUTATO E ORDINABILE	16	almeno un bisogno collegato ha una posizione favorevole (F1, F2 o F3)
VALUTATO CON PERTINENZA DEBOLE O CONTROEVIDENZA	5	valutato a livello di scheda ma ogni posizione è controevidenza o legame solo per meccanismo
ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	16	ogni scheda è un'astensione o non indica un passo: manca un dato prima di un test; non è messo in fondo
ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	32	un asse di endpoint senza candidato: non è un intervento e non c'è nulla da ordinare

69 voci mappate da 39 schede su 39 (tutte coperte una sola volta): 32 escluse da un confronto specifico, con motivo; 37 non escluse e messe in graduatoria, di cui solo una parte è già valutata a sufficienza per essere ordinata. Sono voci, non farmaci sostenuti

44.211 record · 40.268 famiglie. Le famiglie sono un limite superiore (lo stesso farmaco può comparire in due famiglie). Nessuna famiglia fuori dalle voci sopra ha una scheda: sono tutte «ancora insufficientemente valutate», con la profondità dichiarata.

Primo ordine delle famiglie del catalogo (per annotazioni esistenti; non è una graduatoria di promessa)

Q1 · bersaglio elencato con azione coerente con la direzione, su un bisogno con direzione valutabile (profondità E1c)	68	di 40.268 famiglie
Q2 · bersaglio elencato su un bisogno di direzione incerta o azione irrisolta: solo lista di esplorazione (E1)	2.081	di 40.268 famiglie
Q3 · collegato solo da un membro di via, contato a parte (E1p)	207	di 40.268 famiglie
Q4 · azione documentata ma nessun bisogno del modulo collegato (E0a)	14.083	di 40.268 famiglie
Q5 · solo record di banca dati (E0)	23.804	di 40.268 famiglie
membri di una voce già ordinata (E3)	25	di 40.268 famiglie

64 nomi distinti in Q1 (dopo raggruppamento per nome e sale, solo per la visualizzazione). famiglie Q1 con un'azione opposta su un altro bisogno: 0.

Categorie di accesso nelle famiglie collegate ai bisogni (si sovrappongono): da banco (OTC) 11, in sperimentazione 206, con prescrizione 88, integratore 22, sconosciuto o non verificato 2.193.

Coda di approfondimento: 28 composti di Q1 su bisogni con osservazioni in WWOX, con stato approvato o accesso non ignoto. Se approfonditi entrerebbero come fratelli di una voce esistente, non come posizioni nuove.

Profondità di valutazione dichiarata: E4 scheda con letture oltre l'abstract · E3 scheda con asserzioni · E3q record di qualificazione IT9 senza scheda · E2 scheda di astensione · E1c/E1/E1p/E0a/E0 solo catalogo (dal più al meno collegato ai bisogni).

Altri interventi individuati, senza scheda (18)

Cercati, esclusi o con effetto potenzialmente opposto, ma senza una scheda: non sono ordinati e non stanno in fondo. Ognuno ha classe, profondità e che cosa lo riaprirebbe. Una ricerca che si astiene non ha mostrato che l'elemento sia poco promettente.

Elemento	Classe	Profondità	Motivo e che cosa lo riaprirebbe	Voce collegata
item without a card (name withheld in this edition) N01 · catalogue_compounds	VALUTATO CON PERTINENZA DEBOLE O CONTROEVIDENZA	E1	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	U21
item without a card (name withheld in this edition) N02 · catalogue_compounds	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	E0	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	—
item without a card (name withheld in this edition) N03 · target_class	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	E1	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	U21
item without a card (name withheld in this edition) N04 · target_class	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	E1	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	U12
item without a card (name withheld in this edition) N05 · supplement_or_nutrient	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	E1	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	U14
item without a card (name withheld in this edition) N06 · supplement_or_nutrient	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	E1	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	U13
item without a card (name withheld in this edition) N07 · supplement_or_nutrient	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	E1	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	U20
item without a card (name withheld in this edition) N08 · supplement_or_nutrient	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	E1	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	—
item without a card (name withheld in this edition) N09 · supplement_or_nutrient	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	E1	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	—
item without a card (name withheld in this edition) N10 · supplement_or_nutrient	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	E1	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	—
item without a card (name withheld in this edition) N11 · supplement_or_nutrient	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	E1	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	—
item without a card (name withheld in this edition) N12 · target_class	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	E1	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	—
item without a card (name withheld in this edition) N14 · target_class	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	E1	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	—
item without a card (name withheld in this edition) N15 · target_class	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	E1	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	—
item without a card (name withheld in this edition) N13 · target_class	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	E1	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	U21
item without a card (name withheld in this edition) N16 · target_class	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	E1	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	—
item without a card (name withheld in this edition) N17 · target_class	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	E2	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	U21
item without a card (name withheld in this edition) N18 · target_class	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	E2	withheld in this edition (names and reasons of items without a card are in the full edition)	U24

Candidati qualificati in IT9: proposte generate, riferimenti e scarti

Le proposte generate in IT9 sono distinte dalle piste note prima di IT9 (filtro «Origine»). Un record qualificato ha uno stato: PROPOSTA MANTENUTA (ordinata come proposta, mai come risultato), NON CONCLUSIVO (ancora insufficientemente valutato: non è in fondo e non è un giudizio di scarsa promessa), SCARTATO (escluso da questo confronto, con il motivo: supporto insufficiente per la catena o per il passo composto-bersaglio, mai «inattivo»), SOLO RIFERIMENTO (controllo o riferimento).

32 record qualificati, 31 composti distinti (JTE-151 ha due record)

Stato	Record
scartato	16
non conclusivo	5
proposta mantenuta	4
solo riferimento	7

Voci per origine:

generato in IT10: 2
generato in IT11: 2
generato in IT9: 24
pista nota prima di IT9: 30
riferimento o controllo: 11

Elenco dei record

I nomi dei composti dei record con origine solo di catalogo sono nell'edizione completa.

Record	Composto	Stato	Classe nella graduatoria	Voce
E-01	withheld	proposta mantenuta	VALUTATO E ORDINABILE	U28
E-02	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U48
E-03	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U49
E-04	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U50
E-05	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U51
E-06	withheld	proposta mantenuta	VALUTATO E ORDINABILE	U31
P3-01	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U36
P3-02	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U37
P3-03	withheld	non conclusivo	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	U32
P3-04	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U38
P3-05	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U39
P3-06	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U40
P3-07	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U41
P3-08	withheld	proposta mantenuta	VALUTATO E ORDINABILE	U29
P3-09	withheld	non conclusivo	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	U33
P3-10	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U42
P3-11	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U43
P3-12	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U44
P3-13	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U45
P3-14	withheld	solo riferimento	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U52
P3-15	withheld	solo riferimento	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U53
P3-16	withheld	solo riferimento	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U56
P3-17	withheld	solo riferimento	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U54
P3-18	withheld	solo riferimento	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U55
P3-19	withheld	solo riferimento	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U57
P3-20	withheld	solo riferimento	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U58
P4CD-01	withheld	proposta mantenuta	VALUTATO E ORDINABILE	U30
P4CD-02	withheld	non conclusivo	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	U33
P4CD-03	withheld	non conclusivo	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	U34
P4CD-04	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U46
P4CD-05	withheld	non conclusivo	ANCORA INSUFFICIENTEMENTE VALUTATO	U35
P4CD-06	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U47

Candidati qualificati in IT10 (assi NRF2): proposte generate, riferimenti e scarti

Stessi stati e stessa regola dei candidati IT9; «CONDIZIONALE» indica un membro di una voce con scheda (la voce, non il record, ha la propria classe). Nessun candidato IT10 è un risultato in un sistema WWOX.

6 record qualificati in 4 voci

I nomi dei composti dei record con origine solo di catalogo sono nell'edizione completa.

Record	Composto	Stato	Classe nella graduatoria	Voce
P22-01	withheld	proposta mantenuta	VALUTATO E ORDINABILE	U59
P22-02	withheld	condizionale (membro di una voce con scheda)	VALUTATO E ORDINABILE	U59
P22-03	withheld	proposta mantenuta	VALUTATO E ORDINABILE	U59
P22-04	withheld	scartato	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U60
P22-05	withheld	solo riferimento	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U61
P22-06	withheld	solo riferimento	ESCLUSO DA UN CONFRONTO SPECIFICO, CON MOTIVO	U62

Evoluzione: come cambia e quando

L'ordine si rigenera da un solo comando, senza nuovo scheduler: senza informazione nuova il risultato è identico byte per byte. Ogni versione è un'istantanea datata; quando un gruppo cambia si dichiara la ragione, e l'ingresso di nuovi composti o la risoluzione di un pareggio non sono scambiati per un cambio di giudizio.

Dati al: 2026-11-14 · Regole versione: R4 · Impronta dell'ordine: ff38fcaa61295a5a

Istantanee registrate:

units_2026-10-29_6e765e80284ecd01 · 30 · ingresso di un nuovo composto 30
units_2026-10-29_c400b80d8e06b0c0 · 10 · migliore qualificazione farmacologica 10
units_2026-10-29_da574928849e0a53 · 30 · revisione del metodo 30
units_2026-10-30_35d7d42f11f7b9ea · 30 · nuova evidenza 30
units_2026-10-30_6361e64ece3bcce1 · 30 · nuova evidenza 30
units_2026-10-30_ba74e7d9792ea776 · 30 · revisione del metodo 30
units_2026-10-30_bd24ba7fabd18801 · 31 · nuova evidenza 31
units_2026-10-30_c37b8edc79704ce2 · 61 · revisione del metodo 30, ingresso di un nuovo composto 31
units_2026-10-30_dc7cf2797593059e · 30 · nuova evidenza 30
units_2026-10-30_e07849b906a93294 · 31 · nuova evidenza 31
units_2026-10-31_354c4580d7d0ad67 · 42 · cambio di contesto 35, controevidenza 2, ingresso di un nuovo composto 4, nuova evidenza 1
units_2026-10-31_8149dbcec0f9124e · 33 · cambio di contesto 31, controevidenza 1, correzione di identità 1
units_2026-10-31_9b407162f037c1ee · 46 · cambio di contesto 39, controevidenza 3, ingresso di un nuovo composto 4
units_2026-10-31_a0b2107028e56dde · 33 · cambio di contesto 26, controevidenza 5, correzione di identità 1, nuova evidenza 1
units_2026-10-31_a0eab1530b8eb185 · 3 · cambio di contesto 2, correzione di identità 1
units_2026-10-31_bf06aadb3dca4402 · 3 · cambio di contesto 3
units_2026-11-01_638b859cd2d29980 · 2 · cambio di contesto 2
units_2026-11-01_d4fe844c8c5bc106 · 8 · cambio di contesto 8
units_2026-11-01_fcf26935dec95d53 · 33 · cambio di contesto 30, controevidenza 3
units_2026-11-06_253bbbf50caa6423 · 5 · nuova evidenza 5
units_2026-11-06_5514f2c6ad744585 · 33 · controevidenza 33
units_2026-11-06_850831492685868b · 33 · nuova evidenza 33
units_2026-11-07_83ea7df96947fd05 · 2 · nuova evidenza 2
units_2026-11-07_c4160f4b18ea456e · 5 · nuova evidenza 5
units_2026-11-08_1458be380e177175 · 14 · nuova evidenza 14
units_2026-11-08_2d241cec391d5f0b · 33 · nuova evidenza 33
units_2026-11-08_444373eb930d698c · 10 · nuova evidenza 10
units_2026-11-08_646865ebed7ccda5 · 1 · cambio di contesto 1
units_2026-11-08_8bd54382095d7160 · 5 · nuova evidenza 5
units_2026-11-08_d81902d986506625 · 33 · nuova evidenza 33
units_2026-11-08_eaaec1fba25546b4 · 5 · nuova evidenza 5
units_2026-11-09_80c818344ed904f3 · 2 · nuova evidenza 2
units_2026-11-09_ecc6173fe19d41e0 · 2 · nuova evidenza 2
units_2026-11-10_56fe1d1681f31c40 · 4 · nuova evidenza 4
units_2026-11-10_5bde7f4ea942a15f · 4 · nuova evidenza 4
units_2026-11-10_63288a7bdb6e5042 · 6 · nuova evidenza 6
units_2026-11-11_924dd4bc0410ff94 · 2 · unspecified 2

Classi di ragione di un cambio di valutazione: nuova evidenza, controevidenza, correzione di identità, migliore qualificazione farmacologica, cambio di contesto, revisione del metodo. Cambi che non sono un cambio di giudizio: ingresso di un nuovo composto, risoluzione di un pareggio.

Quali novità fanno rivalutare

Le novità che fanno rivalutare un intervento sono rilevate da un'impronta dei suoi ingressi; l'impronta alza una bandiera, un lettore decide. Il radar quotidiano esistente segnala le fonti cambiate.

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Sintesi di una pagina

La selezione generale e le due selezioni per obiettivo in una pagina A4. I campi completi sono nelle schede sopra. Dati al: 2026-11-14; Regole versione R4.

Origine: pista nota prima di IT9

Generale (il gruppo migliore tra i due obiettivi)

Intervento	Gruppo	Motivo principale	Limite principale	Che cosa potrebbe cambiare la posizione
AAV9-delivered human WWOX (gene addition) terapia genica / modalità genica Recupero ampio e duraturo · Track A	G1 NX2	F1 on Ripristinare la proteina WWOX nei neuroni aggiungendo il gene;	audit_repair_not_rejudged; high_dose_arm;	already at the top group; it holds while no null, …
Ethosuximide molecola Beneficio parziale o ponte · Track A	G2b NX1	F2 on Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox; 1 benefit	control_variability_comparable_to_effect;	would rise to G1 if one and the same readout met the …
Lithium molecola Beneficio parziale o ponte · Track A	G2b NX1	F2 on Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico; 1 benefit	nonspecific_also_in_wild_type;	would rise to G1 if one and the same readout met the …
d-APV (a tool compound; the only agent with a WWOX readout) and the NMDAR/AMPAR class (memantine, perampanel, radiprodil and others are untested siblings) composto-strumento + classe Beneficio parziale o ponte · Track A	G2b NX1	F2 on Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica; 1 benefit	AMPAR_untested; full_competitive_block_only;	would rise to G1 if one and the same readout met the …
A51, a multi-kinase inhibitor (experimental) molecola Beneficio parziale o ponte · Track A	G3 NX1	C2 on Aumento di MYC e spostamento dello stato dei progenitori nella glia radiale priva …	SOX2_is_a_readout_marker; multi_kinase_inhibitor;	would rise if the null or mixed rows were shown to be …
Ketogenic diet (complex dietary intervention) dieta Beneficio parziale o ponte · Track A	G3 NX1	C2 on Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico; 1 benefit, 1 null	case_level; denominator_unknown; no_instrument;	would rise if the null or mixed rows were shown to be …
Vigabatrin and GABA-aminotransferase inactivators classe di molecole Beneficio parziale o ponte · Track A	G3 NX1	C2 on Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico;	case_level; concomitant_drugs_possible;	would rise if the null or mixed rows were shown to be …
Apinocaltamide (T-type calcium channel blocker, clinical-stage) molecola Beneficio parziale o ponte · Track A	G4a NX1	F3 on Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox;	abstract_only; audiogenic_mouse_and_MEST;	would rise to F2/F1 with a first signed result of the …

AAV9-delivered human WWOX (gene addition) · Controevidenza (affermazioni dal record dei bisogni): Rescue is not normalisation: unmyelinated axons per field … The neuron-promoter vector corrected neuronal function … No ceiling is measured and no tumour-surveillance or …

Ethosuximide · Controevidenza (affermazioni dal record dei bisogni): IT12 P2.2 figure audit (dated 2026-10-31, PMID 37275776 Fig … IT13 P3a (2026-10-31): ethosuximide's attribution to T-type …

Apinocaltamide (T-type calcium channel blocker, clinical-stage) · Controevidenza (affermazioni dal record dei bisogni): IT12 P2.2 (dated 2026-10-31): the only WWOX link of …

Recupero ampio e duraturo: AAV9-delivered human WWOX (gene addition) G1

Beneficio parziale o ponte: Ethosuximide G2b; Lithium G2b; d-APV (a tool compound; the only agent with a WWOX readout) and the NMDAR/AMPAR class (memantine, perampanel, radiprodil and others are untested siblings) G2b; A51, a multi-kinase inhibitor (experimental) G3; AAV9-delivered human WWOX (gene addition) G3; Ketogenic diet (complex dietary intervention) G3; Vigabatrin and GABA-aminotransferase inactivators G3; Apinocaltamide (T-type calcium channel blocker, clinical-stage) G4a

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Grafici: uno sguardo d'insieme

Cinque grafici solo dove chiariscono. Nessun grafico misura l'efficacia: il numero di vie biologiche toccate, di pubblicazioni o di record non entra in alcuna priorità.

1. Dal catalogo alle schede: che cosa viene contato, in quale unità

Come leggere: ogni riga ha la sua unità. Le barre sono in scala solo entro la stessa unità (record con record, famiglie con famiglie); le schede non sono una frazione delle famiglie.

Record di catalogo
44.211 record
Famiglie (raggruppamenti di quei record)
40.268 famiglie
Famiglie con un bersaglio elencato
2.160 famiglie5,4% delle 40.268 famiglie
Famiglie con un'azione dichiarata su un bersaglio di un bisogno
772 famiglie1,9% delle 40.268 famiglie
Schede candidato
39 schede
Unità diversa: composti o interventi che hanno una scheda scritta e letta.

Stessa grandezza in record: 2.208 record con bersaglio elencato; 817 record con azione dichiarata su un bersaglio di un bisogno.

«Bersaglio elencato» è una dichiarazione di una fonte su un bersaglio, non modulazione e non recupero. «Azione dichiarata» dice che cosa fa il composto sul bersaglio (inibitore, agonista…): ancora una dichiarazione di fonte, non un'evidenza di effetto in WWOX. Una famiglia non è un farmaco distinto.

2. Categorie di accesso (evidenza prevalentemente USA)

Come leggere: ogni barra è la quota dei 44.211 record di catalogo con quella categoria di accesso. Le categorie si sovrappongono (un record può avere evidenza sia OTC sia con prescrizione), quindi le barre non si sommano al totale.

integratore238 record · 0,5% di 44.211
da banco (OTC)906 record · 2,0% di 44.211
con prescrizione2.101 record · 4,8% di 44.211
in sperimentazione13.021 record · 29,5% di 44.211
sconosciuto o non verificato28.234 record · 63,9% di 44.211

28.234 di 44.211 record (63,9%) senza alcuna evidenza di accesso.

Evidenza di accesso proveniente da openFDA e NIH DSLD (specifiche degli Stati Uniti) e da ChEMBL e MATRIX (non specifiche di un paese: per esempio lo stato «in sperimentazione» di ChEMBL non indica un paese), alle date di recupero riportate nei dettagli tecnici. Nessun paese è stato interrogato direttamente oltre agli Stati Uniti. «Sconosciuto» significa non ottenuto, non «non disponibile». Non è un'approvazione, né idoneità per una persona, né un'affermazione di sicurezza.

3. Bisogni per interventi: la lettera di ciascun legame

Come leggere: una tabella per filone. Righe: schede candidato; colonne: bisogni. Ogni cella riporta la lettera e il suo significato in parole; la cella vuota (·) significa nessun legame. Il colore non è mai l'unico segnale: contano la lettera, il bordo e il testo.

F1 ipotesi favorevole, esito WWOX controllato F2 ipotesi favorevole, esito WWOX debole F3 ipotesi favorevole dal bersaglio, non provata in WWOX C1 evidenza contraria da chiarire, esito WWOX nullo o sfavorevole C2 evidenza contraria da chiarire, esito WWOX misto C3 evidenza contraria da chiarire, danno o nullo da fuori WWOX P1 premessa mancante, astensione P2 premessa mancante, nessun passo successivo P3 premessa mancante, nessun elemento favorevole registrato

Ripristino di WWOX

Candidato	Ripristinare la proteina WWOX nei neuroni aggiungendo il gene	Ripristinare il trascritto WWOX corretto in un allele con accettore di splicing canonico alterato	Superare un codone di stop prematuro in un allele non senso di WWOX	Salvare una proteina WWOX destabilizzata da una variante missenso del dominio SDR	Aumentare l'espressione endogena di WWOX
4-phenylbutyrate class and bile-acid chemical chaperones	·	·	·	F3ipotesi dal bersaglio, nessun test in WWOX	·
AAV9-delivered human WWOX	F2ipotesi, esito WWOX debole	·	·	·	·
AAV9-delivered human WWOX: endpoint families other than spike-wave discharges	F1ipotesi, esito WWOX controllato	·	·	·	·
Amlexanox	·	·	P3manca la premessa	·	·
Client-binding pharmacological chaperone	·	·	·	P1astensione: manca un dato	·
Endogenous boost	·	·	·	·	P1astensione: manca un dato
ER-proteostasis regulators	·	·	·	P1astensione: manca un dato	·
HSP70-axis modulation	·	·	·	P1astensione: manca un dato	·
Proteasome-inhibitor class	·	·	·	F3ipotesi dal bersaglio, nessun test in WWOX	·
PTC read-through class for WWOX nonsense alleles	·	·	P1astensione: manca un dato	·	·
Splice-correcting antisense oligonucleotide / editing for a splice-acceptor …	·	P1astensione: manca un dato	·	·	·

Stress cellulare e metabolismo

Candidato	Risposta integrata allo stress	Ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs	Lattato e attività della lattato deidrogenasi	Respirazione mitocondriale e capacità di fosforilazione ossidativa	Equilibrio redox e specie reattive dell'ossigeno
HIF axis lowering	·	F3ipotesi dal bersaglio, nessun test in WWOX	·	·	·
Integrated-stress-response modulators	F3ipotesi dal bersaglio, nessun test in WWOX	·	·	·	·
Ketogenic and lactate-transport interventions	·	P1astensione: manca un dato	·	·	·
Ketogenic diet	·	P3manca la premessa	·	·	·
LDH inhibition or lowering	·	·	F3ipotesi dal bersaglio, nessun test in WWOX	P3manca la premessa	·
PDK inhibition [E03]	·	F3ipotesi dal bersaglio, nessun test in WWOX	P3manca la premessa	·	·
PDK inhibition [I01]	·	C3evidenza contraria da fuori WWOX	F3ipotesi dal bersaglio, nessun test in WWOX	·	·

Eccitabilità di rete

Candidato	Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica	Controllo inibitorio	Gradiente del cloro e polarità GABA	Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox	Potenziale di riposo depolarizzato, sag e rebound maggiori nei neuroni piramidali carenti di Wwox (la corrente Ih come nodo proposto)
Apinocaltamide	·	·	·	F3ipotesi dal bersaglio, nessun test in WWOX	·
Bumetanide and the chloride gradient	·	P1astensione: manca un dato	P1astensione: manca un dato	·	·
Ethosuximide	·	·	·	F2ipotesi, esito WWOX debole	·
Extracellular magnesium as the physiological voltage-dependent NMDAR gate	P3manca la premessa	·	·	·	·
GABA-aminotransferase inactivators	·	P3manca la premessa	·	·	·
Glutamate-receptor node of the neuron-specific Wwox bursting phenotype	F2ipotesi, esito WWOX debole	·	·	·	·
NMDAR intervention class for the neuron-specific Wwox bursting phenotype	F3ipotesi dal bersaglio, nessun test in WWOX	·	·	·	·
Vigabatrin	·	P3manca la premessa	·	·	·

Sintomi

Candidato	Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico	Scompenso metabolico sistemico
AAV9-delivered human WWOX: endpoint families other than spike-wave discharges	·	C2evidenza contraria: esito WWOX misto
ACTH, corticosteroids and phenobarbital-containing regimens	P1astensione: manca un dato	·
Apinocaltamide	F3ipotesi dal bersaglio, nessun test in WWOX	·
Cannabidiol	P1astensione: manca un dato	·
Developmental benefit or disease modification axis	P1astensione: manca un dato	·
Ethosuximide	F2ipotesi, esito WWOX debole	·
GABA-aminotransferase inactivators	F3ipotesi dal bersaglio, nessun test in WWOX	·
Growth endpoint axis	·	P1astensione: manca un dato
Ketogenic diet	C2evidenza contraria: esito WWOX misto	·
Lithium	F2ipotesi, esito WWOX debole	·
PDK inhibition [E03]	P3manca la premessa	·
PDK inhibition [I01]	C3evidenza contraria da fuori WWOX	·
Vigabatrin	C2evidenza contraria: esito WWOX misto	·

Sviluppo e glia

Candidato	Ipomielinizzazione	Aumento di MYC e spostamento dello stato dei progenitori nella glia radiale priva di WWOX	Neuroinfiammazione e gliosi	Stato redox e tono di NRF2 (ROS, citochine Il6/Il1b)
A51, a multi-kinase inhibitor	·	C2evidenza contraria: esito WWOX misto	·	·
GABA-aminotransferase inactivators	C3evidenza contraria da fuori WWOX	·	·	·
Glial-reactivity modulators and the unresolved sign and order of gliosis in …	·	·	P1astensione: manca un dato	·
MYC-axis and cell-cycle comparison arms	·	F3ipotesi dal bersaglio, nessun test in WWOX	·	·
NRF2 activation	·	·	·	F3ipotesi dal bersaglio, nessun test in WWOX
Pro-myelinating agents and the activity-dependent myelination sign problem	P1astensione: manca un dato	·	·	·
Vigabatrin	P3manca la premessa	·	·	·

Segnalazione di crescita e sopravvivenza

Candidato	Derepressione di GSK3beta	Segnale Wnt/beta-catenina elevato negli organoidi privi di WWOX	Segnalazione mTOR e autofagia
A51, a multi-kinase inhibitor	·	P3manca la premessa	·
Lithium	P3manca la premessa	·	·
mTOR-inhibitor class	·	·	P1astensione: manca un dato
Wnt-lowering	·	P1astensione: manca un dato	·

4. Meccanismo e candidati: quali bersagli sono toccati da quali composti

Come leggere: a sinistra il bersaglio, a destra i candidati per cui una fonte dichiara un'azione su quel bersaglio. È una dichiarazione di fonte sul bersaglio, non un effetto in WWOX. «Opposta» significa contraria alla direzione voluta per il bisogno; «direzione non risolta» significa che il segno voluto non è noto.

In questa versione condivisibile le azioni dichiarate da fonti non incluse nella lista consentita non sono riportate: non significa che non esistano. La versione locale completa le contiene.

Si tratta delle righe di catalogo collegate alle schede; il numero di vie biologiche non è mostrato perché non misura l'efficacia.

5. Che cosa è stato misurato in un sistema WWOX e che cosa no

Come leggere: per ogni bisogno, quattro domande con risposta in testo. «Sì» e «no» non sono giudizi di valore: dicono solo se il dato esiste nei registri.

Bisogno	Osservazioni del bisogno in un sistema WWOX	Schede collegate	Schede con un esito dell'intervento in un sistema WWOX	Recupero osservato in WWOX (livello L4)
Ripristino di WWOX
Ripristinare la proteina WWOX nei neuroni aggiungendo il gene	sì 3 osservazioni	2 schede	sì 2 schede	sì
Ripristinare il trascritto WWOX corretto in un allele con accettore di splicing canonico alterato	sì 1 osservazione	1 scheda	no 0 schede	no
Superare un codone di stop prematuro in un allele non senso di WWOX	no 0 osservazioni	2 schede	no 0 schede	no
Salvare una proteina WWOX destabilizzata da una variante missenso del dominio SDR	sì 1 osservazione	5 schede	no 0 schede	no
Aumentare l'espressione endogena di WWOX	sì 1 osservazione	1 scheda	no 0 schede	no
Stress cellulare e metabolismo
Risposta integrata allo stress	sì 1 osservazione	1 scheda	no 0 schede	no
Ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs	sì 3 osservazioni	5 schede	no 0 schede	no
Lattato e attività della lattato deidrogenasi	sì 1 osservazione	3 schede	no 0 schede	no
Respirazione mitocondriale e capacità di fosforilazione ossidativa	sì 4 osservazioni	1 scheda	no 0 schede	no
Equilibrio redox e specie reattive dell'ossigeno	no 0 osservazioni	0 schede	no 0 schede	no
Eccitabilità di rete
Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica	sì 7 osservazioni	3 schede	sì 1 scheda	no
Controllo inibitorio	sì 4 osservazioni	3 schede	no 0 schede	no
Gradiente del cloro e polarità GABA	no 0 osservazioni	1 scheda	no 0 schede	no
Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox	sì 1 osservazione	2 schede	sì 1 scheda	no
Potenziale di riposo depolarizzato, sag e rebound maggiori nei neuroni piramidali carenti di Wwox (la corrente Ih come nodo proposto)	sì 4 osservazioni	0 schede	no 0 schede	no
Sintomi
Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico	sì 4 osservazioni	11 schede	sì 4 schede	sì
Scompenso metabolico sistemico	sì 2 osservazioni	2 schede	sì 1 scheda	sì
Sviluppo e glia
Ipomielinizzazione	sì 2 osservazioni	3 schede	no 0 schede	no
Aumento di MYC e spostamento dello stato dei progenitori nella glia radiale priva di WWOX	sì 4 osservazioni	2 schede	sì 1 scheda	no
Neuroinfiammazione e gliosi	sì 8 osservazioni	1 scheda	no 0 schede	no
Stato redox e tono di NRF2 (ROS, citochine Il6/Il1b)	sì 1 osservazione	1 scheda	no 0 schede	no
Segnalazione di crescita e sopravvivenza
Derepressione di GSK3beta	sì 1 osservazione	1 scheda	no 0 schede	no
Segnale Wnt/beta-catenina elevato negli organoidi privi di WWOX	sì 2 osservazioni	2 schede	no 0 schede	no
Segnalazione mTOR e autofagia	sì 1 osservazione	1 scheda	no 0 schede	no

Il conteggio delle osservazioni è un volume, non una forza dell'evidenza; «no» alla colonna L4 non è un risultato negativo: nessun intervento è stato ancora osservato recuperare quel bisogno in WWOX.

Selezione dei composti: dal catalogo al prossimo test

Un imbuto costruito da unità misurate, in quest'ordine: catalogati, utilizzabili con un calcolo, valutati davvero, pertinenti per meccanismo, pronti per un test con nome. Ogni indicatore dice la sua unità e il suo denominatore; i composti sconosciuti o esclusi sono contati con il motivo. Non è una graduatoria e non è uno screening del catalogo.

Unità. Un record è una voce di fonte (un sale o uno stereoisomero contano ciascuno una volta, e non sono farmaci distinti). Una famiglia è il «composto» di questo censimento e il numero di famiglie è un limite superiore dei composti distinti, perché le voci di sola fonte non si uniscono mai per nome. Una scheda è un intervento o una classe studiata, non un composto.

Presenti nel catalogo non significa valutati

Presenti nel catalogo

44.211 record · 40.268 famiglie: voci di fonte e famiglie elencate: una presenza in elenco, non un giudizio sul composto.

Valutati

0 dai due metodi sul catalogo
256 famiglie nel confronto pilota (sottoinsieme esplorativo, non uno screening)
8 record con una lettura pertinente in un sistema WWOX

1. Catalogati

Catalogati [record e famiglie]

Record 44.211 Famiglie 40.268

Le famiglie sono un limite superiore: lo stesso farmaco può comparire come famiglia ChEMBL e come famiglia di sola fonte.

di cui famiglie di sola fonte, identità non risolta [famiglie]

Famiglie 23.793 (59,1% di 40.268)

Non sono mai unite per nome.

2. Utilizzabili con un calcolo

Con almeno una riga di bersaglio [record e famiglie]

Record 24.423 (55,2% di 44.211) Famiglie 23.425 (58,2% di 40.268)

Una riga di meccanismo curato o di interazione: è una presenza in una banca dati.

Con azione documentata, superate le regole anti-artefatto [record e famiglie]

Record 16.362 (37,0% di 44.211) Famiglie 15.447 (38,4% di 40.268)

L'azione è quella che la fonte dichiara, non necessariamente una modulazione farmacologica: sono ammessi anche antigeni vaccinali, proteine esogene e agenti sequestranti.

Utilizzabili dal metodo di rete (M-net): azione con segno su un bersaglio umano con identificativo stabile [record e famiglie]

Record 14.125 (31,9% di 44.211) Famiglie 13.379 (33,2% di 40.268)

Un segno dichiarato dalla fonte, non misurato: non è potenza e non è rilevanza per WWOX.

di cui con una riga corroborata da ChEMBL o GtoPdb [record e famiglie]

Record 11.848 (83,9% di 14.125) Famiglie 11.123 (83,1% di 13.379)

Le tre fonti non sono voti indipendenti: si sovrappongono.

di cui voci della sola DGIdb, modalità sconosciuta [record]

9.795 (69,3% di 14.125)

Un anticorpo o un peptide non si distingue da una piccola molecola; gli elenchi di DGIdb sono presi come dichiarati.

Righe di bersaglio escluse dalle regole anti-artefatto [righe di bersaglio]

10.747 (10,1% di 106.315)

Motivi: identità non confermata, artefatti di fonte, rischio di alias.

Testabili dal metodo di firma (M-sig): hanno una chiave strutturale [record e famiglie]

Record 15.242 (34,5% di 44.211) Famiglie 11.899 (29,5% di 40.268)

È il denominatore corretto per le quote M-sig.

Sconosciuti per M-sig: nessuna chiave strutturale [record e famiglie]

Record 28.969 (65,5% di 44.211) Famiglie 28.369 (70,5% di 40.268)

Non è un risultato negativo: senza struttura la firma non si può cercare. Motivi, in record: solo DGIdb 22.557; ChEMBL senza struttura 4.691; solo openFDA 1.219; solo MATRIX 502.

Con una firma di composto in qualsiasi contesto cellulare (M-sig) [record e famiglie]

Record 2.478 (5,6% di 44.211) (16,3% dei testabili 15.242) Famiglie 2.310 (5,7% di 40.268) (19,4% dei testabili 11.899)

La quota sul solo testabile è la lettura corretta; quella sul totale la sottostima perché la maggior parte non si può testare.

Con una firma in cellule di lignaggio neurale (M-sig, definizione stretta) [record e famiglie]

Record 1.008 (2,3% di 44.211) (6,6% dei testabili 15.242) Famiglie 931 (2,3% di 40.268) (7,8% dei testabili 11.899)

Cellule neurali di genotipo sconosciuto, nessuna perturbazione di WWOX, nessuna glia, firme per lo più a una sola concentrazione.

3. Valutati davvero

Valutati dai due metodi su tutto il catalogo [record e famiglie]

Record 0 (0,0% di 44.211) Famiglie 0 (0,0% di 40.268)

Zero: «utilizzabile» è un requisito sull'input, non un risultato; nessun composto è stato punteggiato o ordinato dai metodi sul catalogo.

Valutati nel confronto pilota [famiglie]

Famiglie 256 (43,0% di 595) (0,6% di 40.268)

Famiglie scelte per disponibilità di dati tra quelle del sottoinsieme pilota: NON è uno screening del catalogo. Il risultato misura l'opposizione di un modulo in cellule neurali selvatiche, non un effetto in cellule prive di WWOX.

Con una lettura pertinente in un sistema WWOX [record]

8 (0,0% di 44.211)

Interventi con un'osservazione WWOX pertinente: è cosa diversa dal punteggio dei metodi.

4. Pertinenti per meccanismo

Con un legame documentato a un bisogno (bersaglio di intervento) [record e famiglie]

Record 2.208 (5,0% di 44.211) Famiglie 2.160 (5,4% di 40.268)

Associazione di bersaglio: non è una predizione direzionale né un effetto osservato.

di cui con un'azione dichiarata su un bersaglio del bisogno [record e famiglie]

Record 817 (1,8% di 44.211) Famiglie 772 (1,9% di 40.268)

L'azione è dichiarata dalla fonte; la direzione verso il bisogno è risolta solo dove una riga di ruolo lo permette.

Famiglie collegate a una scheda curata [famiglie]

Famiglie 19 (0,0% di 40.268)

Il sottoinsieme che ha un'ipotesi scritta e un prossimo passo.

Schede curate [schede]

Interventi o classi, non composti: includono dieta, vettori e integratori.

5. Pronti per un test con nome

Schede con un prossimo passo nominato (escluse le astensioni) [schede]

22 (56,4% di 39)

«Pronta per un test con nome» non significa «consigliata»: nessun composto è raccomandato e nessun dato individuale è usato.

Bisogni con una voce nel piano di verifiche [bisogni]

15 (62,5% di 24)

Il piano segue l'ordine del registro dei bisogni, senza graduatoria.

Sovrapposizione dei due metodi (firma neurale stretta contro rete), sul solo testabile

	entrambi	solo rete	solo firma	nessuno dei due	denominatore
record	376	2.894	632	11.340	15.242
famiglie	578	2.410	353	8.558	11.899

Nel «né l'uno né l'altro» del totale cadono anche i composti senza chiave strutturale, il cui stato M-sig è sconosciuto e non negativo: per questo qui il denominatore è il solo testabile.

Che cosa conta ogni numero: legami biologici e risultati sperimentali

Unità: celle (famiglia o intervento × bisogno) della matrice; i livelli non si sommano mai e nessuno è una quota di malattia trattata.

Legame biologico: bersaglio dell'intervento documentato per il bisogno (associazione): 2.381
Coerenza meccanicistica: direzione coerente con il bisogno / opposta / direzione non risolta: 74 / 11 / 595
Effetto osservato, di cui in un sistema WWOX: 10 (8)
Recupero osservato in un sistema WWOX, di cui sperimentale: 4 (3)

Una quota di vie biologiche o di bersagli collegati non è una quota di malattia trattata: un legame di bersaglio è un'associazione documentata, non una predizione direzionale né un effetto osservato.

Nessuna probabilità clinica calibrata è mostrata, perché nessuna è stata validata; il percentile del modello non è mostrato affatto.

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Ipotesi a confronto: priorità di ricerca, posizione del modello ed evidenza osservata

Nove ipotesi che coprono i due obiettivi di ricerca e diversi tipi di intervento, scelte per copertura e non per merito. Tre cose restano separate, in blocchi distinti: la priorità di ricerca (posizione F, C o P e motivo del piano di verifiche: dice dove portare il prossimo studio, non se il farmaco funziona), la posizione del modello e l'evidenza osservata in un sistema WWOX. Nessun punteggio combinato, nessun ordine.

Posizione del modello: che cosa dice di questa ipotesi il confronto dei metodi (la prova predittiva, più sotto). Oggi non dice nulla di positivo per nessuna delle nove: «nessuna posizione» significa non valutata, non respinta, e «nessun vantaggio dimostrato» riguarda un metodo sul sottoinsieme pilota, mai un composto.

Chiave delle lettere: F ipotesi favorevole, C controevidenza da chiarire, P premessa mancante; il numero dice da dove viene il sostegno (1 controllato in un sistema WWOX, 2 sottile in WWOX, 3 dal bersaglio o da un'altra malattia). Sono posizioni, non un ordine.

Il testo scientifico dei blocchi è in inglese, come nel confronto originale. Concentrazioni e percentuali citate dalle fonti descrivono studi esterni: non sono una guida alla dose e non sono evidenza WWOX. Nessuna probabilità clinica calibrata è mostrata, perché nessuna è stata validata; il percentile del modello non è mostrato affatto.

4-phenylbutyrate class and bile-acid chemical chaperones CMP-01

Priorità di ricerca

4-phenylbutyrate class and bile-acid chemical chaperones A01_pba_class F3 sul bisogno Salvare una proteina WWOX destabilizzata da una variante missenso del dominio SDR

Piano di verifiche: risolvere una premessa Salvare una proteina WWOX destabilizzata da una variante missenso del dominio SDR

Posizione del modello

nessuna posizione del modello per questa ipotesi

Escluso di proposito dal confronto dei metodi perché ha una scheda curata (così il confronto non poteva essere regolato sui composti già discussi).
Fuori dalla domanda del confronto, che riguardava un modulo di trascritti glicolisi/lattato: proteine, recettori e glia non ne erano oggetto.

Evidenza osservata in un sistema WWOX

None for the intervention in any WWOX system. The lesion side: one patient-fibroblast blot (one membrane, one exposure) shows transcript comparable to reference lines and no detectable protein band; fractions not separated.

Dettagli: contesto, evidenza favorevole, contraria e mancante, prossimo esperimento

Track e genotipo: Track B: lesion-specific, a Q230P-class missense with residual protein; no meaning for null, nonsense or splice lesions
Profondità del beneficio cercato: deep: function per molecule of the rescued protein; a larger amount of protein is not function and is not read as rescue
Favorevole: premessa dimostrata: Other proteins: chemical chaperone or osmolyte raised a destabilised mutant with protein and function read together in some cases (GAT-1 variant; a soluble cytosolic client roughly doubled in soluble fraction). All are outside WWOX.
Contraria: effetti opposti o controevidenza: Wild-type protein rises too (not mutant-specific); partly trafficked variant not rescued by the class in one precedent; butyrate raised immature total protein with small function gain; toxicity ceiling near 4 mM in one paper; HDAC inhibition is quantitatively available at the applied levels and could be the operating mechanism, with transcriptional side effects.
Mancante: premessa non dimostrata: Where the Q230P-class protein is lost (never made, cleared, insoluble, epitope-invisible); any per-molecule WWOX function assay; whether the lesion is a stability lesion; which of three mechanism classes (chaperoning, HDAC6/HSP90 acetylation, class-I HDAC transcription) operates.
Precedenti esterni (non sono evidenza WWOX): Several cell, worm, fly, zebrafish and short mouse precedents in other proteins: cards record complete or partial full-text reads for the R1 papers; no WWOX test. Rationale was withdrawn once in this repository and narrowed, not refuted (IT5 P8).
Prossimo esperimento: Build the wild-type function ruler first: isogenic WWOX-null human neural line, wild-type WWOX titrated over at least five levels with a Tier 1 WW1-dependent readout and measured protein; then place the Q230P-class allele on the curve; only then a lever panel (class-I HDAC inhibitor; HDAC6-selective or pan-HDAC; HDAC-free chaperone and osmolytes) with mRNA flat and the null line unaffected as conditions. Outcomes fixed in advance in the card.
Stato dell'esperimento: PROPOSED, not run; no measurement of this kind exists in the repository; its absence does not block the computational work

Proteasome-inhibitor class CMP-02

Priorità di ricerca

Proteasome-inhibitor class A02_proteasome_inhibitor_class F3 sul bisogno Salvare una proteina WWOX destabilizzata da una variante missenso del dominio SDR

Piano di verifiche: risolvere una premessa Salvare una proteina WWOX destabilizzata da una variante missenso del dominio SDR

Posizione del modello

nessuna posizione del modello per questa ipotesi

Fuori dalla domanda del confronto, che riguardava un modulo di trascritti glicolisi/lattato: proteine, recettori e glia non ne erano oggetto.

Evidenza osservata in un sistema WWOX

None for the intervention. No fractionation, half-life, inhibitor or synthesis datum exists for the exact variant.

Dettagli: contesto, evidenza favorevole, contraria e mancante, prossimo esperimento

Track e genotipo: Track B: Q230P-class missense that is a proteasome substrate; a lysosomal route would make it ineffective; no meaning for null lesions
Profondità del beneficio cercato: deep only if stabilisation suffices; stabilisation without refolding is expected to raise inactive or insoluble protein for catalytic or folding lesions
Favorevole: premessa dimostrata: Cytosolic enzyme precedent (CBS): proteasome inhibition restored activity in vivo for a regulatory-domain allele and partly for catalytic-domain alleles; the route can be resolved per allele. Not WWOX.
Contraria: effetti opposti o controevidenza: Gain applies to wild type too (CBS wild-type half-life up about 7.7-fold); immune toxicity and toxic windows in controls; a heat-shock response confounds the readout; allele-selective failure (one allele not rescued in the mouse).
Mancante: premessa non dimostrata: That the Q230P-class protein is made and then cleared by the proteasome (the repository red-team record expects a lysosomal route); that recovered protein is functional; a safe exposure window.
Precedenti esterni (non sono evidenza WWOX): CBS and ASPA precedents read at the passages the card cites (IT6 P6, 17 statements checked): boost without repair, insoluble stabilised protein (ASPA), protein up with activity flat (CBS with HSP70 or HSF1 co-expression), toxic windows including in controls.
Prossimo esperimento: Route-first fate experiment on the exact variant in an expression-matched WWOX-null human system: soluble, pellet and total protein, mRNA in the same wells, pulse-chase half-life, proteasome, lysosome and ERAD arms side by side each on the ruler line and the null line with a viability readout. No protein with synthesis present closes this card for the allele.
Stato dell'esperimento: PROPOSED, not run; no measurement of this kind exists in the repository; its absence does not block the computational work

AAV9-delivered human WWOX · AAV9-delivered human WWOX: endpoint families other than spike-wave discharges CMP-03

Priorità di ricerca

AAV9-delivered human WWOX C01_aav9_wwox F2 sul bisogno Ripristinare la proteina WWOX nei neuroni aggiungendo il gene

AAV9-delivered human WWOX: endpoint families other than spike-wave discharges C04_aav9_endpoint_families F1 sul bisogno Ripristinare la proteina WWOX nei neuroni aggiungendo il gene C2 sul bisogno Scompenso metabolico sistemico

Piano di verifiche: verificare un'ipotesi Ripristinare la proteina WWOX nei neuroni aggiungendo il gene

Piano di verifiche: chiarire una controevidenza Scompenso metabolico sistemico

Posizione del modello

nessuna posizione del modello per questa ipotesi

Non è un composto con una riga di bersaglio: il metodo di rete non si applica.

Evidenza osservata in un sistema WWOX

Wwox-null mouse, vector given P0 to P5: spike-wave discharges not distinguishable from wild type at the high level (blinded, n 5); survival to 300 days at the high level comparable to the wild-type arm, the low level postpones death; weight equal at one age but survivor-conditioned; glucose unchanged; myelination dose relation never quantified; gliosis binary against wild type. Organoid AAV9-WWOX at week 10: hyperexcitability and transcript-level changes read at week 16 against non-treated organoids (not vector-treated).

Dettagli: contesto, evidenza favorevole, contraria e mancante, prossimo esperimento

Track e genotipo: Track A: allele-blind in design (replaces the missing gene product); tested only in a null mouse; response in a missense or compound context with residual function is unmeasured
Profondità del beneficio cercato: deep: multi-endpoint restoration; shown for prevention in an early window, not for recovery after onset (one organoid endpoint aside)
Favorevole: premessa dimostrata: Prevention of the null phenotype by neuronal WWOX in the earliest postnatal window, in the strongest causal design of the corpus; neuron-restricted deletion reproduces the phenotype and neuron-restricted replacement reverses it.
Contraria: effetti opposti o controevidenza: Over-expression of a pro-apoptotic tumour suppressor with no ceiling measured and no surveillance; regionally uneven biodistribution; glucose endpoints null beside weight benefit (C2 on that need); wild-type arm itself lost about 29 percent by 300 days.
Mancante: premessa non dimostrata: Treatment after onset (mouse: unmeasured after P5); threshold versus steep continuum (two dose points); independent replication (two papers share a senior author); transfer to missense or compound alleles; tumour surveillance for an irreversibly delivered pro-apoptotic tumour suppressor; absolute vector quantity (uncertain by a factor of two in the source).
Precedenti esterni (non sono evidenza WWOX): The two mouse papers and the organoid paper are the only sources; the survival and motor comparators were re-read at the source in IT6 P2; the organoid single-cell data are deposited but not accessible. No other gene-addition precedent is used.
Prossimo esperimento: An intermediate-level arm (a fraction of the high level) carried to 300 days with survival, weight, glucose, ECoG and quantified myelin in the same animals, plus a pre-treatment baseline and treated-after-onset arms with a same-age untreated comparator. A failure moves the card to C2 by rule; a treated-after-onset arm decides whether the word recovery may be used.
Stato dell'esperimento: PROPOSED, not run; no measurement of this kind exists in the repository; its absence does not block the computational work; needs a laboratory holding the vector, none known here

LDH inhibition or lowering CMP-04

Priorità di ricerca

LDH inhibition or lowering E02_ldh_inhibition F3 sul bisogno Lattato e attività della lattato deidrogenasi P3 sul bisogno Respirazione mitocondriale e capacità di fosforilazione ossidativa

Piano di verifiche: verificare un'ipotesi Lattato e attività della lattato deidrogenasi

Posizione del modello

nessuna posizione del modello per questa ipotesi

Confronto dei metodi sull'asse glicolisi/lattato: nessun vantaggio dimostrato, esplorativo Riguarda i metodi di ordinamento sul sottoinsieme pilota, non un giudizio sul composto: per questo composto il modello non dà alcuna posizione.

Escluso di proposito dal confronto dei metodi perché ha una scheda curata (così il confronto non poteva essere regolato sui composti già discussi).

I composti sono nel censimento degli utilizzabili (hanno l'input che un metodo richiede) ma non sono stati valutati.

Evidenza osservata in un sistema WWOX

Transcript level only: LDHA higher in the knockout organoid and in shRNA progenitors (one library per arm); lactate and LDH activity higher in a human knockout fibroblast line; fly Ldh RNAi improved climbing once in an amyloid plus Wwox-reduction genotype (no Ldh-alone arm, no lactate readout). Human lactate in WWOX deficiency reported normal or extremely low in other sources. No compound has been given to any WWOX-deficient system on this need.

Dettagli: contesto, evidenza favorevole, contraria e mancante, prossimo esperimento

Track e genotipo: Track A: allele-blind downstream metabolic lever; whether the axis is preserved in a catalytic-domain missense allele is an inference only
Profondità del beneficio cercato: partial: a metabolic consequence, not restoration of WWOX; no endpoint benefit is claimed
Favorevole: premessa dimostrata: LDHA transcript raised in two human neural transcript systems; HK and LDH activity raised in one human fibroblast line.
Contraria: effetti opposti o controevidenza: Stiripentol also inhibits mitochondrial complex I (isolated mouse heart and liver mitochondria, from tens of uM), so a metabolic effect is not an LDH effect and may recruit the integrated stress response; Ldh knockdown is detrimental in other fly amyloid models (authors' own citation); LDHB is the discordant gene in the P3 transfer test.
Mancante: premessa non dimostrata: LDH activity or lactate in WWOX-deficient human neural cells at matched maturity; that the elevation is not maturity or integrated-stress-response driven; that the candidate engages LDH in brain.
Precedenti esterni (non sono evidenza WWOX): Rico-Molina 2024 read in part (inhibition data), Bacq 2024 review opened at the pharmacokinetic passage; Sada 2015 not lawfully acquirable (abstract and secondary descriptions only). Nedosiran shows LDHA lowering tolerated in liver.
Prossimo esperimento: Lactate (isotope or enantiomer resolved) and LDH activity, LDHA and LDHB separately, in WWOX-deficient versus isogenic human neural cells at matched maturity, with phospho-eIF2 alpha and ATF4 read beside LDH; the fly Ldh-alone arm; only then stiripentol against a selective LDHA tool at matched exposure. If lactate is not raised the need loses its WWOX observation and the card moves to P3 by rule.
Stato dell'esperimento: PROPOSED, not run; no measurement of this kind exists in the repository; its absence does not block the computational work

PDK inhibition [I01] · PDK inhibition [E03] CMP-05

Priorità di ricerca

PDK inhibition [I01] I01_pdk_inhibition_dca_premise_seizure_glycaemia C3 sul bisogno Ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs F3 sul bisogno Lattato e attività della lattato deidrogenasi C3 sul bisogno Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico

PDK inhibition [E03] E03_pdk_inhibition_dca F3 sul bisogno Ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs P3 sul bisogno Lattato e attività della lattato deidrogenasi P3 sul bisogno Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico

Piano di verifiche: verificare un'ipotesi Ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs

Piano di verifiche: verificare un'ipotesi Lattato e attività della lattato deidrogenasi

Piano di verifiche: chiarire una controevidenza Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico

Piano di verifiche: chiarire una controevidenza Scompenso metabolico sistemico

Posizione del modello

nessuna posizione del modello per questa ipotesi

Escluso di proposito dal confronto dei metodi perché ha una scheda curata (così il confronto non poteva essere regolato sui composti già discussi).

I composti sono nel censimento degli utilizzabili (hanno l'input che un metodo richiede) ma non sono stati valutati.

Evidenza osservata in un sistema WWOX

PDK1 transcript up and HIF1alpha up in Wwox-null mouse embryonic fibroblasts; PDK transcript higher in a human knockout fibroblast line; PDK1 lower in sign only (inside the single-gene null) in two human neural transcript systems; PDH activity not different in the one human line; no PDH phosphorylation, flux or lactate measurement in any WWOX-deficient neural system. No compound given to any WWOX-deficient system.

Dettagli: contesto, evidenza favorevole, contraria e mancante, prossimo esperimento

Track e genotipo: Track A: allele-blind in design; WWOX binds HIF1A through WW1, so the axis may be partly preserved in an SDR missense allele (inference)
Profondità del beneficio cercato: partial: a metabolic and possibly symptomatic effect; the card pursues no benefit endpoint and sharpens a decision
Favorevole: premessa dimostrata: The glycolytic end of the chain (LDHA, a HIF-type gene set) is raised in two human neural transcript systems; PDK-PDH restraint is documented after chemoconvulsant seizures in two non-WWOX epilepsy models.
Contraria: effetti opposti o controevidenza: Lowers glucose in adults and gluconeogenic precursors while hypoglycaemia is the Wwox-null phenotype (sign in a hypoglycaemic pup unmeasured); peripheral neuropathy is dose-limiting in adults; urinary oxalate +22 percent in a long-term cohort; rodent hepatotoxicity and neoplasia at high chronic doses; the general mechanism is self-inhibition of its own metabolism (GSTZ1), so exposure rises with repeated administration and varies with haplotype and age, whereas the one paediatric kinetic cohort (17 children) plateaued rather than accumulating - the two statements come from different sources and are not reconciled here; a slight pro-convulsant signal in one test.
Mancante: premessa non dimostrata: That PDH is restrained in a WWOX-deficient neural system and that the restraint is WWOX-dependent rather than seizure-secondary; the direction of the glucose response in a hypoglycaemic young animal.
Precedenti esterni (non sono evidenza WWOX): Paediatric congenital lactic acidosis randomized trial (lactate moved, no clinical outcome in six months), a long-term follow-up, a MELAS trial stopped early for neuropathy; the one seizure-endpoint test in a PDH-restrained model was negative (abstract level, closed); several of these at abstract or review level only.
Prossimo esperimento: In WWOX-deficient human neural cells against matched controls: PDHA1 Ser293 phosphorylation with total PDH, PDH activity and a glucose tracer into acetyl-CoA, citrate and lactate, then with a PDK inhibitor against vehicle reading the genotype-by-inhibitor interaction (free DCA exposure and a second inhibitor of different chemistry as controls).
Stato dell'esperimento: PROPOSED, not run; no measurement of this kind exists in the repository; its absence does not block the computational work; cell access depends on a deposit that needs an access request that exists as a draft only and is not filed

Ketogenic and lactate-transport interventions · Ketogenic diet CMP-06

Priorità di ricerca

Ketogenic and lactate-transport interventions E04_ketogenic_lactate_axis P1 sul bisogno Ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs

Ketogenic diet EB-KD-01 P3 sul bisogno Ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs C2 sul bisogno Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico

Piano di verifiche: verificare un'ipotesi Ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs

Piano di verifiche: chiarire una controevidenza Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico

Posizione del modello

nessuna posizione del modello per questa ipotesi

Non è un composto con una riga di bersaglio: il metodo di rete non si applica.

Evidenza osservata in un sistema WWOX

One severe case lists the ketogenic diet among ineffective interventions; four sources report normal human metabolism in WWOX deficiency and one brain spectroscopy report has lactate extremely low. The fly lactate result is amyloid-conditional and cannot be used for or against the direction in WWOX-null neurons.

Dettagli: contesto, evidenza favorevole, contraria e mancante, prossimo esperimento

Track e genotipo: Track A: allele-blind in design; mechanism for WWOX UNKNOWN
Profondità del beneficio cercato: partial: empirical seizure control; any bypass of a bioenergetic defect is hypothetical
Favorevole: premessa dimostrata: Ketogenic diet is an established empirical epilepsy treatment in general (card: empirical seizure-control use); nothing demonstrated for WWOX.
Contraria: effetti opposti o controevidenza: A ketone bypass would act without reactivating PDH, so it cannot test the PDK-PDH link; hypoglycaemia is the Wwox-null phenotype and a dietary intervention changes glucose supply (direction in this model UNKNOWN); human metabolic screens reported normal where done.
Mancante: premessa non dimostrata: Whether a WWOX-deficient human neural cell has a bioenergetic defect a ketone substrate would bypass; whether lactate is raised, normal or low in WWOX-deficient brain across ages.
Precedenti esterni (non sono evidenza WWOX): General epilepsy use; no precedent was re-read for this comparison and the card records three earlier depths, not repeated.
Prossimo esperimento: PDH-specific readouts in WWOX-deficient human neural cells or the existing knockout organoids against isogenic controls: PDH activity in a phosphorylation-preserving lysate, phospho-PDHA1 Ser293, 13C-glucose or ketone tracing, pyruvate-to-lactate ratio, NADH/NAD+. Seahorse alone is a screen and not a PDH measure.
Stato dell'esperimento: PROPOSED, not run; no measurement of this kind exists in the repository; its absence does not block the computational work

NMDAR intervention class for the neuron-specific Wwox bursting phenotype CMP-07

Priorità di ricerca

NMDAR intervention class for the neuron-specific Wwox bursting phenotype F04_nmdar_intervention_class F3 sul bisogno Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica

Piano di verifiche: verificare un'ipotesi Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica

Posizione del modello

nessuna posizione del modello per questa ipotesi

Escluso di proposito dal confronto dei metodi perché ha una scheda curata (così il confronto non poteva essere regolato sui composti già discussi).
Fuori dalla domanda del confronto, che riguardava un modulo di trascritti glicolisi/lattato: proteine, recettori e glia non ne erano oggetto.

I composti sono nel censimento degli utilizzabili (hanno l'input che un metodo richiede) ma non sono stati valutati.

Evidenza osservata in un sistema WWOX

Neuron-specific knockout cortical slice (single paper): d-APV abolishes bursting (5 slices from 3 animals, no significance marker in the figure) and the delayed evoked response; sEPSC about 6 percent higher; sIPSC amplitude 27.5 against 57.3 pA (the larger change is inhibitory); hippocampal slices do not burst. No memantine, ketamine, GluN2B modulator or AMPAR antagonist was applied in a WWOX system.

Dettagli: contesto, evidenza favorevole, contraria e mancante, prossimo esperimento

Track e genotipo: Track A: acts on a network state whatever the allele; the one electrophysiology source is a neuron-specific knockout, so missense lesions are untested
Profondità del beneficio cercato: partial: reduction of a network state (bursting); the card says no developmental benefit is implied
Favorevole: premessa dimostrata: Bursting needs NMDAR activity in this slice; the knockout rests more depolarised than wild type.
Contraria: effetti opposti o controevidenza: Selfotel failed with a harm signal in adults; NMDAR blockade in the developing rat brain triggers apoptosis (abstract level); memantine accelerated seizure stages in an adult rat oxygen model; perampanel carries a boxed warning for psychiatric and behavioural reactions; sustained NMDAR dampening may affect activity-dependent myelination (F02) in a developing brain; AMPAR block can abolish bursts without discriminating the NMDAR sign.
Mancante: premessa non dimostrata: NMDAR gain (versus permissive dependence on depolarisation and weak inhibition); the fraction of NMDAR current that must be blocked; the recording-bath Mg2+; any subunit data; that the finding extends beyond cortex slice or to other alleles.
Precedenti esterni (non sono evidenza WWOX): GluN2B negative modulators effective at more than 80 percent of the 27 tested gain-of-function GRIN variants in vitro (abstract only; source form); memantine improvement in any domain in a GRIN series 14 of 19 gain-of-function against 3 of 15 other (partial read; seizure-frequency difference not significant); selfotel stopped in adult stroke and head injury trials. All in gain-of-function disease, where the sign is known.
Prossimo esperimento: Step E1 in the source preparation (neuron-specific knockout, littermates, P13 to P17, layer II/III): isolated NMDAR current under voltage control with AMPAR and GABA-A blocked, amplitude, decay, NMDA:AMPA ratio, GluN2B and GluN2A shares, resting potential; then d-APV and a GluN2B tool concentration-response on the isolated current, the delayed response and bursts; a pore blocker only afterwards as a translation probe with Mg2+ and holding potential stated.
Stato dell'esperimento: PROPOSED, not run; no measurement of this kind exists in the repository; its absence does not block the computational work; the knockout line is not held here

Extracellular magnesium as the physiological voltage-dependent NMDAR gate CMP-08

Priorità di ricerca

Extracellular magnesium as the physiological voltage-dependent NMDAR gate P11_magnesium_nmdar_gate P3 sul bisogno Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica

Piano di verifiche: verificare un'ipotesi Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica

Posizione del modello

nessuna posizione del modello per questa ipotesi

Non è un composto con una riga di bersaglio: il metodo di rete non si applica.

Evidenza osservata in un sistema WWOX

None for magnesium: no WWOX measurement of Mg2+, NMDAR current or block was found (zero hits for WWOX with magnesium in the searches run). The convergent WWOX observations are the d-APV result, a resting potential of -73.62 mV in knockout against -79.25 mV in wild type, and halved inhibitory current amplitude.

Dettagli: contesto, evidenza favorevole, contraria e mancante, prossimo esperimento

Track e genotipo: Track A: allele-blind; Track B unmeasured
Profondità del beneficio cercato: partial at best: a reduction of a network state; no developmental benefit implied
Favorevole: premessa dimostrata: The knockout slice bursts in a medium whose incubation solution contains 1.3 mM Mg2+ (so the bursting is probably not a magnesium-free artefact; the recording bath is not stated, which is an inference).
Contraria: effetti opposti o controevidenza: Sustained NMDAR dampening may affect activity-dependent myelination or synaptic maturation in a developing brain (unmeasured); a graded rise in an ion that is already present removes only part of the residual conductance while d-APV removes all; one case on vitamin B6 and zonisamide without relief is recorded as counter-data for a related nutrient strand.
Mancante: premessa non dimostrata: That the burst depends on the Mg2+ block; that a reachable Mg2+ rise lowers bursts without altering wild-type activity; that any preparation raises brain extracellular free Mg2+ in a child; serum and CSF Mg in WWOX-DEE.
Precedenti esterni (non sono evidenza WWOX): Infantile spasms: intravenous magnesium sulfate with ACTH outperformed ACTH alone in 38 infants (abstract only); an open-label trial with an oral phase (48 analysed, both arms on ACTH and antiseizure drugs) found no difference (p 0.69). One mouse study read: oral magnesium sulfate raised serum Mg and left CSF Mg unchanged; the threonate raised CSF Mg by about a third in healthy mice (six per subgroup).
Prossimo esperimento: Graded bath Mg2+ around the slice value, in both directions, in knockout, heterozygote and wild-type neocortical slices at P13 to P17 in the source medium, then d-APV as ceiling; endpoints burst incidence, frequency, duration and amplitude, plus NMDA:AMPA ratio; in parallel total and ionised Mg in serum and CSF of knockout against control mice and the CSF response to one oral preparation. A rise that cannot lower bursts inside a reachable range closes the strand.
Stato dell'esperimento: PROPOSED, not run; no measurement of this kind exists in the repository; its absence does not block the computational work; slice electrophysiology line not held here

Glial-reactivity modulators and the unresolved sign and order of gliosis in … CMP-09

Priorità di ricerca

Glial-reactivity modulators and the unresolved sign and order of gliosis in … J01_glial_reactivity_modulation P1 sul bisogno Neuroinfiammazione e gliosi

Piano di verifiche: risolvere una premessa Neuroinfiammazione e gliosi

Posizione del modello

nessuna posizione del modello per questa ipotesi

Fuori dalla domanda del confronto, che riguardava un modulo di trascritti glicolisi/lattato: proteine, recettori e glia non ne erano oggetto.

I composti sono nel censimento degli utilizzabili (hanno l'input che un metodo richiede) ma non sono stati valutati.

Evidenza osservata in un sistema WWOX

Gliosis raised in the null mouse and the P47T homozygote and returned toward baseline by neuron-restricted replacement (GFAP-positive cells about 44 to about 5); the opposite sign in a Wwox-mutant rat cortex (about half the GFAP and Iba1 cells from PND 5); the human organoid shows no reactive programme and has no microglia. No modulator given to any WWOX system.

Dettagli: contesto, evidenza favorevole, contraria e mancante, prossimo esperimento

Track e genotipo: Track A: allele-blind in design; no glial datum exists in a catalytic-domain missense allele
Profondità del beneficio cercato: partial: protection or symptom relief downstream of neuronal loss; the causal compartment is neuronal, so a glial drug is not expected to touch the cause
Favorevole: premessa dimostrata: Glial change accompanies the phenotype in several mouse models and tracks rescue; a neuron-restricted deletion also shows astrocyte-activation-type genes, so glial change occurs without an astrocyte-intrinsic lesion.
Contraria: effetti opposti o controevidenza: If glial reactivity is protective or maturational in a developing Wwox-deficient brain (the rat sign), suppression could harm; the same neuron-restricted rescue that lowers GFAP also stops seizures, so the data cannot assign the fall to a glial route; long-term disability persists after acute control in the human precedents.
Mancante: premessa non dimostrata: The sign of the glial difference before the first spike; whether glia are upstream of any harm; species versus allele versus region versus age as the source of the sign conflict; any astrocyte-specific deletion result.
Precedenti esterni (non sono evidenza WWOX): IL-1 axis agents in febrile-infection or cryptogenic refractory epilepsy: acute seizure-control reports in uncontrolled reviews (up to 73 percent within two weeks in 75 pooled patients), no demonstrated long-term benefit in a 14-patient series; minocycline in three patients uninformative; a caspase-1 inhibitor phase II result unverifiable at trial level and without effect in a rat infantile-spasms model. Abstract or review level.
Prossimo esperimento: Wwox-null or neuron-restricted deletion pups with wild-type littermates: GFAP and Iba1 density and area fraction in cortex and hippocampus at P5, P8, P11, P14 and P17 on the same sections, with continuous cortical recording from the earliest feasible age, each animal classed before or after its first spike, vector-treated controls included. The sign before the first spike decides whether glia are a readout, a seizure consequence or a lever. No compound arm is designed.
Stato dell'esperimento: PROPOSED, not run; no measurement of this kind exists in the repository; its absence does not block the computational work; recording from P5 is a feasibility risk

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Prova predittiva: un confronto esplorativo di metodi

ESPLORATIVO: un risultato computazionale non è efficacia terapeutica

Domanda

Tra le famiglie di composti del sottoinsieme pilota, una rete esterna con segno (o la via della firma trascrizionale) ordina i composti per l'opposizione osservata a un modulo di sei geni glicolisi/lattato, in contesti neurali LINCS tenuti fuori dal calcolo, meglio di un riferimento di sovrapposizione senza segno?

Metodi

REF-1 riferimento senza segno: sovrapposizione dei bersagli del composto con i regolatori di primo ordine dei geni, corretta per frequenza
NET-EXT rete con segno costruita solo da risorse esterne (propagazione, nessun dato WWOX dentro)
NET-WWOX la stessa rete con quattro archi HIF1A duplicati (già presenti nella rete esterna; non rappresenta il patrimonio WWOX)
SIG via della firma trascrizionale: opposizione del modulo in cellule simili ai progenitori, valutata in cellule simili ai neuroni

Pre-registrazione

Domanda, metodi, soglie e criteri sono stati registrati prima di aprire qualsiasi valore di valutazione; un emendamento ha congelato di nuovo gli input, ancora prima di aprirne uno. Nessun criterio è stato cambiato dopo un risultato.

Universo valutato

256 famiglie con 1.239 firme, scelte per disponibilità di dati tra le 595 del sottoinsieme pilota (40.268 famiglie nel catalogo): un sottoinsieme esplorativo, NON uno screening del catalogo.

Soglia registrata e potenza

Soglia rho 0,15; con 256 famiglie il minimo effetto rilevabile è circa 0,157: effetti più piccoli non sono esclusi. «Nessun vantaggio» significa nessun guadagno rilevabile, non che i composti non agiscano sul modulo.

Verdetto per metodo

Confronto	Verdetto	Numeri	Si riapre se
Rete con segno (solo risorse esterne) contro riferimento senza segno	nessun vantaggio dimostrato secondo i criteri preregistrati	rho NET-EXT 0,047; rho REF-1 -0,085	una misura di risposta del composto in un sistema neurale umano privo di WWOX, con replica; potenza dal dato ChEMBL di attività; fase II delle firme; un modulo più grande e replicato
Via della firma trascrizionale contro riferimento senza segno	effetto non rilevato, non escluso	rho SIG 0,143; intervallo di confidenza al 90% di SIG, estremo inferiore 0,039; intervallo di confidenza al 90% di SIG, estremo superiore 0,243	le stesse condizioni, più una firma più grande di sei geni
Rete con quattro archi HIF1A duplicati (già presenti nella rete esterna) contro rete solo esterna (non verifica la conoscenza WWOX; nessun valore aggiunto misurabile)	nessun vantaggio dimostrato secondo i criteri preregistrati	rho NET-WWOX meno rho NET-EXT -0,0015	solo se esistono archi WWOX curati che raggiungono i bersagli dei composti
Il modulo si trasferisce a un contrasto indipendente di perdita di WWOX (topo P47T, ippocampo)	non conclusivo	contrasto D del modulo 0,329; 95° percentile della distribuzione nulla appaiata, circa 0,39 (estrazione del produttore) 0,389; p esatto a una coda 0,060; stesso percentile, estrazione del verificatore 0,396	un contrasto umano neurale privo di WWOX, replicato, con lettura proteica o di attività appaiata; una coorte P47T più grande

Limiti

Esplorativo: un risultato computazionale non è efficacia terapeutica.
Cellule neurali selvatiche, non cellule prive di WWOX; livello del trascritto, non dell'attività.
Le famiglie sono scelte per disponibilità di dati, non per un'analisi del catalogo; una sola concentrazione e poche misure nel tempo.
Nessuna potenza né esposizione tissutale entra in alcun metodo; la soglia registrata è rho 0,15 e il minimo effetto rilevabile è circa 0,157: effetti più piccoli non sono esclusi.
Il modulo non è dimostrato come tratto riproducibile della perdita di WWOX: i risultati sui composti non hanno rilevanza WWOX dimostrata.

Nessuna probabilità clinica calibrata è mostrata, perché nessuna è stata validata; il percentile del modello non è mostrato affatto.

Confronto tra contesti: concordanze e discordanze tra i sistemi con perdita di WWOX

Per ogni quantità, che cosa mostrano i sistemi in cui WWOX è perso. Livello del trascritto salvo dove indicato; i contesti sono più numerosi dei modelli indipendenti.

182 celle (13 contesti × 14 quantità): 93 con una misura o un dato riportato e 89 sconosciute. Le sconosciute sono lacune, non zeri. Contando i modelli e non le colonne, i sistemi indipendenti sono circa 6.

Nessun sottogruppo di pazienti è sostenuto da questi dati: nessuna etichetta di risposta, nessun gruppo computazionale offerto come biomarcatore. I contesti sono sistemi modello, non pazienti.

La lettura è derivata dalla regola, non assegnata a mano. Discordante: segni risolti di direzione opposta. Concordante: lo stesso segno risolto in almeno due modelli e nessuno opposto. Un solo sistema: segno risolto in un solo modello. Nessun segno risolto: le celle misurate sono tutte dentro il rumore. Nessun dato: nulla è misurato. Un segno è «risolto» solo se distinguibile dal rumore con il criterio della fonte, e si contano i modelli, non le colonne. La lettura prudente del documento originale può essere più cauta: la nota di ogni riga lo dice.

Quantità	più alto (n. contesti)	più basso (n. contesti)	nessun segno (n. contesti)	sconosciuto (n. contesti)	modelli con segno risolto	Lettura
mRNA di ATF4 (singolo gene) Q01 · Solo segni non risolti: nel topo cala in tutti e quattro i contrasti ma la differenza poggia in parte sul gruppo di controllo; non è una misura dell'attività.	0	0	7	6	0 / 3	nessun segno risolto nei sistemi misurati
Insieme dei bersagli ISR, livello del trascritto Q02 · Organoide più basso, linea shRNA più alta; il topo è dentro il rumore e non rompe il pareggio.	2	1	4	6	2 / 3	discordante
ISR a livello proteico o di fosforilazione Q03 · Misurato solo nella mosca (più alto solo con amiloide): nessuna misura in sistemi neurali umani o murini.	1	0	1	11	1 / 1	un solo sistema
Rami della risposta UPR, trascritti Q04 · Dentro il rumore in quasi tutti i contesti; l'unico contrasto murino fuori dal rumore è non specifico.	0	0	8	5	0 / 4	nessun segno risolto nei sistemi misurati
Glicolisi e LDHA, trascritti Q05 · Più alto in organoide e in mosca con amiloide, nessun segno opposto; nel topo nessun segno risolto. Il verdetto prudente del documento P4 è «non risolto tra specie».	2	0	7	4	2 / 4	concordante
Famiglia PDK e PDK1, trascritti Q06 · Dentro il rumore in ogni contesto misurato.	0	0	7	6	0 / 3	nessun segno risolto nei sistemi misurati
Lattato, flusso o ATP (funzionale) Q07 · Più basso nella linea shRNA (resazurina grezza), più alto nella mosca con amiloide; nessuna misura di flusso in cellule neurali.	1	1	1	10	2 / 2	discordante
Trascritti OXPHOS nucleari Q08 · Più bassi in cinque contesti ma non specifici (controlli non correlati si muovono quanto): non letti come segnale respiratorio.	0	0	7	6	0 / 3	nessun segno risolto nei sistemi misurati
Trascritti della traduzione mitocondriale Q09 · Più bassi nell'organoide, più alti nella linea shRNA; effetti piccoli.	2	2	3	6	3 / 3	discordante
Marcatori dei progenitori (glia radiale) Q10 · Calo robusto nei progenitori shRNA ma segni opposti altrove; la composizione del tessuto può spiegarlo. Il documento P4 lo legge come non risolto.	2	2	5	4	3 / 3	discordante
Marcatori neuronali Q11 · Segni opposti tra linee, topo e organoidi di pazienti; nel topo è l'effetto di composizione atteso. Il documento P4 lo legge come non risolto.	1	3	5	4	3 / 3	discordante
Trascritti di mielina e oligodendrociti Q12 · Più bassi nei quattro contrasti murini, che sono un solo modello; nessun altro contesto è stato calcolato.	0	4	0	9	1 / 1	un solo sistema
Reattività gliale Q13 · Istologia più alta in topo nullo e P47T, più bassa nel ratto; nessun programma reattivo nel trascritto dell'organoide.	2	1	3	7	3 / 4	discordante
Ipereccitabilità di rete o crisi Q14 · Più alta in organoide, topo e P47T e negli organoidi di pazienti: letture diverse, stessa direzione.	7	0	1	5	3 / 4	concordante

Matrice completa (quantità × contesto)

Modelli: ORG_KO: organoide (anche degli organoidi di pazienti); HNPC_KD: linea shRNA; NEUR_KD: linea shRNA; MS_HIP: dataset murino (P17); MN_HIP: dataset murino (P17); MNULL_HIP: dataset murino (P17); MS_CTX: dataset murino (P17); FLY_KD: Drosophila (mosca); FLY_KDA: Drosophila (mosca); RAT: ratto; P47T: topo P47T; ORG_PW: organoide (anche degli organoidi di pazienti); ORG_PS: organoide (anche degli organoidi di pazienti)

	ORG_KO	HNPC_KD	NEUR_KD	MS_HIP	MN_HIP	MNULL_HIP	MS_CTX	FLY_KD	FLY_KDA	RAT	P47T	ORG_PW	ORG_PS
mRNA di ATF4 (singolo gene) Q01	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	dati troppo scarsi	più basso (solo segno)	più basso (solo segno)	più basso (solo segno)	più basso (solo segno)	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto
Insieme dei bersagli ISR, livello del trascritto Q02	più basso	più alto	più alto	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto
ISR a livello proteico o di fosforilazione Q03	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	nessun segno risolvibile	più alto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto
Rami della risposta UPR, trascritti Q04	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	più basso, non specifico	nessun segno risolvibile	sconosciuto	nessun segno risolvibile	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto
Glicolisi e LDHA, trascritti Q05	più alto	dipende dall'insieme di geni	più alto (solo segno)	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	più alto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto
Famiglia PDK e PDK1, trascritti Q06	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto
Lattato, flusso o ATP (funzionale) Q07	sconosciuto	più basso	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	più basso (solo segno)	più alto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto
Trascritti OXPHOS nucleari Q08	più basso, non specifico	al margine del rumore	più basso, non specifico	più basso, non specifico	più basso, non specifico	più basso, non specifico	nessun segno risolvibile	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto
Trascritti della traduzione mitocondriale Q09	più basso	più alto	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	più basso	nessun segno risolvibile	più alto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto
Marcatori dei progenitori (glia radiale) Q10	dipende dall'insieme di geni	più basso	più basso	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	più alto	nessun segno risolvibile	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	più alto	nessun segno risolvibile
Marcatori neuronali Q11	dipende dall'insieme di geni	più basso	più basso	nessun segno risolvibile	nessun segno risolvibile	più alto	nessun segno risolvibile	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	più basso	nessun segno risolvibile
Trascritti di mielina e oligodendrociti Q12	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	più basso	più basso	più basso	più basso	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto	sconosciuto
Reattività gliale Q13	nessun segno risolvibile	sconosciuto	sconosciuto	cambiato, senza segno	sconosciuto	più alto	cambiato, senza segno	sconosciuto	sconosciuto	più basso	più alto	sconosciuto	sconosciuto
Ipereccitabilità di rete o crisi Q14	più alto	sconosciuto	sconosciuto	più alto	sconosciuto	più alto	più alto	sconosciuto	sconosciuto	più alto (solo segno)	più alto	più alto	più alto

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Esplora: bisogno, meccanismo, composti e interventi, evidenza, prossima domanda

Ogni riga segue un bisogno biologico: che cosa è stato osservato, quale meccanismo si potrebbe muovere, quali schede candidato lo mirano, quale evidenza c'è e quale domanda viene dopo. I filtri valgono per questa sezione, per le schede, per le priorità e per il confronto.

Filone biologicoBisogno Categoria di accesso (evidenza prevalentemente USA)Evidenza per paese Tipo di evidenzaTrack Obiettivo di recuperoStato della ricerca Cerca testo

Paese: l'evidenza di accesso proviene in parte da fonti statunitensi (openFDA, DSLD) e in parte da fonti non specifiche di un paese (ChEMBL, MATRIX); nessun altro paese è stato interrogato direttamente, quindi il filtro separa soltanto «evidenza di accesso trovata» da «nessuna ottenuta». Obiettivo: quello di un bisogno è proprio del bisogno; quello di una scheda è lo scopo scritto nella scheda, e i due possono differire.

Schede candidato (0 mostrate)

Ogni scheda risponde brevemente a sei domande; i dettagli tecnici e le tabelle complete sono un clic più in basso. I tipi di evidenza non si fondono mai: un esperimento WWOX in un sistema DEE, la biologia WWOX in un altro contesto, un precedente di un'altra malattia, un risultato computazionale e un'ipotesi non verificata hanno etichette proprie.

Ordine:

Selezione.

Priorità di ricerca: che cosa studiare ancora, e perché

Si tratta di un raggruppamento per il motivo per cui uno studio è interessante, non di un ordine di schede e non di una graduatoria di efficacia: il numero di pubblicazioni, di vie biologiche toccate o una cella L4 non vi entrano. Ogni legame candidato-bisogno ha la propria posizione: ipotesi favorevole (F), evidenza contraria da chiarire (C) o premessa mancante (P). L'ordine delle posizioni è un raggruppamento per tipo di motivo; dentro una posizione l'ordine è alfabetico e non significa nulla. I criteri soddisfatti e non soddisfatti sono stampati con ogni posizione.

Piano di verifiche per bisogno

Un elenco per bisogno, nell'ordine del registro dei bisogni: non è una sequenza di lavoro, non è una graduatoria di bisogni né di trattamenti e non ha punteggio. Per ogni bisogno: il motivo del prossimo studio (verificare un'ipotesi, chiarire una controevidenza o risolvere una premessa, coerente con le posizioni F, C, P del bisogno), una riga in italiano, la domanda, i dati che potrebbero risolverla, che cosa cambierebbe e la fattibilità realmente nota («non nota» quando non lo è).

Aggiornamento della ricerca: 2026-10-29 · Catalogo costruito il: 2026-10-31T07:28:37Z (due date diverse: la prima è l'ultimo aggiornamento di questo ordine di lavoro, la seconda la costruzione del catalogo dei composti)

Ripristinare la proteina WWOX nei neuroni aggiungendo il gene NEED-WWOX-GENE-ADDITION

Motivo del prossimo studio: verificare un'ipotesi Posizioni del bisogno: F1F2

In breve. Capire se l'aggiunta del gene giova solo se data nei primi giorni di vita (prevenzione) o anche dopo la comparsa del fenotipo, e se la dose intermedia distingue soglia da gradiente.

Domanda. Does an intermediate vector level separate a threshold from a gradient, and is the benefit only prevented inside the first days of life or also recovered when treatment follows onset? No study has measured the phenotype at the day of injection.

Finestra di intervento:

prevenzione (finestra precoce) Mouse: every endpoint is read after treatment at P0 to P5 in animals never measured before it.
recupero dopo l'esordio (solo in un modello) Only organoid hyperexcitability: AAV9 given at week 10 on a phenotype recorded at week 7 (post-onset by about 3 weeks, in different organoid cohorts), read at week 16 only; persistence not measured; one endpoint family; radial-glia abnormalities not corrected.
non misurato Any mouse treatment after P5, a pre-treatment baseline, reversibility.

Dettagli: dati, effetto, fattibilità

Dati che potrebbero risolverla: The cards' own next measurement: an intermediate arm defined as a fraction of the higher level, carried to 300 days with survival, weight, glucose, ECoG and quantified myelination; plus a pre-treatment baseline in the same animals or an age-matched cohort, and treated-after-onset arms with a same-age untreated comparator (organoids or a slower-onset model). Added in IT8: a post-onset arm in organoids with a same-organoid baseline and an AAV9 vector control, severe and milder variant classes side by side. External precedents (batch ORCH-SCIBATCH-DR-20261105): the added arm should be worded per endpoint class and should measure the restoration actually achieved at the age of treatment and its regional distribution, because the one comparable later-age failure in a short-lived null was left uninterpretable by that missing measurement; carry a within-animal pre-treatment recording, a treated wild-type or heterozygote arm, growth and glycaemia as primary endpoints (growth failed even with pre-onset treatment in the closest analogue), and follow-up long enough to see decay. Quantified myelin sheath structure (g-ratio or electron microscopy, not marker intensity) is the discriminating endpoint for a neuron-driven lesion: white-matter abnormality has been reversed after a documented onset only in glial or metabolic lesions, and sheath structure after onset has been reported only in a metabolic oligodendrocyte-enzyme lesion (G-ratio by electron microscopy, one source) and not in any neuron-driven lesion. Spike-wave rate is the confirmatory endpoint and its external precedent is split, so pair it with a rhythm or power-spectrum measure; interneuron number as well as excitability, because no source measured number.
Che cosa cambierebbe: Quantified myelination would add a controlled row on the same need; a failure would move the card to C2 by rule; a treated-after-onset arm would show whether the word recovery may be used for that endpoint. A post-onset arm that moved a circuit readout but not quantified sheath structure would match the precedents. The reverse pattern would be the first of its kind for a neuron-driven lesion measured as sheath structure, not the first outright. Either would need the locator audit before it touched a card.
Fattibilità (solo ciò che è noto): Laboratorio con il vettore e un topo Wwox-nullo; nessuno noto nel repository. Se il vettore sia ottenibile: non nota.
Wet-lab work in a Wwox-null mouse by a laboratory that has the vector; none known in this repository; the source laboratory is one group (the two papers share a senior author). Whether the vector is obtainable: not known. External precedents sharpen rather than relieve the problem: no external post-onset arm treats an animal with the lifespan of this null; two external sources treated nulls with short lives later with a modest survival benefit (abstract level), so a vector contribution to the perinatal-only window is possible and unmeasured.
Data: 2026-10-29
Aggiornato da: P7, IT8-P5
Schede coinvolte: C01_aav9_wwox, C04_aav9_endpoint_families

Testo scientifico in inglese, come memorizzato.

Salvare una proteina WWOX destabilizzata da una variante missenso del dominio SDR NEED-WWOX-MISSENSE-PROTEIN-RESCUE

Motivo del prossimo studio: risolvere una premessa Posizioni del bisogno: F3P1

In breve. Capire se la proteina Q230P viene prodotta e poi eliminata, per quale via, e se quella che torna è funzionante.

Domanda. Is the Q230P-class protein made and then cleared, by which route (proteasome, lysosome), and does any protein that returns carry function per molecule? The favourable support is outside WWOX only and the abstaining cards wait on the same unmeasured branch.

Dettagli: dati, effetto, fattibilità

Dati che potrebbero risolverla: A route-and-function experiment on the exact variant in an isogenic WWOX-null human neural line: soluble, pellet and native fractions, half-life, transgene mRNA, route arms and a viability readout in every arm, read against a wild-type function ruler (cards A01 and A02 next measurement; P5 reference for the ruler; outcomes fixed in advance).
Che cosa cambierebbe: No protein with synthesis present closes A02 and A05 for this allele; soluble native protein on the ruler would give the first WWOX-system row on the need; protein without function would give C1; a lysosome-only effect would show the proteasome lever is wrong for this lesion class.
Fattibilità (solo ciò che è noto): Linea cellulare con la variante non disponibile; disegno completo ma il righello di funzione non è ancora validato.
A cell line expressing the variant is not held; the design is complete, but the function ruler it depends on is a design and not yet validated.
Data: 2026-10-29
Aggiornato da: P6, P5
Schede coinvolte: A01_pba_class, A02_proteasome_inhibitor_class

Testo scientifico in inglese, come memorizzato.

Risposta integrata allo stress NEED-ISR-ATTENUATION

Motivo del prossimo studio: verificare un'ipotesi Posizioni del bisogno: F3

In breve. Capire se la risposta integrata allo stress è attiva nelle cellule neurali prive di WWOX, se compensa o danneggia e quanto dipende dall'attività di rete: oggi il segno è discordante.

Domanda. Is the ISR kinase arm active at all in WWOX-deficient neural cells, and is it compensatory or harmful? After the mouse P17 transcripts the sign is unresolved, and two mitochondrial-lesion precedents have opposite signs (protective in one, harmful in the other); neuronal activity alone also raises ATF4 protein without an mRNA change.

Dettagli: dati, effetto, fattibilità

Dati che potrebbero risolverla: Protein and phosphorylation readouts (phospho-eIF2alpha against total, ATF4 protein, targets, translation) in isogenic WWOX-null against corrected neural lines at matched maturity, with and without activity silencing, sampled before, at and after the first hyperexcitability, with challenge arms and kinase attribution by genetics; the decision table is fixed before the run.
Che cosa cambierebbe: A measured elevation would give the need its first controlled WWOX-system row on the pathway; a flat result removes the premise of F3 for card E01. Transcripts alone cannot do either: the mouse analysis found no resolvable sign at about 0.3.
Fattibilità (solo ciò che è noto): Nessun insieme di dati adatto in mano; disponibilità di linee isogeniche: non nota.
No suitable dataset is held (the progenitor deposit failed its pre-declared gates; the mouse deposits hold transcripts only); availability of isogenic lines: not known.
Data: 2026-10-29
Aggiornato da: P4, IT8-P5
Schede coinvolte: E01_isr_modulators

Testo scientifico in inglese, come memorizzato.

Ingresso del piruvato nel ciclo di Krebs NEED-PDH-PYRUVATE-AXIS

Motivo del prossimo studio: verificare un'ipotesi Posizioni del bisogno: C3F3P1P3

In breve. Capire se la fosforilazione di PDH è più alta nelle cellule neurali prive di WWOX e se un inibitore di PDK la modifica in modo dipendente dal genotipo, aggiungendo un inibitore nanomolare pan-isoforma accanto al dicloroacetato (con riserve su selettività e disponibilità). In più (IT9 P6): un esperimento condizionale sull'asse HIF (proteina HIF-1alfa e HIF-2alfa nelle cellule neurali prive di WWOX, poi knockdown genetico e una leva di classe PX-478 contro un controllo di direzione), proposto e non eseguito. Restato (IT10 P2.1/P5): la direzione del cambiamento di HIF non è stabilita (condizionale); controllo genetico per primo; ossigeno fisiologico al 5% come condizione primaria; bracci per attività, MYC e stato di coltura. IT12: nel cervello P47T adulto (solo trascritti) lo spostamento e' ampio e modesto, guidato dagli enzimi glicolitici, e non riproduce il profilo selettivo dell'organoide; restano separate tre ipotesi (stato dell'organoide, attivita', composizione); aggiunti ancoraggio in vivo e pannello genico.

Domanda. Is PDH phosphorylation higher in WWOX-deficient neural cells, and does a PDK inhibitor change it in a genotype-dependent way without lowering glucose in a hypoglycaemic model?

Dettagli: dati, effetto, fattibilità

Dati che potrebbero risolverla: The closing condition of card I01: PDHA1 Ser293 phosphorylation, total PDH, activity and a tracer experiment, genotype by inhibitor; a glycaemia arm in the constitutive knockout, where glucose at P10 is already about 95 against about 130. IT7 P6 2026-10-29: decisive measurement unchanged; read PDK1, LDHA, LDHB, HK2, SLC2A1 and BNIP3 transcripts beside it in the same cells, so the replicated WWOX-deficient human neural contrast that the P3 comparison named as missing is also a second transfer test; no computational ranking selects the compound arm. (IT7 P6: the network routes added no value and the signature route was not detected, not excluded.) IT8 P3 2026-10-29, restated IT9 P4a 2026-10-30: a nanomolar pan-isoform inhibitor is added alongside dichloroacetate for the genotype-by-inhibitor arm, because dichloroacetate inhibits the recombinant human kinase isoforms only at about 0.1 to above 5 millimolar in curated database rows and a null with it alone at cell-attainable concentrations would be uninterpretable, whereas in the one document that measured both on all four isoforms the inhibitor acts at about 20 to 170 nanomolar; caveats: pan-isoform (no isoform attribution), availability for research use not stated by the sources, neuronal engagement and brain exposure not shown, second-isoform assay on a different substrate. IT9 P6 2026-10-30 (card K01): the HIF axis upstream of PDK1 is a separate, conditional experiment that can share cells and lysates with this one: HIF-1alpha and HIF-2alpha protein in WWOX-deficient versus corrected human neural cells first (never measured; nuclear and cytoplasmic fractions, normoxia and hypoxia), then genetic HIF1A and EPAS1 knockdown and a PX-478-class lever, with a genetic-first arm C (VHL or EGLN1 loss; a prolyl-hydroxylase inhibitor only beside HIF-null and prolyl-hydroxylase-null controls, direction conditional (H-protect), not a 'mimic' of a disease direction) in knockout and corrected cells; deciding readout lactate or acidification and glucose uptake plus PGK1, ALDOA, ENO1, PFKP and PKM individually (the six readout genes and the 10-gene set are guard-scope members: a change there confirms the seed, it does not validate a lever), with network activity and viability giving the valence; the arms are conditional on the HIF-dependent shift being adaptive or harmful. IT10 P5 2026-10-31 (restated after IT10 P2.1): step 0 is run at 5 percent oxygen (physioxia) as the primary condition beside 21 and 1 percent, with a hypoxia marker and size matching in any organoid arm, an activity-silenced arm and a MYC loss-of-function arm for the rival explanations, a multielectrode network-activity readout, and two independent knockout clones with isogenic add-back. IT12 2026-10-31: (a) in vivo anchor added to step 0: HIF protein by compartment with hydroxylation, pimonidazole and lactate in perfusion-fixed or in-situ frozen P47T hippocampus and cortex, per-animal seizure count as covariate, a pre-onset age group; (b) the target panel is read gene by gene (Bhlhe40, Ddit4, Ndrg1, Egln3, Ankrd37, Adm beside Pgk1, Aldoa, Pkm, Pfkp); (c) the activity-silenced arm is decisive for the in-vivo question. Reason: the adult P47T transcripts show a broad glycolytic-enzyme shift and not the organoid's selective pattern, so three hypotheses stay apart (organoid state, activity, composition). Reopenable searches from the genetic-interaction screen GSE298081 (one unreplicated clone; association only): a second clone or re-expression screen, a neural genetic-interaction readout including LDHA, PDHA1, SLC2A1, HK2 and HIF1A, a DepMap bulk test, a ChEMBL retry (triggers NP1B1 to NP1B4).
Che cosa cambierebbe: A genotype-by-inhibitor interaction would give the first WWOX-system row for DCA on this need; the known glucose-lowering and neuropathy signals would remain as tags. A computational ranking of compounds does not change this: the IT7 P3 comparison found no added value for the network routes and an effect not detected, not excluded for the signature route, so the kind of study and the position of the need are unchanged. A null with dichloroacetate alone is not read as absence of a PDK effect. The HIF experiment (card K01) would change a different decision: a negative premise measurement drops the HIF axis for neural cells; knockdown that lowers lactate while viability or differentiation worsen marks the shift as adaptive and drops the lever; the opposite marks it harmful and gives the first WWOX-system row for the lever (F3 to F2 by rule); lactate falling with viability, network activity and differentiation unchanged or discordant leaves the valence unresolved. It does not change the position of the PDK arm of this need. IT12: nothing here moves the position; a protein-level HIF datum in P47T tissue or in human neural cells that separates activity, composition and a WWOX-specific effect would.
Fattibilità (solo ciò che è noto): Precedente in fibroblasti umani a livello di abstract; le cellule WWOX-deficienti richiedono una richiesta di accesso solo in bozza, non inoltrata da qui.
Human fibroblast precedent exists at abstract level; the WWOX-deficient cells (organoids from a public deposit) need an access request that exists as a draft only and is not to be filed from here.
Data: 2026-10-31
Aggiornato da: IT7-P6, IT8-P3, IT9-P4a, IT9-P6, IT10-P2.1, IT12-P2-P47T, IT12-P1B
Schede coinvolte: E03_pdk_inhibition_dca, I01_pdk_inhibition_dca_premise_seizure_glycaemia, K01_hif_axis_glycolytic_shift

Testo scientifico in inglese, come memorizzato.

Lattato e attività della lattato deidrogenasi NEED-LACTATE-LDH

Motivo del prossimo studio: verificare un'ipotesi Posizioni del bisogno: F3P3

In breve. Capire se lattato o attività LDH sono aumentati nelle cellule neurali prive di WWOX; per lo stiripentolo non c'è sostegno a livello enzimatico da dati primari, e il test del nodo usa un inibitore nanomolare di LDHA umana la cui selettività su LDHB è da stabilire.

Domanda. Is LDH activity or lactate raised in WWOX-deficient neural cells? (IT8 P3 2026-10-29: the former second half of this question, whether stiripentol reaches an inhibitory level at all, is answered without enzyme-level support on primary data and is no longer asked of it.)

Dettagli: dati, effetto, fattibilità

Dati che potrebbero risolverla: Card E02 next measurement: lactate and LDH activity in WWOX-deficient human neural cells, the fly Ldh-alone arm and Wwox mRNA in the double line; the 42 to 500 micromolar LDH range is withdrawn as an exposure target for stiripentol (IT8 P3, below). IT7 P6 2026-10-29: read LDHA and LDHB activity separately (LDHB was the discordant gene in the P47T transfer test); no computational ranking selects the compound arm. (IT7 P6: the network routes added no value and the signature route was not detected, not excluded.) IT8 P3 2026-10-29, restated IT9 P4a 2026-10-30: the compound arm is a nanomolar human-LDHA inhibitor chosen from the curated target entries (205 qualify; 116 have no LDHB datum, 89 have a same-document LDHA and LDHB pair, of which only 2 are 30 fold or more on every pair, so selectivity over LDHB is to be established per compound); stiripentol stays only as a complex I and GABA-A comparator. Datum: enzyme data giving 7 percent inhibition at 2 millimolar and about 10 percent at 0.5 millimolar, no fitted LDH potency among its 88 curated rows (all read; one 2022 cell-level mouse-hepatocyte oxalate-output signal weighed, not decisive), a US label that names no LDH mechanism; stiripentol is not sufficiently supported as an LDH-engagement probe; the 42 to 500 micromolar figure is a secondary range.
Che cosa cambierebbe: If lactate is not raised, the need loses its WWOX observation and E02 moves to P3 by rule; if raised, the node is tested with a nanomolar human-LDHA inhibitor, not with stiripentol (IT8 P3), and a stiripentol effect would be read as complex I or GABA-A pharmacology. A computational ranking of compounds does not change this: the IT7 P3 comparison found no added value for the network routes and an effect not detected, not excluded for the signature route, so the kind of study and the position of the need are unchanged.
Fattibilità (solo ciò che è noto): Linee cellulari e stock di mosca: non nota; nessuna richiesta o contatto eseguiti da qui.
Cell lines and fly stocks: not known. A public request draft exists in this directory, but registration or contact is not performed from here.
Data: 2026-10-30
Aggiornato da: IT7-P6, IT8-P3, IT9-P4a
Schede coinvolte: E02_ldh_inhibition

Testo scientifico in inglese, come memorizzato.

Guadagno eccitatorio di rete e scariche a raffica NEED-EXCITATORY-GAIN-GLUTAMATE-RECEPTOR

Motivo del prossimo studio: verificare un'ipotesi Posizioni del bisogno: F2F3P3

In breve. Capire quale di tre letture spiega lo scoppio di attività nelle fette (guadagno NMDAR, dipendenza permissiva, spinta AMPAR) e se dipende dal blocco da magnesio; serve prima la corrente NMDAR isolata (E1). IT13: servono bracci WT+WWOX e WWOX mutato (morto), l'organoide come unità, cieco, e due silenziatori indipendenti con lavaggio; la scarica da sola resta sintomatica.

Domanda. Which of three readings (NMDAR gain, permissive necessity, AMPAR-led drive) explains the d-APV-sensitive bursting, and does the bursting depend on the magnesium block? The d-APV result alone does not separate them.

Dettagli: dati, effetto, fattibilità

Dati che potrebbero risolverla: Card F04, step E1: the isolated NMDAR current under voltage control (AMPAR and GABA-A blocked) in knockout, heterozygote and wild-type slices: amplitude, decay, NMDA:AMPA ratio, GluN2B and GluN2A shares, resting potential and input resistance; then concentration-response of d-APV and of a GluN2B-selective tool, and a use-dependent pore blocker (memantine as a translation probe, with Mg2+ and holding potential stated). Card P11: a graded bath-Mg2+ titration in the source medium with d-APV as ceiling, the composition of the recording bath, and serum and cerebrospinal-fluid Mg in the knockout mouse. The graded memantine against perampanel design of card F01 is superseded as discriminator by F04. Added in IT13 (P3b): the only human firing recovery (PMID 42397075 Fig 6) needs a wild-type + WWOX arm and a mutant WWOX arm (WW1-dead and an SDR-region mutant, with construct expression, stability and localisation shown, since a mutant is not necessarily inactive for every WWOX function) to separate recovery from a transgene effect, the organoid as the unit of testing (not ROIs or fields), at least two differentiations, an assessor blind to arm, and two independent silencers (a sodium-channel blocker and an NMDAR antagonist, with a 2-week washout) read on firing and on the CTIP2/SATB2 fraction together: read the effect against the exposure that is still active (a compound can be withdrawn, an AAV transgene keeps being expressed), and report apart an acute effect on an endpoint, a functional benefit during exposure, compensation of an impaired function, a change that persists after a compound is withdrawn, and broader recovery of WWOX functions; a reduction of firing needs controls against toxicity, cell loss and generalised suppression of activity (viability, cell number, preserved evoked responses) before it is read as a functional improvement (see the corrected bench protocol sheet). Added in IT13 (P3a): in the same neuron-deleted slices, resting potential and the M-current (Kv7) component, the isolated NMDAR current and sIPSC, littermate controls and animals as units, matched-trigger wild-type slices, a GluN2B negative allosteric modulator concentration-response beside d-APV and a Kv7 opener with reversal by an M-current blocker (prediction per reading in the design notes): a state that is secondary to illness, myelin or maturation would predict no lever. IT15 refinement: the quantity to measure is the GluN2B-sensitive share of the isolated NMDAR current (a saturating GluN2B negative modulator in the same cells). The expected current fall of a GluN2B modulator is an upper bound (incomplete inhibition, triheteromers), so burst scoring is read against an equal-current titration of a competitive glutamate-site antagonist and a low-trapping pore blocker, with a GluN2A modulator and a second, chemically unrelated GluN2B modulator as controls; a steeper-than-linear burst fall is not a discriminator alone because burst generation is threshold-like. Pore blockers show no subunit selectivity detected in recombinant-receptor data, which are not slice values.
Che cosa cambierebbe: E1 decides whether an NMDAR gain is present or the dependence is permissive; a partial blocker is read only after E1, and without E1 a memantine result cannot be attributed to pyramidal receptors. A titration that cannot lower bursts inside a reachable range closes the magnesium strand. A silencer that lowers firing without raising CTIP2/SATB2 would be read as separating the two readouts (and as symptomatic only if the controls show generalised suppression); one that raises the markers would be read as an activity-dependent route to the marker readout; lowered firing in wild type + WWOX would limit how much of the add-back effect is attributed to recovery, without cancelling the result in the knockout.
Fattibilità (solo ciò che è noto): Elettrofisiologia su fette del knockout neurone-specifico dell'articolo originale: la linea non è disponibile qui, se sia ottenibile non nota; magnesio: etichette USA per nome, Italia non verificata.
Slice electrophysiology in the neuron-specific knockout of the original paper; the line is not held here and whether it is obtainable is not known. Magnesium products have US label evidence by name only; Italy was not checked.
Data: 2026-10-29
Aggiornato da: P9, P11
Schede coinvolte: F01_glutamate_receptor_node, F04_nmdar_intervention_class, P11_magnesium_nmdar_gate

Testo scientifico in inglese, come memorizzato.

Controllo inibitorio NEED-INHIBITORY-HYPOFUNCTION

Motivo del prossimo studio: risolvere una premessa Posizioni del bisogno: P1P3

In breve. Capire se la perdita di inibizione GABA-A veloce è il passo che produce le scariche nella fetta del knockout neuronale, o se spiegano meglio un guadagno eccitatorio, una depolarizzazione graduata condivisa o uno stato secondario; l'eterozigote condivide la depolarizzazione ma scarica molto meno.

Domanda. In the Wwox neuron-deleted neocortical slice, is the lost fast GABA-A inhibition the step that makes bursting (rather than a graded change of resting potential and input resistance, an excitatory gain, or a secondary state)? The heterozygote shares the input-resistance change and is intermediate in resting potential, yet it bursts far less (4 of 23 slices against 36 of 42); the source tests heterozygote against knockout for sIPSC amplitude and frequency (7 heterozygote cells from 4 animals) but reports no heterozygote-versus-wild-type test and no heterozygote mean.

Spontaneous bursts by genotype: slices with bursts / slices recorded

Unità di conteggio: slices (one slice counted once; the Results give 7 wild-type, 14 heterozygous and 24 knockout mice, with the number of slices per animal not separable)

Counts only. Slices from one animal are not independent, so the slice counts do not equal independent observations; no test is drawn here. The heterozygote bursts in 4 of 23 slices and the knockout in 36 of 42; wild type (Cre-positive) 0 of 11.

Fonte: Breton 2021 (PMID 34634460), Table 1 and Results; neuron-specific (Synapsin-Cre) deletion, neocortical slices, P13-P17; counts re-checked by an independent verifier (IT14 P3 verification)

Tabella dei valori della figura: Spontaneous bursts by genotype: slices with bursts / slices recorded
Unità di conteggio: slices (one slice counted once; the Results give 7 wild-type, 14 heterozygous and 24 knockout mice, with the number of slices per animal not separable)	eventi	totale
Wild type	0	11
Heterozygote	4	23
Knockout	36	42

Pyramidal resting potential by genotype (Table 1 of the source)

Unità di conteggio: cells (13, 15 and 40 cells, recorded from 5, 6 and 15 animals); the source tests treat cells as independent · mV, ± = spread as printed in the source table; the table legend does not say whether it is SEM or SD, so overlap of the whiskers must not be read as a test

Cells from one animal are not independent, so the cell counts overstate the independent units. Heterozygote and knockout both differ from wild type in the source; heterozygote versus knockout was not tested there (gap 1.9 mV by subtraction).

Fonte: Breton 2021 (PMID 34634460), Table 1 and Results; neuron-specific (Synapsin-Cre) deletion, neocortical slices, P13-P17; counts re-checked by an independent verifier (IT14 P3 verification)

Tabella dei valori della figura: Pyramidal resting potential by genotype (Table 1 of the source)
Unità di conteggio: cells (13, 15 and 40 cells, recorded from 5, 6 and 15 animals); the source tests treat cells as independent	valore (mV)	dispersione (spread as printed in the source table; the table legend does not say whether it is SEM or SD, so overlap of the whiskers must not be read as a test)	n
Wild type	−79.25	1.99	13
Heterozygote	−75.51	1.81	15
Knockout	−73.62	1.36	40

Dettagli: dati, effetto, fattibilità

Dati che potrebbero risolverla: Same-cell triad in knockout, heterozygote and Cre-positive wild-type slices: isolated NMDAR current, sIPSC charge with physiological chloride (the source used a KCl internal solution), miniature IPSCs in TTX as the locus readout, and resting potential with input resistance; then, in wild-type and heterozygote slices, a sufficiency matrix (titrate one deficit at a time to its knockout-measured size and ask which gives NMDAR-dependent bursts), then single-mechanism corrections in knockout slices with viability, action-potential height and washout as requirements, the firing-current curve and input resistance measured and reported, and the effect in wild-type slices as a specificity qualifier (not a condition for partial benefit). The animal is the unit; slices from one animal are not independent, and no sample size is fixed here because the variance is not known (see the design notes of the research package).
Che cosa cambierebbe: A heterozygote with inhibition like the knockout would put the NMDAR/excitatory-gain readings first; a knockout-specific receptor-limited loss would make positive modulation of GABA-A receptors a probe-level compensation hypothesis (subtype selectivity of the candidate agents is disputed across three primary papers); a release-limited loss would favour GABA reuptake inhibition as the contrast; a secondary state would predict no lever. None of these outcomes is a treatment claim.
Fattibilità (solo ciò che è noto): Elettrofisiologia su fette del knockout neurone-specifico del laboratorio d'origine: la linea non è disponibile qui, se sia ottenibile non nota.
Slice electrophysiology in the neuron-specific knockout of the source laboratory; the line is not held here and whether it is obtainable is not known; source data of the published recordings would settle part of it.
Data: 2026-11-01
Schede coinvolte

Testo scientifico in inglese, come memorizzato.

Controllo di crisi e spasmi come bisogno sintomatico NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC

Motivo del prossimo studio: chiarire una controevidenza Posizioni del bisogno: C2C3F2F3P1P3

In breve. Capire se l'effetto tardivo dell'etosuccimide è riproducibile con un test farmaco per genotipo, se il litio è specifico per genotipo e se i denominatori delle serie di casi (dieta chetogenica, vigabatrin) mantengono la posizione C2.

Domanda. Is the ethosuximide late-phase effect reproducible with a drug-by-genotype test and a same-day control, is the lithium effect genotype-specific, and do the denominators of the ketogenic-diet and vigabatrin case series keep their C2?

Dettagli: dati, effetto, fattibilità

Dati che potrebbero risolverla: Next measurements of cards EB-ETX-01, G01 and H01: a concurrent same-day PTZ-alone control in all genotypes, an interaction test, plasma and brain exposure; for the case-level drugs, the denominators (children placed on the diet; hormonal therapy during MRI changes). IT13 (P3a): the two PTZ-alone null cohorts in the published figure differ by about the size of the ethosuximide effect, which is why a concurrent same-day control is the first requirement. Status 2026-11-05/06 (A1): the diet denominator is still not stated. At least 3 children were exposed; patients 3 and 5 have no diet entry; the narratives of patients 1-4 are not reachable. Vigabatrin MRI exposure is 2 of 2 at abstract level in a report selected for the finding, so it is not a denominator of exposed children. The same group's 64-child cohort (PMID 42735667) gives 18 of 64 with the abnormality, 9 of the 18 of genetic aetiology; the two children are probably inside it.
Che cosa cambierebbe: A reproduced interaction would give an F1 on the T-type and seizure needs; a not-reproduced one gives C1. For the diet and vigabatrin the denominators decide whether C2 stays.
Fattibilità (solo ciò che è noto): Esperimento già pubblicato da un solo laboratorio; animali e linea non disponibili (non nota). Denominatori presso gli autori delle serie; contatto fuori ambito.
The mouse experiment is the one already published by one laboratory; animals and the Wwox-null line are not available here (not known). Denominators: with the case-series authors; contact is out of scope for this repository and not attempted.
Data: 2026-10-29
Schede coinvolte: EB-ETX-01, G01_lithium_gsk3, EB-KD-01, EB-VGB-01

Testo scientifico in inglese, come memorizzato.

Sensibilità all'etosuccimide della crisi provocata nella perdita di Wwox NEED-T-TYPE-CALCIUM

Motivo del prossimo studio: verificare un'ipotesi Posizioni del bisogno: F2F3

In breve. Capire se la sensibilità all'etosuccimide riflette il canale T, dato che non esiste alcuna misura del canale T. IT13: il catalogo elenca solo il canale T, ma i dati dello stesso articolo mostrano anche blocco GIRK; i trascritti P17 non decidono.

Domanda. Does the ethosuximide sensitivity reflect T-type involvement, given that no T-type measurement exists and a class-level progenitor-viability harm signal is recorded?

Dettagli: dati, effetto, fattibilità

Dati che potrebbero risolverla: A T-type channel measurement in the Wwox-null preparation, and the apinocaltamide arm of the same design (card H01 next measurement). Added in IT13 (P3a): the catalogue lists ethosuximide as a T-type blocker only while the source paper's own oocyte data show GIRK block at near-label exposure, so the measurement must separate T-type current from GIRK current in null neurons; P17 transcripts (Cacna1g/h lower or flat, Kcnj6 flat, n of 2 to 4) do not decide it.
Che cosa cambierebbe: A direct measurement would turn the F2 into a row with a mechanism; a negative would add a null to the need.
Fattibilità (solo ciò che è noto): non nota (composto di uno sponsor, nessuna evidenza di accesso ottenuta qui).
not known (apinocaltamide is a sponsor compound with no access evidence obtained here).
Data: 2026-10-29
Schede coinvolte: EB-ETX-01, H01_apinocaltamide_ttype

Testo scientifico in inglese, come memorizzato.

Ipomielinizzazione NEED-MYELINATION

Motivo del prossimo studio: chiarire una controevidenza Posizioni del bisogno: C3P1P3

In breve. Capire se vigabatrin o CPP-115 aggiungono danno alla mielina in un modello giovanile privo di Wwox.

Domanda. Does vigabatrin or CPP-115 exposure add myelin injury in a Wwox-deficient juvenile model, given the baseline white-matter loss in the human cases?

Dettagli: dati, effetto, fattibilità

Dati che potrebbero risolverla: Card H02 next measurement, with the exposure series written as windows rather than levels. Three start windows in a juvenile model that survives them (before the onset of myelination, at its steepest phase, and after its peak), each with a matched vehicle arm in both genotypes, one exposure level carried unchanged across windows, a recovery arm at twice the exposure duration after the last administration, and three readouts that the two rat studies show separate: imaging signal change including a quantitative measure, since the qualitative images normalised in the immature rat while regional T2 did not; vacuolation on electron microscopy, which resolved incompletely in the adult rat; and myelin content by g-ratio with a myelin protein, which recovered only partially in the immature rat. The human record covers imaging alone. Confirmed brain exposure in both genotypes, blinded reading, and a pre-planned genotype-by-window interaction test. A receptor-subtype arm is worth adding, because GABA-A and GABA-B engagement move myelination in opposite directions. The dog and rat start-age evidence that motivates the windows is abstract level only, so the series tests it rather than assuming it.
Che cosa cambierebbe: A clean absence of added injury would move H02 to a position without harm rows; its presence would make the sibling tag a card-level C3 for vigabatrin as well.
Fattibilità (solo ciò che è noto): Lavoro su animali; linea con delezione neurone-specifica non disponibile (non nota); denominatori di RM solo a livello di abstract (2 su 2 esposti, in un rapporto selezionato per il reperto; frequenza, non rischio attribuibile); il denominatore di una coorte di 64 bambini è probabilmente quello che li comprende, non verificato.
Animal work; the neuron-specific deletion line is not held here (not known). Human MRI denominators at abstract level: 2 of 2 exposed children had the change, in a report selected for the finding. The full text is not reachable by an open route: no PMC record, and the publisher refuses automated access. The same group's 64-child vigabatrin cohort gives 18 of 64 with the abnormality and 9 of the 18 of genetic aetiology. Not available: age band at exposure, duration class, and hormonal co-therapy at the change in these two children. A human denominator route exists that needs no new measurement: four cohorts report aetiology class against the imaging abnormality, so a structured count of WWOX-DEE children exposed, imaged and followed could be read against the published aetiology strata and against the unexposed comparators rather than a single pooled rate; such counts give frequency in selected cohorts, not attributable risk in WWOX.
Data: 2026-10-29
Schede coinvolte: H02_gabaat_inactivator_myelin_exposure, EB-VGB-01

Testo scientifico in inglese, come memorizzato.

Derepressione di GSK3beta NEED-GSK3B-DEREPRESSION

Motivo del prossimo studio: risolvere una premessa Posizioni del bisogno: P3

In breve. Capire se l'attività di GSK3 è davvero aumentata quando WWOX manca (oggi c'è solo un blot di fosfo-Ser9) e in che direzione ogni classe di inibitore sposta la via Wnt; i composti trovati sono strumenti per questo esperimento, non candidati.

Domanda. Is GSK3 output actually raised in WWOX loss, and in which direction does each class of GSK3 inhibitor move the Wnt readout? The only datum is a single phospho-Ser9 blot (one lane per genotype per region, no statistics); lithium acted in all genotypes including wild type; no kinase-activity assay exists in any WWOX system.

Dettagli: dati, effetto, fattibilità

Dati che potrebbero risolverla: In Wwox-null (or neuron-deleted) cells or tissue: GSK3 kinase activity and Tau phosphorylation at the GSK3 sites (S396/S404) beside beta-catenin phosphorylation (S33/S37/T41) and AXIN2/LEF1, comparing an ATP-site inhibitor, lithium, and an irreversible non-ATP-competitive inhibitor, with an Axin-pathway control that itself needs GSK3. The animal or culture is the unit; no sample size is fixed here because the variance is not known.
Che cosa cambierebbe: Raised output with a Tau-versus-catenin separation by one class would make that class a compensation hypothesis independent of residual WWOX protein; unchanged output would remove the premise; a rise of the Wnt readout under inhibition would count against GSK3 inhibition in the organoid context. None of these outcomes is a treatment claim.
Fattibilità (solo ciò che è noto): Misure biochimiche su tessuto o cellule dei laboratori d'origine; il materiale non è disponibile qui.
Biochemical readouts on tissue or cells from the source laboratories; the material is not held here. Every GSK3 compound found by the target-first search stays a tool for this experiment, not a candidate.
Data: 2026-11-01
Schede coinvolte: G01_lithium_gsk3

Testo scientifico in inglese, come memorizzato.

Aumento di MYC e spostamento dello stato dei progenitori nella glia radiale priva di WWOX NEED-MYC-PROGENITOR-PROLIFERATION

Motivo del prossimo studio: chiarire una controevidenza Posizioni del bisogno: C2F3

In breve. Capire se l'aumento di MYC nella glia radiale e' una causa, un marcatore dello stato progenitore o una conseguenza del ciclo cellulare, e se il deficit dei marcatori di strato corretto dal gene nei neuroni indica un compartimento raggiungibile dopo la nascita.

Domanda. Is the MYC rise in WWOX-deficient radial glia a driver, a marker of retained progenitor state or a consequence of the cell-cycle shift, and does the layer-marker deficit that neuron-stage add-back restores define a compartment a postnatal lever could reach?

Dettagli: dati, effetto, fattibilità

Dati che potrebbero risolverla: Step 0 (computational, on the deposited single-cell data if access is granted): MYC and POU5F1 difference between knockout and wild-type radial glia within G1/G0 only and within matched potency strata. Step 1 (wet lab, two independent knockout clones and corrected lines): genetic MYC lowering against a cytostatic control, with SOX2+MYC+, pH3+ and NEUN+ fractions and absolute cell counts per organoid, wild-type-plus-compound groups included; A51 and a PIN1 probe as comparison arms only; add-back before week 4 and at week 10 with MYC and CTIP2/SATB2 readouts; the SCAR12 line stratified the same way.
Che cosa cambierebbe: If MYC difference vanishes within cell-cycle and potency strata, MYC is a marker and the need moves to inert for lever purposes. If genetic MYC lowering moves neuronal fractions in knockout beyond corrected cells and cell counts hold, the driver reading advances to a second model and the development question (a prenatal window) becomes the limit. If progenitor-stage add-back lowers MYC while neuron-stage add-back restores layer markers alone, the two compartments are separated and only the neuron compartment is a postnatal target.
Fattibilità (solo ciò che è noto): Laboratorio con linee isogeniche di organoidi e una leva MYC inducibile; linee non disponibili (non nota); dati single-cell depositati con possibile richiesta di accesso.
Wet lab with isogenic human organoid lines and an inducible MYC lever; the lines are not held (not known); the deposited single-cell data may need an access request.
Data: 2026-10-31
Aggiornato da: IT11-P2.2
Schede coinvolte: D01_a51, M01_neurogenic_output_myc_window

Testo scientifico in inglese, come memorizzato.

Neuroinfiammazione e gliosi NEED-NEUROINFLAMMATION-GLIA

Motivo del prossimo studio: risolvere una premessa Posizioni del bisogno: P1

In breve. Capire se, prima della prima scarica, la densità gliale in un cervello privo di Wwox è sotto, pari o sopra il selvatico: il segno è discordante tra specie e la scheda J01 si astiene.

Domanda. Is glial density in a Wwox-deficient brain below, equal to or above wild type before the first spike? The sign conflicts between species, so no lever has a stated direction, and the glial-reactivity card is an abstention.

Dettagli: dati, effetto, fattibilità

Dati che potrebbero risolverla: Card J01 next measurement: GFAP and Iba1 density and area fraction in cortex and hippocampus at P5, P8, P11, P14 and P17 in the same pups, with continuous recording from the earliest age, each animal classed before or after its first spike; vector-treated and wild-type controls.
Che cosa cambierebbe: It decides whether this need is a readout, a seizure consequence or a seizure-independent lever. Until then no glial modulator is proposed, and no position moves by itself.
Fattibilità (solo ciò che è noto): non nota (linea nulla o con delezione neuronale, apparato di registrazione e stabulario non disponibili qui).
not known (the null or neuron-restricted deletion line, the recording set-up and the animal facility are not held here).
Data: 2026-10-29
Aggiornato da: P10
Schede coinvolte: J01_glial_reactivity_modulation

Testo scientifico in inglese, come memorizzato.

Scompenso metabolico sistemico NEED-SYSTEMIC-GLYCAEMIA-GROWTH

Motivo del prossimo studio: chiarire una controevidenza Posizioni del bisogno: C2P1

In breve. Capire se la differenza di glucosio a P10 è reale e se una dose del vettore la corregge.

Domanda. Is the P10 glucose difference real (knockout about 95, wild type about 130), and does any dose of the vector correct it?

Dettagli: dati, effetto, fattibilità

Dati che potrebbero risolverla: A glucose time course with an adequately sized untreated-knockout arm at P10 to P14.
Che cosa cambierebbe: It would resolve the two glucose rows and either remove the C2 or make it a C1.
Fattibilità (solo ciò che è noto): Stesso laboratorio e stesso topo dell'aggiunta del gene; disponibilità non nota.
Same laboratory and mouse as for gene addition; availability not known.
Data: 2026-10-29
Schede coinvolte: C04_aav9_endpoint_families

Testo scientifico in inglese, come memorizzato.

Stato redox e tono di NRF2 (ROS, citochine Il6/Il1b) NEED-REDOX-NRF2

Motivo del prossimo studio: verificare un'ipotesi Posizioni del bisogno: F3

In breve. Capire se nelle cellule neurali carenti di WWOX ci sono ROS, tono di NRF2 o citochine (proteina) alterati, e se attivare NRF2 cambia vitalità o attività di rete in modo dipendente da NRF2.

Domanda. In WWOX-deficient versus isogenic corrected human neural cells that include microglia or CNS-macrophage-like cells, are NRF2 target activity, ROS and IL-6/IL-1beta protein different, and does NFE2L2-dependent activation (KEAP1 knockdown, omaveloxolone, dimethyl fumarate, with monomethyl fumarate as a separate comparator, each against NFE2L2 loss) change viability, lipid peroxidation, network activity or cytokine protein more in knockout than in corrected cells?

Dettagli: dati, effetto, fattibilità

Dati che potrebbero risolverla: Step 0: nuclear NRF2 and KEAP1 protein, NQO1 activity, NQO1/HMOX1/GCLM/SRXN1 transcripts, ROS reporter at baseline and after an oxidative challenge, IL-6 and IL-1beta protein after LPS with or without ATP. Step 1: the activation arms above and NFE2L2 knockdown, both genotypes, with MEA network activity and SOX2/NEUN fractions. Guards: GFAP/IBA1 counts are held-out endpoints; the six IT7 readout genes cannot decide. IT11 P2.3 additions: dimethyl and monomethyl fumarate as separate arms; NFE2L2 loss as the dependence control for every compound; off-NRF2 readouts for the fumarates (NF-kB p65 translocation, HCAR2 dependence, GAPDH activity); omaveloxolone over a concentration series spanning the low-nM NRF2-linked window and the hundreds-of-nM NF-kB/JNK/growth window with NQO1 read at each point and free exposure reported; TNF as a discriminator (NRF2-only action predicts no TNF change); an astrocyte-containing challenged arm; clone and batch recorded.
Che cosa cambierebbe: If neither ROS nor NRF2 tone nor cytokine protein differs and activation changes nothing: the axis moves to inert and the card is closed. If ROS is raised and activation corrects it in knockout cells more than in corrected cells (NFE2L2-dependent): arm R advances to a second model; omaveloxolone paediatric limits then become the development question.
Fattibilità (solo ciò che è noto): Laboratorio con linee neurali isogeniche e una fonte di microglia; disponibilità non nota.
Wet-lab with isogenic human neural cells and a microglia source; two commercial research compounds (availability UNVERIFIED); step 0 is a one-to-two-week assay set; whether a laboratory with the isogenic lines will run it: not known. (Kind set to 'verificare un'ipotesi' at integration: the existing rule requires it for a need whose lead position is F3; the P2.2 proposal said 'risolvere una premessa', and the premise-resolving character is carried by step 0.)
Data: 2026-10-31
Aggiornato da: IT10-P2.2, IT11-P2.3
Schede coinvolte: L01_nrf2_axis

Testo scientifico in inglese, come memorizzato.

Vista: Ordine dentro un gruppo:

Confronto tra pochi candidati

Seleziona da due a quattro schede nelle schede candidato. Sono mostrati sovrapposizioni, copertura complementare e azioni opposte. Condividere un bisogno, o coprire bisogni diversi, non implica mai sinergia.

Dettagli tecnici

Versioni, impronte digitali, comando di rigenerazione, stati delle fonti e lo screening completo del catalogo. Sono separati dall'esplorazione sopra, in inglese tecnico, esaustivi e non ordinati: non sono elenchi di candidati.

Questa sezione (matrice completa, filtri, schede dei bisogni, registri e dati tecnici) è disponibile soltanto nella lingua originale dei dati, l'inglese: i filtri, i collegamenti e gli identificativi funzionano come nelle altre lingue.

Imbuto dal catalogo ai valutati: che cosa è contato, in quale unità

1Catalogue records enumerated44,211records
source-level substance records, not distinct drugs. Bar: share of the 44,211 records.
2Families (grouping of those records)40,268families
ChEMBL parent link or identical InChIKey connectivity block; a source-only record joins a family only through relations.family_join (a merged gtopdb_ligand_chembl_ref reconciliation: GtoPdb ligand -> ChEMBL id, equal InChIKey, active id); otherwise it stays a singleton; nothing merged on name. 16,475 ChEMBL families and 23,793 source-only families whose identity is unresolved. A family is not a distinct drug.
3Records with target data24,423records
55.2% of 44,211 records carry any target row (ChEMBL mechanism or DGIdb).
4Records with a STATED ACTION on an intervention target of a need817records
Headline, first: the source states what the compound does to the target (inhibitor, agonist, ...). In families: 772 of 40,268. Still a source statement about a target: not evidence of effect in WWOX and not rescue.
5Records with a TARGET LISTED (intervention target of a need; action stated or not)2,208records
5.0% of 44,211 records; 9.0% of the 24,423 records with target data. In families: 2,160 of 40,268. 1,391 of these records state no action (a listing, a bioactivity compilation or an association): they are listed, not documented interactions. Intervention targets only (pathway members, effector constraints and readout markers are not counted; see the split below).
6Priorities1,065(family, need) pairs
On 852 distinct families or interventions; a disposition, not a ranking. A further 1,697 pairs stay in the matrix only. Out of 2,762 non-empty pairs.
7Card-attached52families or interventions with a card
14 intervention without catalogue identity, 25 molecule family, 6 non molecule intervention, 7 tool compound or genetic precedent not in catalogue. 66 priority pairs on 52 of them.
8Evaluated against WWOX (own definition)8records
Definition: 'examined' = target-matched against the needs; the last figure counts matrix rows (families or card interventions) with a pertinent WWOX-system readout or case report. This is NOT the number examined by target match (44,211 records, which is step 1) and NOT a count of tested drugs.

Units differ between steps (records, families, pairs, interventions): compare a bar only with its own unit. Needs share targets, so per-need family counts must not be added: needs share targets (e.g. CACNA1G, ABAT); per-need counts must not be added: use the unions above. 1,093 touched families have a name twin in another family (not merged; 1,996 families would touch a need if twins were collapsed: sensitivity only). 627 records touch only readout markers or effector constraints and are not links.

Link counts by target kind (unions, each counted once)

Counted	Records	Families	Share of records
Headline, first: stated action on an intervention target or disease gene product	817	772	1.8%
Target listed (headline definition: intervention targets and disease gene products, action stated or not)	2,208	2,160	5.0%
Headline plus pathway members (not headline; shown apart)	2,415	2,367	5.5%
Kept out of links: touch only effector constraints (e.g. MAPT) or readout markers	627		1.4%

TARGET LISTED (record count, not an action count) = a catalogue row on an INTERVENTION target (or disease gene product) of a need, excluding source-artefact rows, alias-risk rows and the DGIdb placeholder; pathway members counted apart; effector constraints and readout markers are never links

Excluded from counts, with reasons

3 catalogue records carry a row kept out of every count: alias risk 2, placeholder 40. Rules: a source artefact is a lone Guide-to-Pharmacology row from a gene list that also holds unrelated targets (rule: a second source is required); a placeholder is a drug literally named NULL; an alias risk is a PDK1 row on a record that also carries PDPK1 with no ChEMBL PDK1 mechanism (unresolved, listed, not counted).

list the excluded records (3)

Record	Reason	Needs
DGIDB:27b4cd9ba342 CAT:DGIDB:27b4cd9ba342	alias_risk (detail withheld)	1
DGIDB:f9aa3ade458c CAT:DGIDB:f9aa3ade458c	alias_risk (detail withheld)	1
DGIDB:eef19c54306d CAT:DGIDB:eef19c54306d	placeholder (detail withheld)	17

Distribuzione per categoria di accesso

Access category	Records	Share of 44,211
supplement	238	0.5%
OTC	906	2.0%
prescription	2,101	4.8%
experimental	13,021	29.5%
unknown/unverified	28,234	63.9%

Unknown share: 28,234 of 44,211 records (63.9%) have no access evidence in any source queried. Unknown means not obtained, not "not available".

Categories overlap (a record can have OTC and prescription evidence), so the rows above do not sum to the total. Mutually exclusive signatures, which do sum to the total:

unknown/unverified: 28,234 experimental: 12,996 prescription: 1,876 OTC: 702 OTC+prescription: 165 supplement: 144 OTC+prescription+supplement: 30 prescription+supplement: 30 experimental+supplement: 25 OTC+supplement: 9

Scope. An access category is US evidence found in the sources on the retrieval dates shown under technical details (openFDA NDC listings, NIH DSLD labels matched by normalised name, ChEMBL and MATRIX status flags). It is not an approval, not appropriateness for any person, and not a safety statement. Non-US access was not obtained. Catalogue note: evidence of access in at least one US listing on a date, scoped per entry; not approval, appropriateness or safety, and not access for a given person or country. DSLD: the bulk probe was interrupted; names not probed have NO supplement evidence either way (unknown, not negative).

Not obtained: dietary-supplement status for any compound that was not probed in DSLD, and for all probed ones except by normalised-name match (DSLD labels carry no identifiers); non-US access (EMA, MHRA, PMDA, national lists): no open bulk source was found; US NDC products without a UNII (cannot be linked by identifier); DGIdb newer than the 2024-06-10 TSV release

Filtri per la matrice completa (sezioni seguenti; shareable through the URL hash, for example `#f=disp:exploration_candidate&need:NEED-ISR-ATTENUATION`)

Access categoryNeed Need evidence scopeObservation scope (L3/L4) TrackRecovery goal DispositionText search

0 of 0 pairs match; 0 of 0 prioritised; 0 needs shown

Bisogni: direzione, Track, obiettivo, prove, livelli, lacune

A need is a place where the record observed something and an intervention could be aimed. Needs whose direction is uncertain are exploration only: L2 is not evaluable there. Level counts are cells (family, need) and are never summed across levels or needs.

Matrice: interventi e famiglie di composti x bisogni

Pair unit: rows are compound FAMILIES, card interventions, or tool/genetic subjects; a cell counts once per (row, need). Four levels are shown side by side and never summed or scored. Scope is shown on L3 and L4.

Level	State	Cells
L1	documented	2,381
L1	none found	20
L1	not evaluable	31
L1	pathway member only	330
L2	coherent	74
L2	direction unresolved	595
L2	none	65
L2	not evaluable	2,017
L2	opposed	11
L3	none in cards	2,722
L3	observed case level only	2
L3	observed wwox system	8
L3	precedent other disease only	21
L3	safety signal only	2
L3	target engagement only	7
L4	none in record	2,758
L4	observed case level	1
L4	observed experimental	3

Each level is a separate partition of the same cells; the rows are never added across levels.

Disposizioni: una per coppia, con motivi per criterio

Disposition	Pairs (cells)	Distinct families or rows	Meaning
consistent mechanism candidate	74	74	direction-consistent action on an intervention target of a direction-evaluable need (a mechanism candidate, not a treatment)
exploration candidate	473	422	a target listed for a need whose direction is unresolved (or an action with no stated sign): exploration only
incomplete or failed query	0	0	an ABSENCE conclusion (no link or no target row) that depends on a mechanism or identity source in a FAILED, INCOMPLETE or NOT_FETCHED state: NOT a negative. Positive evidence from a working source is not changed by it, and an accessibility-source error never produces it (a stale source adds a caveat instead)
insufficient data	496	438	a link or an intervention exists but the sign, the identity or the observation needed to decide is missing
mixed consistent and opposed actions	0	0	the same family has BOTH a direction-consistent and an opposed action on this need; both are listed with target, action and source and no sign is summed: not a favourable profile
no catalogue link found	15	13	identity resolved and targets catalogued, none an intervention target of this need (a statement about the catalogue and its possibly stale sources, not about relevance)
opposite mechanism	2	2	the stated action opposes the need's direction (and no consistent action is catalogued)
source queried without result	5	4	the sources were queried and returned no target or mechanism row for this record

Cells and distinct families are different units: one family can hold several cells (one per need). A count of cells is not a count of compounds.

none: no score, no ordering by evidence volume; filter by disposition, need or criterion. Order is need id then row id.. 602 priority pairs are flagged exploration (need direction uncertain).

Dispositions are distinct: source queried without result (the sources were asked and returned no row for the record), incomplete or failed query (a source was not in state OK; this is never a negative) and not relevant / no catalogue link found and insufficient data (a decision from the data that exist) are different statements and are not merged.

Piste derivate dal catalogo e loro disposizioni

Curated, reasoned endings of catalogue searches (iteration 3, closed-loop demonstration, scientist-b, 2026-10-28). Read by un registro del repository (non incluso in questo pacchetto) handoff. A disposition is a decision about a search, not a claim about biology and not a ranking. Coverage version used: main 315cd50c (before the ABAT / GtoPdb artefact correction of task/it3-search2).

A catalogue target listing (a stated action, or none) is a source statement, not a recommendation. Reasoned endings of searches, including abstentions and opposite mechanisms, each with what would reopen it. File names below are repository records, printed as text (they are not part of this package).

Lead dispositions (7)

LD-001decision: candidateNEED-T-TYPE-CALCIUM

apinocaltamide (reverse path: compound without a card -> CACNA1G/H/I -> need)

Why: A catalogue mechanism statement (T-type blocker, three subtypes; dato di una fonte non inclusa in questa versione) coherent with a direction-evaluable need; structurally unrelated to ethosuximide, the only drug result of the need. Mechanism-level discriminator only; apinocaltamide sources are abstract-level, adult rodents and healthy adults.
Reopening condition: closes if a same-day-controlled Wwox-null pup assay with measured exposure does not reproduce the ethosuximide late-phase effect; weakens if a full-text read shows no brain exposure at pup-relevant conditions
Next experiment: Wwox-null pup PTZ late-phase score, three genotypes, concurrent PTZ-alone control, ethosuximide and apinocaltamide arms, exposure measured, pre-planned drug-by-genotype interaction test
Owner: Scientist (wet-lab design; not done here)
Card: scheda H01_apinocaltamide_ttype
Record: registro di ricerca del repository (non incluso in questo pacchetto)
Catalogue ids: CAT:CHEMBL4217292

LD-002decision: opposite_mechanismNEED-EXCITATORY-GAIN-GLUTAMATE-RECEPTOR

two amino-acid NMDA-receptor agonists (compound-target rows from a source not included in this version)

Why: Stated action is agonism of NMDA-receptor subunits (dato di una fonte non inclusa in questa versione), the opposite sign to a need whose direction is down. Caveats: the catalogue holds no curated mechanism row for either compound; the rows are family-level listings, not subunit-selective statements, and their identity was verified against the source's own identifiers. The sign is right pharmacologically (aspartate at the glutamate site, glycine as co-agonist) but the classification rests on weak rows; it is not a dose or suitability statement.
Reopening condition: a Wwox-deficient system showing NMDA-receptor hypofunction (the need's sign would then be up)
Next experiment: none for these compounds; the sign of the need is decided by the MEA / d-APV experiment already named on card F01_glutamate_receptor_node
Owner: none (ended)
Card: no card
Record: registro di ricerca del repository (non incluso in questo pacchetto)
Catalogue ids: CAT:DGIDB:cc0e62936d06, CAT:DGIDB:34eebcba2b28

LD-003decision: abstentionNEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC

two nucleosides flagged 'opposed' through ABAT (catalogue records CAT:DGIDB:00b678d594e4 and CAT:DGIDB:bf428fbfbaa3; since the coverage correction these rows are EXCLUDED as source_artefact and no longer in the matrix, which confirms this ending)

Why: The 'opposed' flag rested on one ligand row (dato di una fonte non inclusa in questa versione) beside a run of unrelated transporter rows. The cause was an identity error in the database export (a target identifier read as a gene identifier), not a gene-list expansion or a name collision; after the repair the rows sit on their true receptor targets, which are not targets of this need. Neither an opposite nor a consistent mechanism is established. The compounds' real pharmacology may bear on seizure control through receptors this need does not list; that is not assessed here.
Reopening condition: a curated mechanism row or a primary paper stating an action on GABA transaminase
Next experiment: none; correct the coverage layer (coordinator task it3-search2)
Owner: coverage maintainer
Card: no card
Record: registro di ricerca del repository (non incluso in questo pacchetto)
Catalogue ids: none

LD-004decision: insufficientNEED-ISR-ATTENUATION

GCN2 (EIF2AK4), from the fly PARS2 reading; catalogue listings from sources not included in this version: one research kinase inhibitor and five antipsychotics (interaction type unknown)

Why: Need direction is uncertain, so exploration only. The catalogue holds no curated mechanism row for EIF2AK4; the target appears only in listings from sources not included in this version (dato di una fonte non inclusa in questa versione): a pharmacogenomic association for five antipsychotics (an association, not modulation) and a screen-level row of a research kinase inhibitor among many targets. That kinase-inhibitor candidate has no row in the priorities for this need, so search and coverage disagree on it (not resolved here). The only GCN2 datum is genetic suppression in a fly model: genetic suppression is not pharmacology.
Reopening condition: (i) phospho-GCN2 / ATF4 elevation in a Wwox-deficient neural system; or (ii) a selective GCN2 modulator, or a curated mechanism row for EIF2AK4, with a stated action. A screen-level row of a multi-kinase compound (dato di una fonte non inclusa in questa versione) does not reopen it: it carries no selectivity or mechanism.
Next experiment: in a Wwox-deficient neural system measure phospho-GCN2 versus phospho-PERK with eIF2alpha phosphorylation and ATF4 protein (stage 1 of card E01, plus the kinase question), before any compound
Owner: Scientist (wet-lab; not done here)
Card: scheda E01_isr_modulators
Record: registro di ricerca del repository (non incluso in questo pacchetto)
Catalogue ids: CAT:DGIDB:2e47bd118e87

LD-005decision: insufficientNEED-EXCITATORY-GAIN-GLUTAMATE-RECEPTOR

pannexin-1 blockers (record Q-N-16) via PANX1

Why: PANX1 is an intervention target of the need, but the catalogue returns no compound for it (no curated mechanism row, no database row). Some blockers exist in the catalogue under other targets and are not linked by name. Paralogue listings on PANX2 and PANX3 (dato di una fonte non inclusa in questa versione) are not PANX1 evidence and are not used. The only WWOX datum (one slice, one blocker) is a rise in burst frequency, never tested.
Reopening condition: a source row linking a catalogue compound to PANX1, or an independent measurement of a pannexin blocker in a Wwox-deficient network
Next experiment: independent replication of the slice experiment with a second pannexin-1 blocker and a significance test (record Q-N-16, REPLICATE row)
Owner: Scientist (replication; not done here)
Card: no card
Record: registro di ricerca del repository (non incluso in questo pacchetto)
Catalogue ids: none

LD-006decision: insufficientNEED-WWOX-PTC-READTHROUGH

premature-stop read-through agents (ataluren, aminoglycosides, ELX-02) for WWOX nonsense alleles

Why: The need lists only WWOX as a target, so the catalogue returns no read-through agent through it; agents sit on the ribosome (dato di una fonte non inclusa in questa versione). Sequence enumeration of 32 ClinVar nonsense alleles: 23 predicted NMD-sensitive, 1 borderline, 8 predicted escape; all five census 'candidate' alleles are NMD-sensitive, and no allele has the UGA-C context. No WWOX read-through or NMD measurement exists. Closest nonsense-DEE trial (ataluren in CDKL5/Dravet, n=15) was negative.
Reopening condition: a measured PTC transcript level in patient-derived cells for a recorded WWOX nonsense allele, or any WWOX read-through experiment
Next experiment: transcript-level NMD assay (NMD-discriminating arm) on a patient-derived line carrying p.Arg264* or p.Arg54*, and on a predicted-escape allele such as p.Gln353*
Owner: Scientist (measurement; not done here)
Card: no card
Record: registro di ricerca del repository (non incluso in questo pacchetto)
Catalogue ids: CAT:CHEMBL256997

LD-007decision: abstentionNEED-NEUROINFLAMMATION-GLIA

IL-1-axis and JAK-STAT agents as a class (IL-1 receptor antagonist via IL1R1; caspase-1 inhibitor via CASP1; IL-1beta antibodies; NLRP3 inhibitor; JAK2 inhibitors)

Why: The sign of the glial difference conflicts between species (null and P47T mouse excess; Wwox-mutant rat deficit from PND 5; human organoid no reactive programme), the time order of gliosis and seizures was never measured in the same animals, and every verified compound precedent is acute or post-infectious and uncontrolled or uninformative for long-term outcome, with acute seizure-control reports for anakinra and no usable trial-level VX-765 result (abstract level, NOT WWOX EVIDENCE). Catalogue links exist only as exploration rows (no stated direction for 439 of the 642 non-excluded intervention-target rows; 738 intervention-target rows before 96 exclusions).
Reopening condition: a time course of glial density against first spike in a Wwox-deficient model showing glia above wild type before the first spike, or any glial endpoint after a compound in a Wwox-deficient system
Next experiment: time course P5 to P17 with simultaneous recording and glial density in cortex and hippocampus (cycle README section 12); no compound arm
Owner: Scientist (wet-lab design; not done here)
Card: scheda J01_glial_reactivity_modulation
Record: registro di ricerca del repository (non incluso in questo pacchetto)
Catalogue ids: CAT:CHEMBL1201570, CAT:CHEMBL2107819, CAT:CHEMBL1201834, CAT:CHEMBL3989943, CAT:CHEMBL1789941, CAT:CHEMBL2105759

Card-attached catalogue pairs (17)

Compound or intervention	Need	Disposition	L1	L2	L3	L4	Card
Extracellular magnesium as the physiological voltage-dependent NMDAR gate: a nutrient/supplement lever on the d-APV-sensitive bursting node	NEED-EXCITATORY-GAIN-GLUTAMATE-RECEPTOR	source queried without result	none found	none	none in cards	none in record	P11_magnesium_nmdar_gate
Glutamate-receptor node of the neuron-specific Wwox bursting phenotype: memantine	NEED-EXCITATORY-GAIN-GLUTAMATE-RECEPTOR	consistent mechanism candidate	documented	coherent	precedent other disease only	none in record	F01_glutamate_receptor_node, F04_nmdar_intervention_class
NMDAR intervention class for the neuron-specific Wwox bursting phenotype: which kind of block can discriminate permissive dependence from gain	NEED-EXCITATORY-GAIN-GLUTAMATE-RECEPTOR	consistent mechanism candidate	documented	coherent	precedent other disease only	none in record	F04_nmdar_intervention_class
NMDAR intervention class for the neuron-specific Wwox bursting phenotype: which kind of block can discriminate permissive dependence from gain	NEED-EXCITATORY-GAIN-GLUTAMATE-RECEPTOR	source queried without result	none found	none	safety signal only	none in record	F04_nmdar_intervention_class
Lithium	NEED-GSK3B-DEREPRESSION	source queried without result	none found	not evaluable	none in cards	none in record	G01_lithium_gsk3
GABA-aminotransferase inactivators	NEED-INHIBITORY-HYPOFUNCTION	exploration candidate	documented	not evaluable	target engagement only	none in record	H02_gabaat_inactivator_myelin_exposure, H02_gabaat_inactivator_myelin_exposure
Vigabatrin	NEED-INHIBITORY-HYPOFUNCTION	exploration candidate	documented	not evaluable	none in cards	none in record	EB-VGB-01, H02_gabaat_inactivator_myelin_exposure, H02_gabaat_inactivator_myelin_exposure
PDK inhibition	NEED-PDH-PYRUVATE-AXIS	exploration candidate	documented	not evaluable	target engagement only	none in record	I01_pdk_inhibition_dca_premise_seizure_glycaemia, E03_pdk_inhibition_dca, I01_pdk_inhibition_dca_premise_seizure_glycaemia
HIF axis lowering	NEED-PDH-PYRUVATE-AXIS	source queried without result	none found	not evaluable	precedent other disease only	none in record	K01_hif_axis_glycolytic_shift, K01_hif_axis_glycolytic_shift
NRF2 activation	NEED-REDOX-NRF2	exploration candidate	documented	not evaluable	none in cards	none in record	L01_nrf2_axis
NRF2 activation	NEED-REDOX-NRF2	exploration candidate	documented	not evaluable	target engagement only	none in record	L01_nrf2_axis, L01_nrf2_axis
NRF2 activation	NEED-REDOX-NRF2	exploration candidate	documented	not evaluable	none in cards	none in record	L01_nrf2_axis
Lithium	NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC	source queried without result	none found	none	observed wwox system	none in record	G01_lithium_gsk3
GABA-aminotransferase inactivators	NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC	consistent mechanism candidate	documented	coherent	precedent other disease only	none in record	H02_gabaat_inactivator_myelin_exposure, H02_gabaat_inactivator_myelin_exposure
Vigabatrin	NEED-SEIZURE-CONTROL-SYMPTOMATIC	consistent mechanism candidate	documented	coherent	observed case level only	observed case level	EB-VGB-01, H02_gabaat_inactivator_myelin_exposure, H02_gabaat_inactivator_myelin_exposure
Apinocaltamide	NEED-T-TYPE-CALCIUM	consistent mechanism candidate	documented	coherent	precedent other disease only	none in record	H01_apinocaltamide_ttype
Ethosuximide	NEED-T-TYPE-CALCIUM	consistent mechanism candidate	documented	coherent	observed wwox system	none in record	EB-ETX-01

Limiti dichiarati

Association is not modulation, and modulation is not rescue. A headline link (L1) is a source statement about a target; it says nothing about a change in a WWOX-deficient system.
No efficacy is shown or implied. L3 is an assertion listed as pertinent to the need, with its sign and scope (other-disease precedent, enzyme or cell-free engagement and safety signals are separate states); L4 is a technical comparison against the disease change in a WWOX system, not efficacy and not safety.
Scores are not probabilities. There is no score or probability in this view. Dispositions are reasoned categories; the order is need id then row id, not evidence volume. Any model score elsewhere in the module is not a probability.
Combinations are not inferred. No synergy, complementarity or joint effect is computed; sets of compounds are not scored.
Exploration lists. For the 14 needs whose direction is uncertain, L2 is not evaluable and the compound list is for exploration, not a list of favourable treatments.
Access is US evidence, dated; not approval, appropriateness or safety. Unknown is not negative. Safety is NOT_ASSESSED for every family; potency is not carried.
A family is not a drug. Records are source-level substance records (salts, stereoisomers and source-only rows count once each); name twins are not merged.
Pertinence is listed by hand per assertion; an assertion not in the pertinence table is not counted. Absence in cards (none in cards) is not a negative finding. Seizure-need cells are symptom-level inferences. Role rows carry certainty qualifiers.
Public disease and reference-genotype level only. Nothing here is medical advice.

Source limits recorded by the module: catalogue links are source statements; no potency is carried; DGIdb is a STALE export (2024-06-10); current service coverage not ingested; ChEMBL non-human target rows are set aside, not matched; pertinence of an assertion to a need is judged in un registro del repository (non incluso in questo pacchetto) (a curated input, reviewable); unlisted assertions are not counted; L4 is a technical bridge comparison, not efficacy; case_level = uncontrolled clinical report; needs' own WWOX observations are not interventions and fill no compound cell; seizure-need cells are symptom-level inferences, not mechanism-linked to WWOX; GRIN and T-type couplings rest on one experiment each

Versioni, fonti, impronte digitali e rigenerazione

Data generated (catalogue): 2026-10-31T07:28:37Z. This view reads no clock; the build is deterministic from the inputs below.

Regenerate: Rigenerazione: il comando documentato è nel README del pacchetto (richiede il repository).

Sources, versions, licences, states

Source	State	Detail	Retrieved (UTC)	Version	Licence
ChEMBL chembl	OK	complete	2026-10-27T22:41:53Z	ChEMBL_37 2026-05-01	CC BY-SA 3.0 (verified 2026-10-28, chembl.gitbook.io About: 'made available on a Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported License'); web access under EBI Terms of Use
DGIdb (un registro del repository (non incluso in questo pacchetto), un registro del repository (non incluso in questo pacchetto)) dgidb	STALE (STALE_EXPORT)	DGIdb TSV export of Mon, 10 Jun 2024 16:04:52 GMT (claims from ChEMBL 33); the live service reports newer source versions; current coverage not ingested	2026-10-27T22:41:58Z	latest as served; Last-Modified Mon, 10 Jun 2024 16:04:52 GMT	NOT CLEARED FOR PUBLIC RELEASE as a whole. DGIdb applies no data licence of its own (its software is MIT; the dgidb-data README of 2026-10-14 states that the claims of each source remain subject to that source's licence and that DGIdb applies no additional terms); the export of 2024-06-10 therefore carries 21 source databases with different terms (see un registro del repository (non incluso in questo pacchetto), section 'Licence reconciliation'). The repository is public, so rows from non-commercial, share-alike or unclear sources (for example DTC, CKB-CORE, CGI, TTD, ChEMBL, GuideToPharmacology, PharmGKB) are an exposure to be decided by the operator, not a held-back item
NIH ODS Dietary Supplement Label Database API v9 dsld	TRUNCATED/PARTIAL (PARTIAL)	971 of 4697 bulk-list names probed (name-only evidence); affects access categories only	2026-10-28T23:39:55Z	API v9.4.0	CC0 1.0 (API documentation licence block, read 2026-10-27; the documentation page also lists a contact address, which this tool never uses)
IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY (GtoPdb) un registro del repository (non incluso in questo pacchetto) + un registro del repository (non incluso in questo pacchetto) + un registro del repository (non incluso in questo pacchetto) gtopdb	OK	complete	2026-10-28T22:46:53Z	GtoPdb Version: 2026.3.1 - published: 2026-10-12	database under ODbL; contents under CC BY-SA 4.0 (guidetopharmacology.org/about.jsp and /download.jsp, read 2026-10-28); public download, no registration
Every Cure MATRIX drug list matrix	OK	complete	2026-10-27T22:42:15Z	HF commit dc75f85084baf6f014bb8242cacf14e2b301715d	CC BY 4.0 (dataset-card metadata of everycure/drug-list, read 2026-10-27, HF API)
openFDA drug/ndc bulk download openfda_ndc	OK	complete	2026-10-27T22:42:00Z	export_date 2026-10-27	CC0 1.0 / US public domain (verified 2026-10-28 at open.fda.gov/license: 'public domain ... CC0 1.0 Universal dedication', third-party content on the site such as GMDN is excluded; not present in the NDC fields used)
UniChem (EMBL-EBI) whole-source mappings ChEMBL<->DrugBank/ChEBI/UNII unichem	OK	complete	2026-10-27T22:41:54Z	Last-Modified un registro del repository (non incluso in questo pacchetto)=Sat, 24 Oct 2026 21:16:36 GMT; un registro del repository (non incluso in questo pacchetto)=Sat, 24 Oct 2026 21:16:01 GMT; un registro del repository (non incluso in questo pacchetto)=Sat, 24 Oct 2026 21:16:11 GMT	EMBL-EBI Terms of Use (UniChem docs, read 2026-10-28, point to them; no CC0 statement found, so none is claimed)

Sources not in state OK: 2. A source not in state OK turns every disposition into incomplete or failed query; that is not a negative.

Input checks

cards cited by needs but missing: none
hard problem sources: none
stale pertinence rows: none
stale role rows: none
stale sources: 1 listed dgidb

DGIdb. the TSV export is an OLD export (June 2024, claims from ChEMBL 33) next to ChEMBL_37 (2026-05-01); it is not the current service Licence not cleared for public release: DGIdb-derived rows stay in the development repository. Live service checked 2026-10-28T07:24:53Z; 22 sources differ from the export. not ingested: the live GraphQL API reports newer source versions (listed below when fetched), but its drug/interaction rows were not downloaded

Input digests

tabella di pertinenza delle asserzioni c9a9c8fa92207fb3
collegamenti scheda-catalogo 2aac19ca3b0b7686
schede e pacchetti delle schede cb0be935bdf23819
catalogo dei composti 75652786013b931d
statistiche del catalogo 87ac308ce3ab9b3f
prossime misure bca46967510475c5
bisogni 488feeae116113cb
artefatti di fonte efd24d2cf8eb3fdb
ruoli dei bersagli eba59af50b33cfe8

Schemas: legend.wwox.coverage/1, matrix legend.wwox.coverage/1, needs legend.wwox.needs/1, view legend.wwox.repurposing_view/2. Catalogue file: {"path": "catalogo dei composti", "sha256": "75652786013b931d2482ae40b2b563a02ef3e05eff43832722cc002e3ccf72fb", "bytes": 8765091}

Principali indagini da portare avanti

Catene di evidenza: dall'osservazione all'esperimento

Glial reactivity astensione

NMDAR gate and magnesium ipotesi

Missense protein and route blockade ipotesi

Rescue window of gene addition ipotesi

Integrated stress response: sign conflict NON RISOLTO

Composti e ipotesi da indagare

Da dove cominciare

Ipotesi condizionali generate (non in graduatoria) (5)

Altre indagini aperte, oltre le dieci dell'elenco (4)

Che cosa cambia rispetto a IT21

Beneficio parziale: selezione dedicata (3)

In breve: da dove partire

Che tipo di evidenza: tre classi, sempre con la parola accanto al simbolo

Filoni biologici: che cosa sostiene, che cosa indebolisce, che cosa manca

Interventi da studiare per primi, e perché

Come leggere in quattro passi

Filoni biologici: da dove partire

Ripristino di WWOX

Stress cellulare e metabolismo

Eccitabilità di rete

Sintomi

Sviluppo e glia

Segnalazione di crescita e sopravvivenza

Due possibilità aperte, due dimensioni separate

Recupero ampio e duraturo

Beneficio parziale utile

In cifre (ogni numero ha la sua unità)

Esplora: da un bisogno agli interventi, o da un composto ai suoi bisogni

Dal catalogo al prossimo test: quanti composti arrivano a ogni passo

1. Catalogati

2. Utilizzabili dal metodo

3. Effettivamente valutati

4. Pertinenti per un bisogno

5. Pronti per un test nominato

Graduatoria provvisoria degli interventi per priorità di verifica

Tre campi separati, leggibili da soli

Gruppi di priorità

Dal bisogno agli interventi

Coppie valutate contro il riferimento

Dall'intervento ai bisogni

Selezione per la vista scelta: Generale (il gruppo migliore tra i due obiettivi) (8)

1. AAV9-delivered human WWOX (gene addition) terapia genica / modalità genica pista nota prima di IT9 G1

2. Ethosuximide molecola pista nota prima di IT9 G2b

3. Lithium molecola pista nota prima di IT9 G2b

4. d-APV (a tool compound; the only agent with a WWOX readout) and the NMDAR/AMPAR class (memantine, perampanel, radiprodil and others are untested siblings) composto-strumento + classe pista nota prima di IT9 G2b

5. A51, a multi-kinase inhibitor (experimental) molecola pista nota prima di IT9 G3

6. Ketogenic diet (complex dietary intervention) dieta pista nota prima di IT9 G3

7. Vigabatrin and GABA-aminotransferase inactivators classe di molecole pista nota prima di IT9 G3

8. Apinocaltamide (T-type calcium channel blocker, clinical-stage) molecola pista nota prima di IT9 G4a

Selezione per la vista scelta: Recupero ampio e duraturo (1)

1. AAV9-delivered human WWOX (gene addition) terapia genica / modalità genica pista nota prima di IT9 G1

Selezione per la vista scelta: Beneficio parziale o ponte (8)

1. Ethosuximide molecola pista nota prima di IT9 G2b

2. Lithium molecola pista nota prima di IT9 G2b

3. d-APV (a tool compound; the only agent with a WWOX readout) and the NMDAR/AMPAR class (memantine, perampanel, radiprodil and others are untested siblings) composto-strumento + classe pista nota prima di IT9 G2b

4. A51, a multi-kinase inhibitor (experimental) molecola pista nota prima di IT9 G3

5. AAV9-delivered human WWOX (gene addition) terapia genica / modalità genica pista nota prima di IT9 G3

6. Ketogenic diet (complex dietary intervention) dieta pista nota prima di IT9 G3

7. Vigabatrin and GABA-aminotransferase inactivators classe di molecole pista nota prima di IT9 G3

8. Apinocaltamide (T-type calcium channel blocker, clinical-stage) molecola pista nota prima di IT9 G4a

Elenco completo (69)

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Bisogni e vie coinvolte

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Bisogni e vie coinvolte

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Bisogni e vie coinvolte

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Bisogni e vie coinvolte

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Bisogni e vie coinvolte

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Bisogni e vie coinvolte

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Bisogni e vie coinvolte

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)

Bisogni e vie coinvolte

Evidenza per membro (un risultato di un composto-strumento o di un membro non è un risultato degli altri membri)