WWOX : quoi étudier, et sur quelle preuve

Principales investigations à poursuivre

Ordre des investigations à financer : il évalue la valeur du prochain test discriminant, non l'efficacité d'une intervention. Ordre provisoire et motivé, avec d'éventuels ex aequo : chaque ligne est une question sur un composé ou une intervention, son action, le contexte et le bénéfice recherché, avec un prochain test. Ce n'est pas un classement de traitements ni une probabilité de bénéfice ; la profondeur de la preuve est indiquée à part.

1. 1 (ex aequo) Ajout du gène WWOX humain par AAV9 (thérapie génique ; voir les fiches d'ajout de gène) axe déjà connu dans WWOX axe avec résultat déjà en fiche#

   Question

   La restauration neuronale de WWOX débutée APRÈS l'apparition des symptômes permet-elle de récupérer un critère de jugement quelconque, ou ne fait-elle que prévenir l'un d'eux lorsqu'elle est donnée dans la fenêtre néonatale ?

   Motif de la priorité

   Chaque levier de bénéfice partiel de ce module est ordonné comme un relais vers la restauration, ou un substitut de celle-ci ; que la restauration fonctionne après l'apparition décide lequel de ces deux cadrages est le bon, de sorte qu'un seul résultat relit toute la liste.

   Solidité de la preuve (profondeur de lecture)

   E4 - fiche examinée, 12 assertion(s) du côté WWOX lue(s) au-delà de l'abstract ; tableau de pharmacologie de classe (IT7 P5)

   Incertitude décisive

   Il n'existe aucun bras dans lequel le traitement commence après l'établissement du phénotype ; la fenêtre est énoncée, non mesurée par rapport à un début plus tardif, et les lectures à P300 sont sélectionnées par survie.

   Prochain test

   Un bras ajouté au protocole publié, avec injection après la première décharge pointe-onde enregistrée, mêmes critères de jugement, en conservant le comparateur non traité du même génotype. Formulé par classe de critère : mesurer la restauration réellement obtenue à l'âge du traitement et sa distribution régionale, parce que le seul échec comparable à un âge plus tardif chez un nul à vie courte est resté ininterprétable à cause de cette mesure manquante ; prévoir un enregistrement intra-animal avant traitement, un bras sauvage ou hétérozygote traité, la croissance et la glycémie comme critères primaires (la croissance a échoué même avec un traitement pré-début chez l'analogue le plus proche) et un suivi assez long pour voir la décroissance. La structure quantifiée de la gaine de myéline (g-ratio ou microscopie électronique, pas l'intensité d'un marqueur) est le critère discriminant pour une lésion portée par les neurones : une anomalie de la substance blanche n'a été inversée après un début documenté que dans des lésions gliales ou métaboliques, et la structure de la gaine après le début n'a été rapportée que dans une lésion métabolique d'une enzyme oligodendrocytaire (g-ratio en microscopie électronique, une seule source) et dans aucune lésion portée par les neurones. Le taux de pointe-onde est le critère de confirmation et son précédent externe (non une preuve WWOX) est partagé ; l'associer donc à une mesure du rythme ou du spectre de puissance ; nombre d'interneurones en plus de l'excitabilité, car aucune source n'en a mesuré le nombre.

   Détails scientifiques de cette ligne

   Origine de la proposition

   Nommée dans la littérature WWOX et fichée : l'étude néonatale d'ajout de gène par AAV9 (fiches C01 et C04).

   Preuve disponible

   Système WWOX, lu au-delà de l'abstract : le bras à forte dose atteint un plateau de survie jusqu'au jour 300 et abaisse les décharges pointe-onde à un niveau indiscernable du type sauvage ; le poids est ordonné par rapport au type sauvage et au knockout non traité (égal à la forte dose à P30 uniquement), et la glycémie n'est PAS montrée comme prévenue : à P10 les bras traités ne sont pas significativement différents du knockout non traité (forte dose environ 113, faible dose environ 105, knockout non traité environ 95 ; Figure 3E, fiche C04 DR-AAV-GLU10-HD et DR-AAV-GLU10-LD), à P20 le comparateur knockout non traité est absent parce que ces animaux sont morts (Figure 3F, DR-AAV-GLU20-LD et DR-AAV-GLU20-HD, direction UNKNOWN) et le résultat à P20 est gradué selon la dose par rapport au type sauvage uniquement, et à P30 la séparation des doses s'est refermée (Figure 3G) ; le texte même de l'article indique que les deux doses ont partiellement corrigé l'hypoglycémie, alors que le panneau ne l'étaye pas (la fiche C04 le consigne : les bras traités ne sont pas significativement différents du knockout non traité à P10) ; le résultat sur le glucose dépend de l'âge, de la dose et de la comparaison, et une différence non significative à P10 n'est pas une preuve d'absence de bénéfice. Chaque bras traité a été injecté dans la fenêtre néonatale indiquée.

   Faisabilité de développement

   Modèle établi et vecteur établi ; le bras ajouté est un changement de calendrier, non un nouveau test.

   Nouveauté, dans le périmètre vérifié

   Interrogé : les deux fiches d'ajout de gène (C01, C04) et leurs lignes d'assertion ; le manifeste d'approfondissement de la source ; les énoncés de l'ordre de travail pour ce besoin. Vérifié l'existence d'un bras post-début : aucun trouvé. Pas une affirmation sur la littérature au-delà des sources lues par ce module. Étendu le 2026-11-05/06 par deux recherches externes circonscrites (batch_sci_20261105, journaux de requêtes r1 et r2, 66 requêtes au total) : restauration conditionnelle, antisens et par vecteur après le début dans des modèles Mecp2, Ube3a, Fmr1, Tsc1, Pten, Syngap1, Cdkl5, Shank3, Tcf4, Scn1a, Scn1b, Kcnt1, Scn8a et de leucodystrophie. La première des deux recherches, ancrée sur des noms de gènes, ne pouvait pas atteindre les leucodystrophies par enzyme, connexine, tubuline ou transporteur astrocytaire ; une revue indépendante y a trouvé des bras de substance blanche post-début. Recherches circonscrites, non une affirmation qu'il n'en existe pas d'autres.

   Motif du déplacement

   position inchangée par rapport à IT20 (rang 1) : Aucune entrée d'IT21 ne modifie la position. Le texte de la ligne a été corrigé dans IT21 P1 (la glycémie n'est pas dite prévenue).

   Comparateurs

   Aucun comparateur dans les fichiers consultés pour cette enquête.

2. 1 (ex aequo) Modulateurs de la réponse intégrée au stress (une classe ; aucun composé unique) nouvelle hypothèse générée par LEGEND mesure d'une prémisse, sans composé#

   Question

   Avant qu'un composé atténuant l'ISR puisse être commandé : dans un système neural HUMAIN déficient en WWOX, l'ISR est-elle élevée ou basse ?

   Motif de la priorité

   La direction du besoin n'est pas résolue et les deux lectures disponibles sont en désaccord par construction, de sorte qu'aucun composé de cet axe ne peut être qualifié dans un sens ou dans l'autre. Résoudre le signe est l'acte le moins coûteux qui convertisse la plus grande tranche bloquée du catalogue en une question que l'on peut commander ou refuser ; la laisser non résolue maintient cette tranche invisible plutôt que négative.

   Solidité de la preuve (profondeur de lecture)

   E3 - fiche examinée avec assertions ; aucun résultat du côté WWOX lu au-delà de l'abstract

   Incertitude décisive

   Quel signe a réellement l'ISR au niveau protéique dans une cellule neurale humaine déficiente en WWOX, et dans quel type cellulaire. La lecture IT28 de la littérature transférable ajoute que le signe d'un levier dépend du nœud perturbé et de la classe de stress (cargaison mal repliée chronique, lésion verrouillée d'eIF2B, stress externe transitoire), et que les ensembles de cibles au niveau de l'ARN peuvent diverger de la phosphorylation d'eIF2-alpha dans les deux sens. Tant que le signe au niveau protéique n'est pas mesuré, un composé atténuant l'ISR et un composé la potentialisant restent également défendables.

   Prochain test

   Protéine ATF4, eIF2-alpha totale et phosphorylée et traduction par cellule (marquage des protéines naissantes) dans une lignée neurale humaine déficiente en WWOX face à un témoin isogénique, à un stade de différenciation et par type cellulaire, sans aucun composé. Seulement si le signe est élevé, un panel préenregistré : un activateur d'eIF2B et la perte au niveau des kinases contre la perte génétique de PPP1R15A, avec un bras de second stress et un critère fonctionnel. IT30 (hypothèse de conception seulement, issue des résidus de CH-IT28-ISR-ROLE lus dans wo06_it30_20261106 et vérifiés de façon indépendante) : garder, à côté du signe au niveau protéique, une mesure de l'activité de réseau ou pertinente pour les crises ; si un bras de potentialisation est tenté, le rendre génétique (un knockdown de PPP1R15B) ou chimique avec p-eIF2-alpha mesurée et un contrôle alpha-2 (le guanabenz agit sur les récepteurs alpha-2 et il n'a pas été montré que Sephin1 et guanabenz inhibent PPP1R15A-PP1) ; le seul précédent chez le mammifère avec un critère de crises pour un potentialisateur est constitué de deux études d'un inhibiteur de la phosphatase d'eIF2-alpha aux signes opposés, donc aucun bras n'est promu. IT35 (gsk3_eif2b_20261107, vérifié) : ajouter la phosphorylation d'eIF2B epsilon au site de GSK3, l'activité d'échange d'eIF2B et la traduction par cellule à côté de phospho-eIF2 alpha, d'ATF4, et inclure un bras indépendant de phospho-eIF2 alpha ; la voie GSK3 n'est pas lue comme équivalente à l'inhibition de phospho-eIF2 alpha ; aucun bras n'est promu et aucun composé n'est justifié par ce paquet.

   Détails scientifiques de cette ligne

   Origine de la proposition

   Généré par LEGEND à partir de la voie de besoin qualifiée : la direction de la réponse intégrée au stress n'est pas résolue (IT20).

   Preuve disponible

   Système WWOX, niveau du transcrit uniquement et contradictoire : l'organoïde knockout montre l'ensemble de cibles de l'ISR plus bas, une bibliothèque shRNA par bras le montre plus haut, et les conceptions ne sont pas comparables. Aucune mesure de la protéine ATF4 ni de la phosphorylation d'eIF2-alpha n'existe dans les sources lues. [IT39] Contexte de transfert uniquement : deux autres rapports sur l'ISR (lignée VWM, mesures de myéline lues dans l'un) ne testent pas WWOX ; le rapport biochimique utilisé comme pont va à l'encontre de son usage ; pour les cellules neurales humaines l'absence est 'aucun trouvé dans deux chaînes PubMed', la donnée chez la drosophile est conditionnelle à Abeta42 neuronal, et un article WWOX non neural relie PERK et IRE1.

   Faisabilité de développement

   Une mesure de protéine sur du matériel sur lequel le module raisonne déjà ; aucun nouveau modèle et aucun composé nécessaire.

   Nouveauté, dans le périmètre vérifié

   Interrogé : les onze lignes d'observation de ce besoin et leurs niveaux de lecture ; la fiche ISR et ses assertions ; la couche de recherche sur les huit cibles de l'ISR (78 associations, 56 familles, aucune cohérente avec la direction car la direction du besoin n'est pas résolue). La lacune est une mesure manquante dans les sources lues par ce module, non une affirmation sur la littérature de l'ISR.

   Motif du déplacement

   position inchangée par rapport à IT20 (rang 1) : le défi IT28 CH-IT28-ISR-ROLE (lots sur la littérature neuronale et gliale/myélinique) change ce que le test doit mesurer et quel résultat discriminerait, pas la position.

   Comparateurs

   Aucun comparateur dans les fichiers consultés pour cette enquête.

   Hypothèses physiologiques conditionnelles

   1 hypothèses conditionnelles, avec les alternatives et ce qui les renforcerait ou les affaiblirait

   Ce sont des questions formulées avec leurs conditions, et non des données acquises : aucun composé n'est proposé ici et aucun lien entre gènes n'est déduit. L'absence d'une expérience n'est pas un préjudice démontré.

   • ISRIB : activateur d'eIF2B qui se lie à l'interface beta-delta et stabilise le décamère ; il contrebalance l'inhibition par phospho-eIF2 et n'arrête pas… (ISR1-INV02; hypothèse exploratoire)

     Ce qui est observé

     None for ISRIB or eIF2B in a WWOX system (un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet) CARD-A1, wwox_starting_observation). INV-02 evidence_available: WWOX-system transcript-level only and contradictory: the knockout organoid shows the ISR target set lower, one shRNA library per arm shows it higher, and the designs are not comparable; no ATF4 protein and no eIF2-alpha phosphorylation measurement exists in the sources read (un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet), INV-02).

     Ce qui est supposé

     Two readings of a translation difference in WWOX-deficient cells: (1) phospho-eIF2alpha is the brake (ISR route); (2) if not, a GSK3-site brake exists (CARD-A1 inferred_steps). Within reading (2) the sources record further branches: GSK3-other through the mTOR branch, or an unnamed substrate (un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet) step 3b). Counter-evidence on ISRIB itself: an effect at basal state in some sources and none in others, no ATF4 change in rat cortical cultures, no benefit in one toxic-protein model (CARD-A1 main_counterevidence). A probe response separates (1) from (2) only if the engagement control works and phospho-eIF2alpha is measured.. Exploratory: the package states no therapeutic direction. Unresolved premise: The sign of the ISR at protein level in a WWOX-deficient human neural cell is unmeasured (INV-02 decisive_uncertainty); until it is, an attenuating and a potentiating compound remain equally defensible. Step 0 must first show that the readouts and an engagement control (eIF2B assembly shift by sedimentation, not ATF4 in neurons) can be read in the…

     Alternatives qui subsistent

     Alternatives the package states: Two readings of a translation difference in WWOX-deficient cells: (1) phospho-eIF2alpha is the brake (ISR route); (2) if not, a GSK3-site brake exists (CARD-A1 inferred_steps). Within reading (2) the sources record further branches: GSK3-other through the mTOR branch, or an unnamed substrate (un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet) step 3b). Counter-evidence on ISRIB itself: an effect at basal state in some sources and none in others, no ATF4 change in rat cortical cultures, no benefit in one toxic-protein model (CARD-A1 main_counterevidence). A probe response separates (1) from (2) only if the engagement control works and phospho-eIF2alpha is measured. || Other rows of the package, not classified by it as rivals, complementary or compatible: ISR2: Only if the protein-level sign is high, a pre-registered panel (INV-02 next_test): an eIF2B activator and kinase-level loss against… || ISR3: INV-02 next_test (IT30 design hypothesis): if a potentiation arm is tried, make it genetic (a PPP1R15B knockdown) or chemical with…

     Ce qui la renforcerait

     none claimed: the probe gives information, it is not assumed to rescue (CARD-A1 hypothesised_benefit) Measure: un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet) step 1 (condition: step 0 passed): (a) phospho-eIF2alpha raised and ISRIB restores translation: ISR route in this preparation, go to step 4, GSK3 branch deprioritised but not refuted; (b) phospho-eIF2alpha not raised and translation lowered: go to step 2 (GSK3 contribution); (c) translation not lowered: stop, change stage or cell type before concluding; (d) engagement control fails: uninformative, repeat step 0.

     Ce qui l'affaiblirait

     Affaiblie si phospho-eIF2alpha n'est pas augmentée et que ISRIB, avec un contrôle d'engagement fonctionnel, donne une restauration complète de la traduction (alors ISRIB agit par une voie non décrite dans les sources lues) (CARD-A1 result_that_would_weaken_it) ; répéter l'étape 0 si le contrôle d'engagement échoue.

3. 2 (ex aequo) Blocage du courant calcique de type T par une paire proposée d'agents approuvés, pour vérifier la portée sur les isoformes par rapport aux agents de type T déjà fichés nouvelle hypothèse générée par LEGEND axe avec résultat déjà en fiche#

   Question

   Quelle isoforme de type T porte la suppression de la phase de crise provoquée, et l'effet dépend-il du génotype ?

   Motif de la priorité

   L'unique résultat de type T du module est au niveau du complexe ou du groupe, sans donnée d'isoforme ni test d'interaction médicament-par-génotype, et son propre dossier de besoin nomme les deux lacunes. Deux composés approuvés sont proposés comme une paire qui PEUT différer dans la portée sur les isoformes ; la paire est une proposition à vérifier, non une paire discriminante documentée : la différence de catalogue entre eux (une ligne de cible de type T pour le premier agent, trois pour le second) provient de l'exhaustivité de l'annotation, non d'une sélectivité fonctionnelle documentée, car dans le catalogue les deux sont étiquetés sélectivité Not Determined et aucune puissance ajustée sur les trois isoformes n'est portée pour le premier agent (ChEMBL ne détient aucune activité sur les canaux calciques pour lui), tandis que le second a des valeurs de Kd sur les trois seulement à partir d'articles de synthèse qui l'ont utilisé comme référence, dans des tests et des conditions différents. L'absence d'un sous-type dans un catalogue n'est pas une inactivité. Les deux agents agissent aussi sur d'autres cibles (canaux de type L pour l'un, récepteurs au-delà de la famille des canaux pour l'autre) ; les mesures de puissance dans un seul test et une seule espèce, à la concentration atteinte chez l'animal, sont donc la première étape.

   Solidité de la preuve (profondeur de lecture)

   E3 - fiche examinée avec assertions ; aucun résultat du côté WWOX lu au-delà de l'abstract

   Incertitude décisive

   Si l'effet fiché est un effet de type T, quelle isoforme le porte, et s'il dépend du génotype. Que les deux agents diffèrent réellement dans la portée sur les isoformes aux concentrations utilisées n'est lui-même pas mesuré. Le même effet obtenu avec deux composés est compatible avec une cible commune (la classe de type T) et n'affaiblit pas en soi l'attribution au type T ; il ne fait que ne pas discriminer les isoformes. Ce qui affaiblirait l'attribution serait l'absence d'effet des deux agents à une exposition sur la cible, un effet qui suit l'activité hors cible plutôt que la puissance sur le type T, ou un effet égal chez le type sauvage (aucune dépendance au génotype). [IT36] Z944 n'a été mesuré que sur Cav3.2 dans la source lue (clone humain, HEK293T, cellule entière) ; les valeurs pour Cav3.1 et Cav3.3 et l'exposition cérébrale chez la souris n'ont pas été obtenues ; la classe des bloqueurs n'a pas discriminé entre les isoformes.

   Prochain test

   La conception publiée de crise provoquée avec un terme d'interaction médicament-par-génotype et la paire proposée à côté de l'agent fiché, après que la puissance de chaque agent sur les trois isoformes a été qualifiée dans un seul test et une seule espèce ; provocation et notation identiques.

   Détails scientifiques de cette ligne

   Origine de la proposition

   Atteint depuis le besoin en calcium de type T par la voie du catalogue ; la paire proposée est une proposition à vérifier (IT20).

   Preuve disponible

   Système WWOX : un bloqueur de type T a supprimé la phase tardive du score de crise provoquée chez la souris nulle, une expérience, spécificité du génotype non établie par une interaction. Catalogue : actions de blocage cohérentes avec la direction sur CACNA1G, CACNA1H et CACNA1I, au niveau du groupe et de la protéine individuelle, à partir de lignes de mécanisme curées. [IT39] Le panel d'antagonistes « structurellement non apparentés » n'est pas indépendant : deux des antagonistes listés sont la même molécule sous des noms différents (l'un d'eux est Z944), et Z944 et TTA-P2 partagent un squelette chimique de base.

   Faisabilité de développement

   Test publié, composés approuvés, trois bras ajoutés à une conception existante.

   Nouveauté, dans le périmètre vérifié

   Interrogé : la couche de recherche sur CACNA1G, CACNA1H et CACNA1I (190 associations, 66 familles) ; la fiche de type T et les entrées de l'éthosuximide et de l'apinocaltamide ; le tableau des éléments sans fiche ; les dossiers de qualification IT9 à IT11 ; un balayage par nom de chaque fiche et tableau de classement pour chaque composé proposé. Les deux propositions sont absentes de ce matériel WWOX et sont membres d'une classe que le module détient déjà ; il s'agit donc d'un ensemble de sondes proposé à vérifier, non d'une nouvelle relation biologique.

   Motif du déplacement

   position inchangée par rapport à IT20 (rang 2) : Aucune entrée d'IT21 ne modifie la position. Le texte de la ligne a été corrigé dans IT21 P1 (la paire est une proposition à vérifier, non une paire discriminante documentée). IT29 : dans d'autres modèles, le signe de plusieurs classes d'agents sur les canaux s'inverse selon la classe de lésion ; un test discriminant dans la préparation de tranches WWOX séparerait un réseau de type perte d'inhibition d'un réseau de type gain excitateur.

   Comparateurs

   3 du résultat fonctionnel, 5 qui séparent le mécanisme (les noms des composés ne figurent pas dans l'édition partageable)

4. 2 (ex aequo) Éthosuximide (voir sa fiche) et la filière de type T fichée axe déjà connu dans WWOX axe avec résultat déjà en fiche#

   Question

   La suppression fichée est-elle spécifique de la perte de WWOX, ou le même agent agit-il de manière égale chez le type sauvage ?

   Motif de la priorité

   La position de cette filière repose sur un seul laboratoire et un seul article dans lequel le médicament de comparaison a mieux agi, et l'indicateur de spécificité est un inconnu plutôt qu'une lecture propre. La filière est déjà classée, de sorte que le résultat modifie une position établie au lieu d'en ajouter une nouvelle.

   Solidité de la preuve (profondeur de lecture)

   E4 - fiche examinée, 1 assertion(s) du côté WWOX lue(s) au-delà de l'abstract

   Incertitude décisive

   Si un terme d'interaction survit ; un effet chez le type sauvage de même taille sortirait cette filière de son groupe sans qu'aucun nouveau composé n'intervienne.

   Prochain test

   La même conception de crise provoquée avec les deux génotypes traités et un terme d'interaction, dimensionnée sur la taille d'effet publiée.

   Détails scientifiques de cette ligne

   Origine de la proposition

   Filière fichée : la suppression de type T de la phase de crise provoquée chez la souris nulle.

   Preuve disponible

   Système WWOX avec un indicateur de spécificité : un article, un laboratoire, aucun test médicament-par-génotype, et un bras type sauvage dont la variabilité est comparable à l'effet.

   Faisabilité de développement

   Le test existe et le composé est fiché ; c'est le bras témoin que la conception d'origine a omis.

   Nouveauté, dans le périmètre vérifié

   Interrogé : les entrées de l'éthosuximide et de l'apinocaltamide, leurs lignes d'assertions et de réserves, et le tableau des positions par besoin. Le test d'interaction manquant est consigné dans les réserves propres de ce module, non déduit de l'absence.

   Motif du déplacement

   position inchangée par rapport à IT20 (rang 2) : Aucune entrée d'IT21 ne modifie la position. IT29 : les criblages dans des modèles d'épilepsie d'autres génotypes ne corroborent pas cet agent (l'absence de corroboration n'est pas une réfutation) ; la position repose sur l'unique expérience chez les souriceaux.

   Comparateurs

   Aucun comparateur dans les fichiers consultés pour cette enquête.

5. 3 (ex aequo) Antagonisme du NMDAR (le composé-outil fiché et la classe utilisée en clinique) axe déjà connu dans WWOX axe avec résultat déjà en fiche#

   Question

   Un antagoniste du NMDAR utilisé en clinique reproduit-il la suppression de la salve obtenue avec le composé-outil, à une concentration extracellulaire de magnésium déclarée ?

   Motif de la priorité

   C'est le seul axe du module avec une lecture médicamenteuse mesurée dans un système WWOX, et elle a été obtenue avec un blocage compétitif complet par un composé-outil. Que le blocage partiel la reproduise est l'étape entre un résultat de perturbation et une question que l'on peut commander ; la dépendance au magnésium rend le résultat ininterprétable si le bain n'est pas rapporté.

   Solidité de la preuve (profondeur de lecture)

   E4 - fiche examinée, 1 assertion(s) du côté WWOX lue(s) au-delà de l'abstract ; tableau de pharmacologie de classe (IT7 P5)

   Incertitude décisive

   Si un blocage partiel, cliniquement atteignable, suffit, et si l'effet fiché est un effet de sous-unité ou un effet de blocage du pore. La puissance d'un bloqueur de pore dépend du voltage et du magnésium, de sorte que le bain non rapporté est lui-même l'obstacle. [IT36] Un effet d'un NAM de GluN2B montrerait la participation des récepteurs contenant GluN2B au maintien des bouffées, non que la lésion se situe dans GluN2B ; il requiert un contrôle spécifique de la cible (d-APV à courant équivalent). [IT40] B5 Le radiprodil est sélectif de GluN2B en ovocytes (la phrase sur la sélectivité repose sur une figure supplémentaire non lue) avec une inhibition maximale de 45 pour cent des trihétéromères GluN2A/GluN2B et un lavage très lent ; son usage ou sa dépendance à l'activité n'a pas été testé ; son précédent en tranche est CA1 à P17-P22 avec un magnésium du bain indiqué à 1,5 mM dans les Méthodes et 0,2 mM dans les légendes. Le TCN-201 n'agit que sur GluN2A recombinant, avec une puissance fixée par la glycine et une inhibition maximale de 73-81 pour cent ; un bras TCN-201 exige donc un niveau mesuré de co-agoniste dans la tranche.

   Prochain test

   Répéter le test de bouffées sur tranches avec la concentration de magnésium rapportée, un bras d-APV et un bras NAM de GluN2B, chacun à réduction mesurée équivalente du courant NMDAR (un seul NAM de GluN2B du site de l'ifenprodil ; un second NAM du même site ne contrôle que le chémotype, et seulement si son propre maximum sur les trihétéromères est connu (ifenprodil 32 pour cent, radiprodil 45 pour cent chez le rat : chaque molécule a le sien) ; comparaison avec le d-APV seulement jusqu'à la part amovible mesurée du NAM ; mesurer d'abord le seuil d'abolition x du d-APV et la fraction amovible du NAM), véhicule apparié dans le temps, l'animal comme unité ; mémantine seulement ensuite, avec la concentration de magnésium et le potentiel de maintien indiqués, à côté du composé outil, et le comparateur non traité du même génotype. [IT40] B6 Rapporter le magnésium du bain, le K+, la température et les bloqueurs effectivement présents comme valeurs mesurées ; utiliser un plan apparié au sein de la même tranche ; ajouter un bras de blocage AMPA/kaïnate vérifié par l'EPSC rapide (l'abolition seule n'est pas informative, car la perte du soulagement du magnésium abolirait aussi un burst régénératif NMDAR) ; ajouter un contrôle à effet apparié lu sur au moins deux métriques avec un contrôle réduisant la libération indépendamment du récepteur ; ajouter un bras GABA-A car l'amplitude des sIPSC est réduite de moitié ; indiquer l'ordre d'application et le lavage comme partie du plan. [SCI42] Rapporter le pH du bain (et le système tampon) comme valeur mesurée avec le magnésium et le potassium ; lire le pourcentage de charge synaptique évoquée retirée pour chaque médicament afin que le contrôle de réduction appariée de l'activation puisse être apparié ; un outil GluN2B dépendant du pH n'est envisagé qu'après la mesure du pH du tissu, avec l'outil du site de l'ifenprodil et le d-APV aux mêmes deux valeurs de pH.

   Composés ou classes concernés (ordre de recherche)

   • contrôle Blocage compétitif complet des récepteurs NMDA, le contrôle de référence
   • sonde Modulateur négatif de GluN2B du site de l'ifenprodil, utilisé comme outil
   • encore non résolue Bras de blocage AMPA/kaïnate : une paire de deux mécanismes
   • candidat connu, requalifié Levier côté apport de GABA : blocage de la recapture du GABA, une question différente de la potentialisation du récepteur
   • candidat connu, requalifié Modulateur négatif de GluN2B au stade clinique avec un maximum dépendant de l'assemblage
   • encore non résolue Modulateur négatif de GluN2B avec exposition humaine ; site, effet maximal et comportement sur les trihétéromères non mesurés dans aucune source atteinte
   • sonde Modulateur de GluN2B dépendant du pH : une comparaison liée au pH, subordonnée à un pH du tissu mesuré ; pas un candidat
   • encore non résolue Blocage de la GABA transaminase : les affinités d'inhibiteurs irréversibles ne sont pas un classement de puissance
   • encore non résolue Classe enregistrée sur une entrée d'assemblage GluN1/GluN2B, sans effet maximal
   • affaiblie ou à ne pas transférer La ligne GluN2B du registre est une mesure sur GluN2B (113 micromolaire) enregistrée en nanomolaire ; DQP-1105 préfère GluN2C et GluN2D : exclu de la comparaison GluN2B
   • sonde Un second outil du site de l'ifenprodil : puissance et site primaires lus, aucune inhibition maximale et aucun chiffre sur les triheteromères

   Détails scientifiques de cette ligne

   Origine de la proposition

   Axe fiché : suppression de la salve par blocage du NMDAR dans la tranche.

   Preuve disponible

   WWOX-system: blocking NMDAR abolished the burst in the WWOX-deficient slice, one drug, one preparation. The recording bath magnesium is not stated in the source, and the incubation solution already contains magnesium. [IT36] Memantine block of extrasynaptic current was about 1.9-fold that of synaptic in one autaptic design; a later paper in culture found little extrasynaptic selectivity at 2 uM; preference is not exclusion and the minutes-scale premise is untested at WWOX burst durations. [IT36] burst duration median 0.66 s (Supplementary Table S1), intermediate between a synaptic pulse and the minutes-scale activation of the memantine premise; the premise is untested at this scale. [IT39] Selfotel: the head-injury trial was stopped after a signal in a stroke study, and a later analysis did not confirm excess mortality in head injury (abstract level). Perzinfotel is NR2A-preferring. The carbenoxolone half of the gap-junction logic carries its own caveat (it is not specific to gap junctions). [ADV-004 2026-11-14] The WWOX-side evidence of this row comes from the same Wwox slice paper whose unit-of-analysis limits are recorded under INV-10 [IT47 SCI47]: the change in inhibitory-current frequency rests on a distribution test on pooled events (no per-cell or per-animal test), the excitatory-current pipette holds about 12 mM chloride so isolation at -70 mV is not chloride-free, and burst frequency differs between the Results and the supplementary table (un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet)).

   Faisabilité de développement

   La préparation de tranches existe ; le changement est un bain rapporté et un bras ajouté. [IT41] Décision : si la comparaison dirigée vers GluN2B est la meilleure question (il faut le seuil d'abolition x du d-APV et la fraction amovible d'un modulateur, lue au burst). Possible in silico ou à partir de sources publiques : une source primaire sur le site et l'effet maximal d'un second modulateur ; la qualification des outils AMPA. Nouvelle mesure : courant isolé des récepteurs NMDA, x, fraction amovible, magnésium et pH du bain mesurés. Rouvrir si : un second modulateur montre un plafond différent au même site, ou si la qualification des outils AMPA est livrée. Priorité : la première parmi les enquêtes tournées vers les composés, car c'est la mesure la moins coûteuse qui décide si les autres bras sont demandés.

   Nouveauté, dans le périmètre vérifié

   Interrogé : les huit lignes d'observation de ce besoin, les deux fiches NMDAR et leurs assertions, et la couche de recherche sur les huit cibles de sous-unités de récepteurs (709 associations, 187 familles). Le dossier de besoin propre du module note que les agents utilisés en clinique n'ont pas été trouvés administrés à un système WWOX dans les sources lues.

   Motif du déplacement

   position inchangée par rapport à IT20 (rang 3) : Aucune entrée d'IT21 ne modifie la position.

   Comparateurs

   4 du résultat fonctionnel, 7 qui séparent le mécanisme (les noms des composés ne figurent pas dans l'édition partageable)

   Hypothèses physiologiques conditionnelles

   3 hypothèses conditionnelles, avec les alternatives et ce qui les renforcerait ou les affaiblirait

   Ce sont des questions formulées avec leurs conditions, et non des données acquises : aucun composé n'est proposé ici et aucun lien entre gènes n'est déduit. L'absence d'une expérience n'est pas un préjudice démontré.

   • Le burst dépend-il de l'activation des récepteurs AMPA ? (BH1; hypothèse exploratoire)

     Ce qui est observé

     Dans la tranche du knockout spécifique des neurones, un antagoniste des récepteurs NMDA abolit les bursts spontanés. Aucun antagoniste AMPA/kaïnate n'a été appliqué ; un décalage de l'amplitude du courant excitateur du knockout est compatible avec un quantum de type AMPA seulement par inférence.

     Ce qui est supposé

     Le burst pourrait aussi nécessiter l'activation des récepteurs AMPA. C'est exploratoire ; la prémisse n'est pas établie.

     Alternatives qui subsistent

     Activation régénérative des récepteurs NMDA (pondérée par GluN2B ou GluN2A), une perte générale d'activation excitatrice et un artefact de l'état d'enregistrement. Les récepteurs du kaïnate ne sont pas séparés des récepteurs AMPA par les outils habituels.

     Ce qui la renforcerait

     Un blocage AMPA/kaïnate vérifié qui abolit les bursts avec moins de charge totale retirée que n'en exige l'antagoniste des récepteurs NMDA placerait les récepteurs AMPA en premier dans la question suivante.

     Ce qui l'affaiblirait

     Des bursts qui persistent sous un blocage AMPA/kaïnate vérifié et prédéfini affaiblissent cette lecture. L'abolition seule ne sépare pas l'activation AMPA de l'activation régénérative des récepteurs NMDA, car la perte de la dépolarisation supprime aussi le soulagement du magnésium.

   • La dépendance aux récepteurs NMDA est-elle un gain total des récepteurs ou est-elle pondérée par GluN2B ? (BH2; hypothèse exploratoire)

     Ce qui est observé

     Le burst nécessite l'activité des récepteurs NMDA ; environ 20 pour cent de la réponse évoquée retardée subsiste par rapport au plancher du sauvage sous l'antagoniste, ce qui n'est pas la preuve d'un blocage incomplet.

     Ce qui est supposé

     Un modulateur négatif sélectif de GluN2B pourrait supprimer les bursts à une fraction mesurée plus petite du courant isolé des récepteurs NMDA que celle qu'exige l'antagoniste complet. Exploratoire.

     Alternatives qui subsistent

     Réduction totale des récepteurs NMDA, une composante pondérée par GluN2A, une perte générale d'activation et un effet de l'état du bain (magnésium, potassium).

     Ce qui la renforcerait

     Une courbe décalée vers la gauche de celle de l'antagoniste complet, avec une fraction sensible mesurée, fait de la comparaison dirigée vers GluN2B la meilleure question.

     Ce qui l'affaiblirait

     Des courbes coïncidentes font de la réduction totale des récepteurs NMDA (avec le magnésium du bain et la tension) la question ; un plateau sous l'abolition la déplace vers les récepteurs contenant GluN2A. Rien de cela ne peut venir d'autres préparations.

   • La baisse des bursts due à l'outil bloquant les jonctions communicantes peut-elle être lue comme un résultat sur les jonctions communicantes ? (BH3; hypothèse exploratoire)

     Ce qui est observé

     Un outil bloquant les jonctions communicantes a réduit la fréquence des bursts dans la tranche knockout, sans récupération. En culture, le même outil réduit les courants AMPA et NMDA, élargit les potentiels d'action et abaisse la résistance d'entrée.

     Ce qui est supposé

     La baisse peut venir d'effets sur les courants synaptiques et l'excitabilité plutôt que du couplage. Aucune donnée des sources lues ne soutient la moitié relative aux jonctions communicantes. Exploratoire.

     Alternatives qui subsistent

     Réduction de la libération ou altération de l'excitabilité ; blocage direct du canal du récepteur NMDA (ni montré ni exclu) ; couplage électrique neuronal ; pannexine-1 ; run-down ou artefact d'enregistrement.

     Ce qui la renforcerait

     Une baisse résiduelle au-delà d'un contrôle apparié à la même réduction de courant mesurée, avec une perte de couplage, laisse ouverte la question des connexines.

     Ce qui l'affaiblirait

     Si un contrôle apparié sans lien avec les jonctions communicantes donne la même baisse, l'attribution aux jonctions communicantes n'est pas soutenue ; un bloqueur de la pannexine-1 avec engagement démontré qui réduit les bursts soutiendrait la pannexine-1.

6. 3 (ex aequo) Agents pro-myélinisants (une classe ; aucun composé unique) nouvelle hypothèse générée par LEGEND mesure d'une prémisse, sans composé#

   Question

   Reste-t-il un signal axonal sur lequel un agent pro-myélinisant puisse agir, avant qu'un tel agent soit commandé ?

   Pourquoi c'est important, ce que l'on sait, prochaine étape

   Motif de la priorité

   Ce besoin porte 318 associations de catalogue et aucune d'elles n'est cohérente avec la direction : un besoin de type restauration n'a pas de vocabulaire d'action dans le catalogue auquel correspondre, de sorte que la tranche paraît vide pour une raison structurelle, non biologique. La question de la prémisse est moins coûteuse que n'importe quel test de composé et décide si l'axe est une cible ou une conséquence.

   Solidité de la preuve (profondeur de lecture)

   E2 - fiche examinée, abstention (prémisse nommée, aucun test conçu)

   Incertitude décisive

   Si le neurone émet encore le signal dépendant de l'activité qu'un agent pro-myélinisant amplifierait. S'il ne l'émet pas, toute la classe n'est pas un levier ici, quelle que soit sa pharmacologie. IT29 : même là où une voie intrinsèque fonctionne, on n'a pas testé si elle agit quand la lésion est neuronale. [IT36] il n'existe aucune preuve d'hyperactivité précoce pour le modèle de délétion neuronale avant P13 ; les effets de l'activité sur les marqueurs chez le nouveau-né (P0-P8) ne concernent pas la fenêtre des bouffées. [IT36] Le signal du neurone vers le précurseur n'est pas sourcé ; la version neuréguline-ErbB est contre-étayée in vivo jusqu'au jour postnatal 11.

   Prochain test

   Mesurer le signal de myélinisation dépendant de l'activité axonale dans le système déficient en WWOX par rapport à un contrôle isogénique, avant tout composé ; puis décider si la classe peut être commandée. IT29 : ajouter un bras en monoculture de précurseurs Wwox-nuls ou en co-culture avec des neurones Wwox-nuls, avec un comparateur de la synthèse lipidique à côté du muscarinique, croisé avec une manipulation de l'activité neuronale. [IT36] la co-culture existante ne sépare ni le contact ou l'intégrité du substrat, ni un produit soluble ; neurones DRG périphériques sans crises ; ajouter un bras avec neurones fixés et un bras avec facteur. [SCI50 update] Le bras à milieu conditionné exige une base de milieu frais, un bras de mélange, la pureté des neurones, une série de dilutions, la mise en garde B27/T3, un contrôle positif et une limite de détection tirée de la variabilité de la monoculture elle-même ; le CTGF sécrété par les neurones est rapporté comme nécessaire et suffisant pour bloquer la maturation des OPC dans des modèles Tsc spécifiques aux neurones (affirmation in vitro des auteurs ; aucune donnée sur Wwox). Variante de l'étape X3 derrière la porte 0 (T3 et T4 dans le milieu, reproduction en aveugle du déficit des neurones nuls, une fenêtre OPC avec tonus M1) : un antagoniste muscarinique sélectif de M1 et un inhibiteur d'EBP sans affinité pour M1, croisés avec le génotype des neurones ; les contrastes nuls ne sont lus que s'ils sont positifs ; un écart persistant est prédit à la fois par un plafond neuronal sur la structure de la gaine et par un blocage intrinsèque des OPC. La prémisse M1/EBP est non résolue. IPOTESI ; le lien Wwox-CTGF n'est pas étayé. [SCI51 update] Le bras sélectif de M1 est un rôle de conception, non un réactif approvisionné : le réactif nommé auparavant n'a pas de structure publique (un accord de licence l'a retenue ; une correction et une expression de préoccupation existent), la possibilité de l'obtenir auprès de son développeur n'est indiquée dans rien de ce qui a été lu, et son activité sur EBP n'est mesurée dans aucune source atteinte (non mesuré ne signifie pas inactif). Un rôle n'est pourvu que lorsqu'un réactif de structure divulguée voit son activité sur EBP mesurée dans la préparation d'OPC (lecture d'un intermédiaire de la voie ou dosage enzymatique) à côté d'un inhibiteur d'EBP ; le tonus M1 est mesuré à une densité d'ensemencement contrôlée avec un ajout d'ACh ; la paire n'est lue qu'après ces portes, à doses submaximales avec un bras de marge pour T3. Aucun antagoniste sélectif de M1 n'a de donnée sur EBP dans les sources atteintes (deux médicaments antimuscariniques ont des données positives sur EBP ; quatre antimuscariniques sans nom étaient négatifs pour EBP dans une lignée d'OPC) ; les composés CW sont à faible M1 dans un seul dosage à point unique, non démontrés exempts de M1 ; l'occlusion de la base nulle est plus faible que d'abord affirmé mais subsiste. IPOTESI ; aucun réactif n'est qualifié ni disqualifié.

   Détails scientifiques de cette ligne

   Origine de la proposition

   Généré par LEGEND à partir du besoin de myélinisation (IT20).

   Preuve disponible

   Système WWOX : le déficit de myéline est en partie prévenu lorsque WWOX est restauré dans les neurones pendant la fenêtre néonatale ; les bras traités de la source ne sont pas quantifiés, et la remyélinisation d'un déficit établi n'est pas mesurée. IT29 : les données de perturbation d'autres systèmes donnent un signe à plusieurs voies intrinsèques de différenciation des précurseurs (récepteur muscarinique, synthèse lipidique, récepteurs thyroïdien et de type RXR) en conditions sauvages ou lésionnelles, et à aucune dans un modèle d'hypomyélinisation d'origine neuronale ; la perte de HDAC3 est défavorable à la maturation ; un criblage indépendant ne concorde pas avec certains signes. [IT36] le sens de GSK3 sur la différenciation des oligodendrocytes est partagé (les inhibiteurs l'augmentent dans une source, la diminuent dans une autre après knockdown de Foxg1 ; la perte génétique dans les cellules matures a modifié la survie) ; enregistré comme indéterminé. [IT39] Lignes de contexte GSK3 : un inhibiteur de GSK3 administré après knockdown de Foxg1 va dans le sens opposé aux rapports selon lesquels l'inhibiteur augmente la différenciation, et une revue de 2026 rapporte les deux directions ; le résultat de l'article sur les tranches est une formulation propre aux neurones, non étendue à tous les oligodendrocytes. [ADV-001] La voie du récepteur muscarinique repose sur des lignes génétiques (culture ; niveau de résumé) avec une réserve sur le plafond ; pour deux médicaments antimuscariniques de la classe, l'appui de classe porte une voie d'inhibition d'EBP documentée dont l'attribution n'est pas tranchée, et l'activité sur EBP n'est pas mesurée pour les autres antimuscariniques nommés. Un profil des intermédiaires de la voie pour chaque composé avant l'attribution à la cible est une position de conception (INFERENZA) ; cela ne dit pas qu'EBP explique la voie muscarinique, que les composés non mesurés agissent par EBP ou que M1 soit sans importance. La couche signée de 216 lignes n'est pas dans le dépôt et aucun nombre n'est reproduit sur elle.

   Faisabilité de développement

   Une mesure dans un système existant ; aucun composé et aucun nouveau modèle.

   Nouveauté, dans le périmètre vérifié

   Interrogé : les trois lignes d'observation de ce besoin ; l'entrée de la classe pro-myélinisante et son abstention ; la couche de recherche sur les six cibles de la myélinisation (546 associations, 313 familles, aucune cohérente avec la direction). Le vide est une discordance de vocabulaire que ce paquet a mesurée, non une affirmation qu'il n'existe aucune littérature pro-myélinisante.

   Motif du déplacement

   position inchangée par rapport à IT20 (rang 3) : Aucune entrée d'IT21 ne modifie la position. La ligne de la sonde d'hormone thyroïdienne pose la question de la réactivité du récepteur sur le même axe ; les deux ne sont pas fusionnées car l'une mesure le signal du neurone et l'autre la réponse de la cellule précurseur. IT29 (table partant du phénotype) : position inchangée ; les données ajoutées sont transférées de systèmes non WWOX et conditionnelles.

   Comparateurs

   Aucun comparateur dans les fichiers consultés pour cette enquête.

7. 4 (ex aequo) Dichloroacétate (voir sa fiche) et inhibition des kinases de la pyruvate déshydrogénase axe déjà connu dans WWOX mesure d'une prémisse, sans composé#

   Question

   Existe-t-il un blocage de PDH dans une cellule neurale humaine déficiente en WWOX, et sa direction correspond-elle à celle que suppose ce levier ?

   Pourquoi c'est important, ce que l'on sait, prochaine étape

   Motif de la priorité

   La chaîne qui motive ce levier prédit un blocage de PDH, et les deux données disponibles vont dans l'autre sens : le transcrit de la kinase est en baisse et l'unique mesure d'activité humaine ne montre aucune différence. Commander le composé avant que la prémisse soit mesurée, c'est ainsi qu'une chaîne plausible devient une expérience gaspillée.

   Solidité de la preuve (profondeur de lecture)

   E3 - fiche examinée avec assertions ; aucun résultat du côté WWOX lu au-delà de l'abstract ; tableau de pharmacologie de classe (IT7 P5)

   Incertitude décisive

   Si le flux de PDH est réellement réduit. La direction du levier est dérivée de la chaîne, non d'une mesure, et les signes disponibles la contredisent. [IT36] Un lien énergie-myéline (apport de glucose ou de lactate à la lignée oligodendrocytaire) est un nouveau fil de signe indéterminé : les données sur le lactate du côté WWOX pointent vers le haut, et le moment où le glucose baisse dans la lignée ciblée sur les neurones n'est pas mesuré (hypothèse H2 et question ouverte OQ3 de myelin_generative_it36_20261108). [IT43] Les signes sont en conflit entre systèmes : le transcrit de la kinase est plus bas dans l'organoïde, et plus élevé avec un lactate en hausse et une activité inchangée dans une lignée de fibroblastes non neurale ; il n'existe aucune mesure neurale (paquet metabolic_inv07_20261107). Le seul essai randomisé chez l'humain avec la référence, dans une maladie mitochondriale, a été arrêté tôt pour toxicité nerveuse périphérique (niveau du résumé), une limite de sécurité à lire avant de proposer tout bras. [SCI44] Réduire PDK est aussi un bras de risque : directions de dommage documentées (proconvulsivant à 6 Hz au niveau du résumé, seule la combinaison de DCA et de pyruvate a aidé dans une crise chez le rat, les protéines de la myéline périphérique ont chuté, neuropathie dans le seul essai randomisé) et un rôle d'approvisionnement en lactate rendent la direction nette par classe inconnue.

   Prochain test

   Activité et flux de PDH dans une cellule neurale humaine déficiente en WWOX par rapport à un contrôle isogénique, avec la lecture glycolytique mesurée dans le même matériel. [IT36] L'ECAR n'est pas une mesure du lactate sans correction pour l'oxygène ; mesurer directement le lactate et le pyruvate avec l'état redox. [IT43] La paire isogénique et la série d'oxygène d'INV-19 peuvent porter cette mesure : quantité et phosphorylation de l'étape aux trois sites, activité avant et après déphosphorylation et transcrits des quatre kinases, lus à côté de BNIP3 dans les mêmes lysats. Lecture (IPOTESI) : BNIP3, kinase et phosphorylation tous en hausse soutiennent une restriction liée à HIF et gardent le levier sur la kinase conditionné à celle-ci ; BNIP3 en hausse avec l'étape non freinée laisse le levier en bas tandis qu'INV-19 tient ; aucun en hausse renvoie à la condition de culture ou d'oxygène. Les bras avec composés ne suivent qu'après qu'une restriction a été mesurée. [SCI44] Lire l'étape sur du matériel résolu par marqueurs ou trié ; l'ARN de la kinase dominante diffère selon la classe et l'espèce (neurones de souris PDK2 ; neurones humains PDK3 ; astrocytes PDK4 dans les deux espèces ; oligodendrocytes humains PDK4) : inclure transcrit et protéine de PDK2-4 par classe, un knockdown génétique de l'isoforme dominante avant tout composé et la condition d'échafaudage de tout outil agissant par l'échafaudage du complexe enzymatique. Une restriction mesurée dans une classe ne se transfère pas à une autre.

   Composés ou classes concernés (ordre de recherche)

   • candidat connu, requalifié Réduire les kinases qui freinent l'étape de la pyruvate déshydrogénase : un levier déjà en fiche avec des lignes typées par isoforme, conditionné à une prémisse non mesurée ; la première sonde dépend de la kinase dominante de la classe cellulaire et de l'échafaudage du test
   • sonde Une sonde du côté du lactate : le signe dépend du compartiment cellulaire
   • sonde Une sonde à l'extrémité opposée du nœud et un contrôle par carburant, pour séparer un défaut de la déshydrogénase d'un défaut d'approvisionnement

   Détails scientifiques de cette ligne

   Origine de la proposition

   Chaîne fichée : Dichloroacétate (voir sa fiche) et inhibition des kinases de la pyruvate déshydrogénase sur l'axe du pyruvate.

   Preuve disponible

   Système WWOX : une signature glycolytique ; le transcrit de la kinase plus bas dans l'organoïde ; aucune différence dans l'unique mesure humaine d'activité de la PDH, qui porte sur un pool de fibroblastes non neuraux avec déplétion partielle de WWOX (n non indiqué) et ne dit rien des neurones. Le lien kinase-PDH n'a aucune observation dans WWOX. [IT39] Une réponse au régime cétogène est rapportée chez 3 individus WOREE sur 5 (lactate de 2,4 à 3,3 mmol/L chez un individu) ; la donnée sur le transcrit Pdk1 et le lactate sérique dans l'article sur les MEF et la souris Wwox-null est non neurale et ne mesure aucune PDH.

   Faisabilité de développement

   Un test établi sur du matériel que le module utilise déjà.

   Nouveauté, dans le périmètre vérifié

   Interrogé : les dix lignes d'observation de ce besoin et leurs niveaux de lecture ; les entrées du dichloroacétate et de l'axe HIF ; la couche de recherche sur les huit cibles de l'axe (209 associations, 180 familles, aucune cohérente avec la direction car la direction du besoin n'est pas résolue).

   Motif du déplacement

   position inchangée par rapport à IT20 (rang 4) : Aucune entrée d'IT21 ne modifie la position. Un rejet d'IT21 (un inhibiteur des histone désacétylases de classe I proposé pour abaisser SLC2A1) touche le même thème de la glycolyse et est listé sous ce que le générateur exclut.

   Comparateurs

   Aucun comparateur dans les fichiers consultés pour cette enquête.

8. 4 (ex aequo) L'axe NRF2 (KEAP1), bras génétique avant tout composé axe déjà connu dans WWOX mesure d'une prémisse, sans composé#

   Question

   La diminution de KEAP1 ou l'augmentation de NRF2 modifie-t-elle une lecture fonctionnelle dans une cellule neurale déficiente en WWOX, dans la direction que supposent les deux bras conditionnels de ce besoin ?

   Pourquoi c'est important, ce que l'on sait, prochaine étape

   Motif de la priorité

   Les deux bras de ce besoin sont explicitement conditionnels et aucun n'est établi, et le module a déjà refusé de lire l'accord entre deux électrophiles comme une preuve de dépendance à la voie. Un bras génétique répond à la question de dépendance à laquelle aucune paire de composés ne peut répondre.

   Solidité de la preuve (profondeur de lecture)

   E3 - fiche examinée avec assertions ; aucun résultat du côté WWOX lu au-delà de l'abstract

   Incertitude décisive

   Whether the axis is engaged at all in a WWOX-deficient neural cell, and whether engaging it helps or harms. No compound in the record acts in such a cell. IT22: the AhR-target transcript is higher in the knockout while NFE2L2 is lower, so engagement of the axis is not even directionally clear. [IT45] Induction of one enzyme can occur without NRF2 (reported for compounds that do not bind KEAP1), a Kelch-domain binding assay cannot see covalent modifiers, and the one catalogued NRF2-lowering row lowers protein synthesis in general: none of these is a control for an NRF2-independent benefit. [IT46 SCI46] Where an NRF2 loss was verified (primary rat microglia) the binder's effect was lost and KEAP1 loss occluded it; in a human neuronal line a partial loss left the effect unchanged (uninterpretable); one human neuronal use on an already NRF2-high background moved ferroptosis markers in the harmful direction; the source's own siRNA arms are categorical labels in the database copy. Nothing is measured in a WWOX-deficient neural system. Source: un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet).

   Prochain test

   Genetic KEAP1 lowering with a functional readout in the WWOX-deficient neural system, isogenic control, before any electrophile is compared. [IT36] precedent for a non-cell-autonomous (astrocyte) route exists in another system with an Nrf2-null control and rescue; KEAP1 knockdown needs an NFE2L2-loss cross; composition is not astrocyte-mediated benefit. [IT46 audit] The covalent and the non-covalent compound are not compared at equal concentration and time (the electrophile is consumed by thiols and persists after washout): a phase 0 matches exposure on a proximal NRF2 reading (concentration-response, time-course, cytotoxicity, glutathione, washout) first; at least two independent NFE2L2-knockdown reagents with measured efficiency; an NRF2-independent control gene set beside the target set; a WWOX genotype factor, since the pair speaks to the NRF2 pathway and not yet to the WWOX hypotheses; neuron and astrocyte cultures have no network, so a network outcome is a second phase. Source: un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet); un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet). [IT46 SCI46] Reagent pair named (SCI46): the non-covalent KEAP1 Kelch binder (a catalogue tool probe) against a covalent comparator, in one neural cell class at a time. X0: nuclear NRF2, two target genes (G6PD may be one), NQO1 enzyme activity and a risk panel (glutathione, GPX4, lipid peroxidation); the same lysates serve INV-07 step 1 and INV-19 (a shared preparation, not a shared cause). X1: a graded occupancy ladder matched on on-target response, not on concentration. X2: an adequacy criterion for NFE2L2 and KEAP1 loss fixed before the experiment, a KEAP1-loss occlusion arm, and a panel or array whose survivors after loss are read beyond NQO1. X3: neuron-only and astrocyte-only loss. Viability is read beside a function endpoint. Source: un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet), un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet), un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet) (NH1-NH4). [IT46 SCI46q] Readouts by cell class (SCI46 queue item, RNA class means, mouse P7 and P17 oligodendrocyte-lineage, one human neuron sample; not protein or activity): a neuron-readable target panel (Gclm, Txnrd1, Gpx4, G6pdx, Srxn1, Gclc) beside nuclear NRF2; NQO1 and HMOX1 as induced-state readouts with the per-class baseline (NQO1 is at the floor in mouse neurons, 0.84 FPKM, and low in astrocytes, 3.02; HMOX1 is 2.43 in neurons, 14.85 in astrocytes and 260.42 in microglia); HMOX1, NFE2L2 and SLC7A11 are astrocyte-biased, so a bulk transcript readout can move with cell composition alone; the HCAR2 route of a fumarate needs a microglia-like cell (Hcar2 18.12 FPKM in microglia against 0.10 in neurons and astrocytes). Source: un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet). [IT47 reading limits] RNA class means do not say what a cell can do: a low value is not an absent function, a gene readable in neurons is not thereby an NRF2-specific readout (other regulators act on each), and KEAP1 RNA in a class does not show that the protein is available to a binder. The held RNA reads Hcar2 only in microglia, so a culture without microglia is not expected to test the HCAR2 route of a fumarate unless Hcar2 protein is shown in the cells used. [SCI48] Step X2 adds: loss verified as protein and mRNA at the endpoint time (not an allele PCR); the electrophile inside the loss arm beside the binder; loss-alone and reagent-alone arms under the same challenge; two electrophile exposures matched on a proximal on-target response (one target gene is not enough). Step X1 adds the inactive analogue of the binder as a control. IPOTESI; does not speak to WWOX; conditional on X0.

   Composés ou classes concernés (ordre de recherche)

   • encore non résolue Augmenter l'activité de NRF2 : un modificateur covalent de KEAP1 et un ligand non covalent de KEAP1, départagés par l'extinction de NRF2 et non par la puissance de liaison

   Détails scientifiques de cette ligne

   Origine de la proposition

   Axe fiché : le besoin NRF2/KEAP1 avec deux bras conditionnels.

   Preuve disponible

   Hors WWOX pour la pharmacologie ; système WWOX uniquement pour les lectures élevées d'espèces réactives de l'oxygène, dont le signe diffère selon le contexte entre une mouche et des fibroblastes à passage tardif et ne se concilie pas. IT22 : le transcrit NFE2L2 de l'organoïde (0.75x) est maintenant une entrée du générateur (nouvelle question, rôle inconnu, second système ayant échoué à son contrôle) ; le générateur renvoie un agent topique de la voie AhR et des agents qui bloquent EZH2 comme lignes conditionnelles, et les activateurs canoniques de NRF2 uniquement comme résultats directs diagnostiques sur le gène graine lui-même. [IT39] La chaîne Src et Fyn vers NRF2 d'un rapport externe repose sur un article rétracté (21690096) ; aucun consommateur ne porte la chaîne actuellement, son autre soutien est un article de 2007 de la même lignée de laboratoire (non indépendant), et le stress réducteur est un transfert à partir de modèles cardiaques.

   Faisabilité de développement

   Perturbation génétique standard ; la lecture est la contrainte, non le réactif. [IT45] Décision : si le bras génétique sur NRF2 précède tout composé, et quelle paire de composés de KEAP1 sépare un bénéfice dépendant d'un bénéfice indépendant de NRF2. Possible in silico : fait pour le catalogue (une lecture dose-réponse de l'activité atteint des modificateurs covalents catalogués et un ligand non covalent, chacun avec un document primaire ; cinq sur huit lus seulement en résumé ou en copie de base de données). Nouvelle mesure : protéine NRF2, NRF2 nucléaire et activité des gènes cibles par compartiment dans un système neural déficient en WWOX, puis chaque composé avec et sans extinction de NFE2L2. Rouvre si : le texte primaire des documents lus seulement en résumé ou des données sur des cellules neurales changent une prémisse.

   Nouveauté, dans le périmètre vérifié

   Interrogé : les trois lignes d'observation de ce besoin ; l'entrée de l'axe NRF2 et les dossiers de qualification IT10 et IT11 qui s'y rapportent ; la couche de recherche sur NFE2L2 et KEAP1 (890 associations, 863 familles, aucune cohérente avec la direction car la direction du besoin n'est pas résolue).

   Motif du déplacement

   position inchangée par rapport à IT20 (rang 4) : Aucune entrée d'IT21 ne modifie la position. Une proposition ALOX15 sur le même axe a été laissée non concluante dans IT21 (aucune mesure neurale de WWOX). IT22 : position inchangée ; une nouvelle entrée du générateur atteint l'axe mais n'ajoute aucune mesure.

   Comparateurs

   Aucun comparateur dans les fichiers consultés pour cette enquête.

   Hypothèses physiologiques conditionnelles

   2 hypothèses conditionnelles, avec les alternatives et ce qui les renforcerait ou les affaiblirait

   Ce sont des questions formulées avec leurs conditions, et non des données acquises : aucun composé n'est proposé ici et aucun lien entre gènes n'est déduit. L'absence d'une expérience n'est pas un préjudice démontré.

   • Réponse insuffisante face au stress (tonus ou réserve de NRF2 bas) (NRF2-H1; hypothèse exploratoire)

     Ce qui est observé

     Appui enregistré, non une nouvelle observation (peut inclure les remarques d'audit du paquet lui-même) : Transcrits de NFE2L2 et NQO1 plus bas dans W01, NFE2L2 plus bas dans W02 ; ROS plus élevés chez la mouche et dans les MEF à passage tardif [Audit : les deux appuis sur les ROS viennent de systèmes sans mesure de NRF2.]

     Ce qui est supposé

     Réponse insuffisante face au stress (tonus ou réserve de NRF2 bas). Exploratoire : le paquet n'indique aucune direction thérapeutique.

     Alternatives qui subsistent

     Autres lignes du paquet, qu'il ne classe ni comme rivales, ni comme complémentaires, ni comme compatibles : H2 : Réponse déjà induite mais fonctionnellement insuffisante || H3 : Bénéfice médié par les astrocytes ou un autre compartiment || H4 : Différences entre types cellulaires ou phases de développement || H5 : Bénéfice du composé indépendant de NRF2 || H6 : Aucun bénéfice ou aggravation

     Ce qui la renforcerait

     Non indiqué par le paquet (manquant) : aucune prédiction falsifiable n'est donnée.

     Ce qui l'affaiblirait

     Protéine NRF2 nucléaire, activité de NQO1 et ROS avant et après un défi fixe, par génotype et clone

   • Réponse déjà induite mais fonctionnellement insuffisante (NRF2-H2; hypothèse exploratoire)

     Ce qui est observé

     Appui enregistré, non une nouvelle observation (peut inclure les remarques d'audit du paquet lui-même) : HMOX1, SRXN1, GSR plus élevés ; transcrits redox précoces des MEF plus élevés ; P47T Hmox1/Srxn1 en hausse

     Ce qui est supposé

     Réponse déjà induite mais fonctionnellement insuffisante. Exploratoire : le paquet n'indique aucune direction thérapeutique.

     Alternatives qui subsistent

     Autres lignes du paquet, qu'il ne classe ni comme rivales, ni comme complémentaires, ni comme compatibles : H1 : Réponse insuffisante face au stress (tonus ou réserve de NRF2 bas) || H3 : Bénéfice médié par les astrocytes ou un autre compartiment || H4 : Différences entre types cellulaires ou phases de développement || H5 : Bénéfice du composé indépendant de NRF2 || H6 : Aucun bénéfice ou aggravation

     Ce qui la renforcerait

     Non indiqué par le paquet (manquant) : aucune prédiction falsifiable n'est donnée.

     Ce qui l'affaiblirait

     activité cible induite plus un déficit fonctionnel qu'une nouvelle élévation de NRF2 corrige (ou ne corrige pas)

9. 5 (ex aequo) Lithium axe déjà connu dans WWOX axe avec résultat déjà en fiche#

   Question

   Cette filière doit-elle rester dans la sélection, étant donné que sa seule pharmacologie agit contre un second besoin du même objectif ?

   Pourquoi c'est important, ce que l'on sait, prochaine étape

   Motif de la priorité

   La filière repose sur un article d'un seul laboratoire, l'agent n'est pas sélectif, et il pousse la lecture canonique de Wnt dans la direction que l'autre besoin de ce module voudrait voir abaissée. La question est désormais de savoir s'il faut le conserver, non de ce qu'il faut mesurer ensuite avec lui : c'est une décision qu'un seul test d'interaction peut trancher.

   Solidité de la preuve (profondeur de lecture)

   E4 - fiche examinée, 1 assertion(s) du côté WWOX lue(s) au-delà de l'abstract

   Incertitude décisive

   Si une partie de l'effet fiché est attribuable à la kinase nommée plutôt qu'aux autres actions de l'agent, et si la poussée opposée sur le second besoin est tolérable. [IT39] Un bras de déplétion en inositol n'est pas exempt de GSK-3 (GSK-3 alpha inactivée, bêta non significativement modifiée ; un article, une isoforme) ; le croisement S9A n'est pas un contrôle d'attribution ; le dosage temporisé n'a pas de source sur le calendrier.

   Prochain test

   A selective inhibitor of the named kinase beside the non-selective agent in the same WWOX-system assay, with the second need's readout measured in the same experiment. IT21 addition: include an arm with the inositol precursor added back, which tests the second action in the same experiment. [IT36] selectivity is biochemical and does not carry to cells (4-6-fold in live cells); attribution needs an isogenic isoform-knockout check per compound or convergent pharmacology. [IT36] in rat organotypic CA1 the GSK3-PI4KIIalpha branch sets synaptic NMDAR current; compare GSK3-route compounds with d-APV at matched NMDAR-current reduction; double GSK3A/B depletion needed. [IT47 package] Hypotheses read by the generator from the GSK3 and eIF2B package (five rows, no direction asserted, no repurposing candidate named): before any compound arm, the baseline of eIF2B epsilon Ser535 phosphorylation (human Ser540) with total GSK3 and replicate lanes in the WWOX-deficient cells against corrected controls; the isoform (beta or alpha) by genetic knock-down; a phospho-resistant epsilon (Ser to Ala) and a catalytically dead epsilon as epistasis, with two limits found by the independent reader: Ser to Ala cannot separate GSK3 from DYRK2 acting at the priming serine, and the catalytically dead form needs its own control in tissue with intact Gsk3b; an eIF2B activator only as a discriminating probe, with an engagement control; the null (the GSK3 route is not engaged) stated before the measurement. Lithium stays a labelled non-specific comparator. Source: un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet).

   Détails scientifiques de cette ligne

   Origine de la proposition

   Filière fichée : lithium.

   Preuve disponible

   Système WWOX avec indicateur de spécificité : un article, un laboratoire, le médicament de comparaison rapporté comme meilleur ; la lecture de la sortie de la kinase est un site de phosphorylation chez la souris plus un mécanisme d'ancrage dans les cellules. Ajout d'IT21 (P3b, proposition G02) : le même test de provocation chez les congénères nuls, hétérozygotes et de type sauvage montre l'effet du lithium dans les trois génotypes, et une seconde action documentée du lithium (inhibition de l'inositol-monophosphatase) a un signe pro-convulsivant documenté chez les rongeurs, ce qui la défavorise comme médiatrice par analogie (le précédent est le modèle lithium-pilocarpine, non une mesure dans le test Wwox ; Cheng 2020 a aussi mené un modèle à la pilocarpine chez des souris Wwox, de sorte que l'objection selon laquelle les provocations diffèrent est testable dans le même système) ; lecture au niveau de l'abstract pour l'argument sur le signe. [IT36] Le composé outil de la ISR se lie au complexe eIF2B à l'interface bêta-delta et est une sonde, pas un candidat ; le discriminateur NB-2 par classe d'inhibiteur a des précédents partiels au niveau du résumé et les deux sources principales restent non lues au-delà des résumés ; la grille des résultats d'ISRIB est compatible avec plusieurs mécanismes et ne montre pas à elle seule la chaîne de GSK3 à eIF2B.

   Faisabilité de développement

   Des composés-outils sélectifs existent ; le test est celui qui est fiché.

   Nouveauté, dans le périmètre vérifié

   Interrogé : les deux lignes d'observation de ce besoin ; l'entrée du lithium, ses lignes de réserve et ses contre-affirmations ; la couche de recherche sur les quatre cibles de l'axe des kinases (588 associations, 526 familles, aucune cohérente avec la direction car la direction du besoin n'est pas résolue). L'action opposée sur le second besoin est enregistrée dans le propre dossier de besoin de ce module.

   Motif du déplacement

   position inchangée par rapport à IT20 (rang 5) : Position inchangée par rapport à IT20. Le plafond de dix lignes ne déplace pas une ligne qui porte un indicateur de risque ou des rapports cliniques humains au profit d'une sonde conditionnelle (la règle énoncée dans le bloc de curation du contexte) ; cette ligne reste donc au rang 5 et les deux nouvelles sondes conditionnelles d'IT21 se placent au rang 6, sous la ligne. Nouvelle entrée d'IT21 : la voie de l'inositol-monophosphatase vers l'effet du lithium est DISFAVOURED_BY_SIGN_PRECEDENT (une analogie issue du modèle lithium-pilocarpine, non une mesure dans le test Wwox ; voir ce que le générateur exclut). Ce résultat n'est pas ce qui soutient la préoccupation de cette ligne selon laquelle l'effet n'est pas spécifique de la perte de WWOX : la préoccupation vient du bras +/+ de Cheng 2020 Figure 7d, où le lithium supprime le stade de crise comme chez le nul. Cheng 2020 a aussi mené un modèle à la pilocarpine chez des souris Wwox, de sorte que l'objection selon laquelle les deux provocations diffèrent est testable dans le même système ; le bras inositol de cette proposition est intégré au prochain test de cette ligne.

   Comparateurs

   3 du résultat fonctionnel, 7 qui séparent le mécanisme (les noms des composés ne figurent pas dans l'édition partageable)

   Hypothèses physiologiques conditionnelles

   1 hypothèses conditionnelles, avec les alternatives et ce qui les renforcerait ou les affaiblirait

   Ce sont des questions formulées avec leurs conditions, et non des données acquises : aucun composé n'est proposé ici et aucun lien entre gènes n'est déduit. L'absence d'une expérience n'est pas un préjudice démontré.

   • Dans les cellules neurales déficientes en WWOX à activité GSK3 élevée, l'inhibition de GSK3 abaisse la phospho-Ser535 (humaine Ser540) d'eIF2B epsilon et augmente l'activité d'échange… (GSK3-H1; hypothèse exploratoire)

     Ce qui est observé

     Non indiqué par le paquet comme observation.

     Ce qui est supposé

     Dans les cellules neurales déficientes en WWOX à activité GSK3 élevée, l'inhibition de GSK3 abaisse la phospho-Ser535 (humaine Ser540) d'eIF2B epsilon et augmente l'activité d'échange et le marquage de nouvelle protéine au-delà de ce que fait le même composé dans les cellules isogéniques corrigées. Exploratoire : le paquet n'indique aucune direction thérapeutique.

     Alternatives qui subsistent

     Alternatives indiquées par le paquet : (a) pS535 non augmentée à la base : la chaîne se rompt en L1 ou L2 ; (b) pS535 baisse mais l'échange et la traduction ne bougent pas (le résultat en CHO, E06) : le site n'est pas suffisant ; (c) effet aussi dans les cellules corrigées ou inchangé par S535A : hors cible (E07) ; (d) l'effet disparaît quand la phospho-eIF2 alpha est abaissée : la voie de l'ISR || Autres lignes du paquet, qu'il ne classe ni comme rivales, ni comme complémentaires, ni comme compatibles : H2 : L'isoforme GSK3 pertinente dans les neurones déficients en WWOX est bêta, comme dans les cellules ganglionnaires rétiniennes, de sorte qu'un knock-down dirigé contre bêta reproduit l'effet du composé et un knock-down contre alpha non… || H3 : Remplacer eIF2B epsilon par la forme Ser en Ala (numérotation entre espèces vérifiée : humaine 540, souris 536, rat 535) rétablit la traduction dans les cellules déficientes en WWOX au niveau corrigé… || H4 : ISRIB (un activateur d'eIF2B) est une sonde discriminante, non un sauvetage présumé : si le défaut est une lésion du site GSK3 indépendante de phospho-eIF2, ISRIB devrait donner peu de correction… || H5 : La voie GSK3 n'est pas engagée dans les neurones déficients en WWOX et les changements de l'ISR, s'il y en a, viennent d'une autre entrée

     Ce qui la renforcerait

     une correction de la traduction et une lecture fonctionnelle spécifique du nul (non vue chez les témoins)

     Ce qui l'affaiblirait

     (a) pS535 non augmentée à la base : la chaîne se rompt en L1 ou L2 ; (b) pS535 baisse mais l'échange et la traduction ne bougent pas (le résultat en CHO, E06) : le site n'est pas suffisant ; (c) effet aussi dans les cellules corrigées ou inchangé par S535A : hors cible (E07) ; (d) l'effet disparaît quand la phospho-eIF2 alpha est abaissée : la voie de l'ISR

10. 5 (ex aequo) Inactivateurs de la GABA-aminotransférase (voir la fiche de la vigabatrin) axe déjà connu dans WWOX axe avec résultat déjà en fiche#

    Question

    Que prédit la réponse symptomatique publiée, et que ne prédit-elle pas, sur l'évolution développementale ?

    Pourquoi c'est important, ce que l'on sait, prochaine étape

    Motif de la priorité

    C'est la filière qui s'appuie sur de véritables rapports humains et celle qui risque le plus d'être lue comme une recommandation. Le module détient déjà une série dans laquelle la réponse symptomatique et l'évolution développementale n'ont pas évolué de concert ; l'investigation utile est donc la séparation elle-même, non une autre observation symptomatique.

    Solidité de la preuve (profondeur de lecture)

    E3 - fiche examinée avec assertions ; aucun résultat du côté WWOX lu au-delà de l'abstract

    Incertitude décisive

    Whether the separation of symptomatic response and development seen in WWOX-DEE cases differs from the base rate of genetic and structural DEEs, in which a responder with poor development is the expected case (in unknown aetiology the two are coupled, so the base rate does not extend to DEE generally); whether any WWOX-DEE case shows a change on a continuous developmental measure after a symptomatic response; whether a sustained response, which no published child achieved, is followed by gain; and whether the separation holds for residual-function alleles. The earlier contradiction with the mechanism argument is not unexplained: other genetic DEE cohorts (STXBP1, Dravet, KCNQ2; partial full-text and abstract depth, not WWOX evidence) report a developmental component independent of seizure control. [IT36] caregiver-rated global improvement anchored at about 31 percent reduction (slight) and 49.6 percent (much) in Lennox-Gastaut; not WWOX evidence. [IT46] Correction to the base-rate wording: the cohorts support 'a majority outcome in infantile-spasm cohorts' (72 and 65 percent), not 'near-universal in genetic strata' (the genetic bound counts children who were not responders; one stratum has trisomy 21 in five of nine; two KCNQ2 cohorts show 67 and 80 percent); in the largest cohort 145 of 175 responders also received prednisolone, and in another 39 of 61 responders relapsed. Separately, a GABA-raising lever can aggravate absence-type seizures, so any effect is seizure-type dependent before it is lesion-specific. Source: un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet) (R6, R7). [IT47 SCI47] Unit-of-analysis note for the Wwox slice paper: the change in inhibitory-current frequency is shown only by a distribution test on pooled events (no per-cell or per-animal test); the pipette of the excitatory-current recordings holds about 12 mM chloride (E_Cl about -63 mV), so their isolation at -70 mV is not chloride-free; burst frequency differs between the Results (median interval 26.2 s) and the supplementary table (0.84 per minute); animal counts do not sum (4+4 against 7). Source: un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet).

    Prochain test

    EXECUTED 2026-11-05: the published same-genotype cases with both a symptomatic and a developmental endpoint were assembled (6 children with both endpoints; a discordance rate is not computable at n below 10, so counts are given instead). Vigabatrin fired the 5-or-more branch (counts with sources); hormonal therapy, diet and cannabidiol fired the fewer-than-5 branch (not computable from the public record). Next: read these counts against the stratum base rates in un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet) section 1.3; only a WWOX-DEE responder rate with a favourable or improving developmental course clearly above the genetic-DEE base rate would be a WWOX finding. Denominator request, without contact: for each WWOX-DEE series that reports an intervention, the number exposed, the response definition, and a dated developmental instrument before and after a sustained response; where a source gives one, compare within-child continuous scores, since a cut at 70 cannot discriminate. The five-patient series and Choi 2026 come first, and the seven-child series (PMID 42721537) is read when an open route exists. No new exposure is proposed. [IT36] the 12-child series (2 seizure-free, 9 continuing, 1 death) is unread for treatment; its two seizure-free children are the first candidates for a sustained response. [IT46] For the mechanism question (S7): measure the GABA reversal potential by genotype at P13 to P17 against rest, threshold and conductance before any compound arm; then a GABA-supply arm against an unrelated arm of equal measured effect (compound view V20). [IT47 layers] For any antiseizure drug named on this thread three layers are kept apart: clinical evidence (what is recorded in children with WWOX-related disease; here single reports without an instrument), preclinical rationale (what an experiment in a WWOX model shows) and untested hypothesis (a mechanism proposed from outside WWOX). An antiseizure effect does not by itself support a preference or a better development; a drug already in clinical use may deserve a comparison only if a WWOX-specific rationale emerges. The order of the investigations is an investment in research, not an expected benefit for a child.

    Composés ou classes concernés (ordre de recherche)

    • encore non résolue Augmenter la disponibilité du GABA (blocage de la recapture ou de la transaminase) : le signe de l'action à P13-P17 n'est pas mesuré et dépend de la force motrice et du shunt
    • encore non résolue Modulation positive du récepteur GABA-A : l'inhibition spontanée est mesurée réduite dans les cellules enregistrées, sa cause et son signe ne le sont pas

    Détails scientifiques de cette ligne

    Origine de la proposition

    Filière clinique fichée : inactivateurs de la GABA-transaminase.

    Preuve disponible

    Uniquement des rapports cliniques. Enfants comptés une seule fois dans 14 rapports : 36 à 38 exposés à au moins un parmi vigabatrin, traitement hormonal, régime cétogène ou cannabidiol (profondeur de texte intégral partielle dans 11 rapports, une source au niveau du résumé). Un résultat symptomatique et un résultat développemental sont tous deux enregistrés pour 6. Chez 4 d'entre eux, une amélioration partielle ou transitoire s'est accompagnée d'aucun progrès développemental enregistré ; chez 2, ni l'un ni l'autre n'a bougé. Aucune réponse soutenue et instrumentée n'est enregistrée, et aucun gain développemental ne suit aucune des quatre classes. Vigabatrin : 5 enfants avec les deux critères dans 4 rapports (4 discordants, 1 non-réponse concordante) ; ils ne sont pas indépendants des autres classes, puisque trois des cinq y contribuent aussi et que les cinq recevaient un co-traitement. Enfants avec les deux critères, par classe, parmi les exposés : hormonal 3 sur 11 ; régime cétogène 2 sur 12 ; cannabidiol 1 sur 7. Effectifs seulement, pas de pourcentage (n inférieur à 10). Les énoncés développementaux sont des récits cliniques sans échelle. Un signal de sécurité à l'imagerie cérébrale est enregistré à côté chez deux enfants (niveau du résumé, un rapport sélectionné pour la découverte), il ne s'agit donc pas d'une fréquence. Aucun enfant WWOX n'est enregistré avec un gain développemental après une amélioration symptomatique. Quatre enfants dans trois rapports (deux d'entre eux dans un seul rapport) ont eu une amélioration partielle, transitoire ou définie cliniquement avec un développement non progressif ; deux n'ont eu ni l'une ni l'autre. C'est ce que prédit la référence dans d'autres encéphalopathies précoces génétiques et structurelles (un répondeur avec un mauvais développement est le résultat majoritaire dans les spasmes infantiles et quasi universel dans les strates génétiques), ce n'est donc pas en soi une caractéristique propre à WWOX. La comparaison ne vaut qu'en binaire : la référence utilise des scores standardisés avec un seuil, chaque énoncé développemental sur WWOX est un récit de clinicien, et aucun enfant WWOX n'a eu de réponse soutenue et instrumentée. Référence DEE non-WWOX (batch_sci_20261105 a2_baseline ; pas une preuve sur WWOX) : dans une cohorte IESS prospective lue à profondeur de texte intégral partielle, 72 pour cent des répondeurs (126 sur 175, calculé à partir de son Tableau 1) étaient sous le seuil développemental à 3 ans, et aucun enfant d'étiologie génétique n'a atteint un résultat favorable (0 sur 49, un effectif portant sur tous les enfants d'étiologie génétique, pas un taux de répondeurs). Dans deux essais randomisés sur l'IESS (niveau du résumé), les bras qui ont augmenté la cessation précoce des spasmes de 15 à 19 points n'ont montré aucune différence développementale démontrée, avec environ une chance sur quatre de détecter la différence que prédirait une médiation complète. Dans la TSC, deux essais randomisés de prévention avant l'apparition ont modifié les critères de crises sans modifier le développement à 36 mois ; ils testent la prévention avant l'apparition, non la réponse après l'apparition. L'association au niveau de la personne (ICISS, niveau du résumé : 15,9 points VABS de plus avec une cessation précoce) est portée par l'étiologie inconnue et un premier examen neurologique normal. [IT36] le cas de vigabatrin de 2024 : énoncés développementaux non instrumentés, stagnation dès le début des spasmes avant le médicament ; sans crises à domicile alors que la vidéo-EEG montrait encore des événements. [IT39] Le transfert à partir de KCNQ2 et TSC est une analogie ; la stratification par génotype n'est établie que pour la mortalité ; le lithium n'est pas le seul nœud à médicament existant (l'ethosuximide a aussi été testé).

    Faisabilité de développement

    Une analyse au niveau de l'enregistrement sur du matériel déjà présent dans le module ; aucune expérience.

    Nouveauté, dans le périmètre vérifié

    Queried: this need's three observation rows; the inactivator unit, its caveats and the safety flag; the chloride-gradient and inhibitory-hypofunction needs for the mechanism argument that contradicts the reports. Extended on 2026-11-05/06: the non-WWOX DEE baseline queried (UKISS, ICISS, the National Infantile Spasms Consortium records with no developmental outcome endpoint, lead-time cohorts, EPISTOP and PREVeNT, STXBP1, Dravet and KCNQ2 cohorts, and an early-infantile DEE cohort with burst suppression; un enregistrement du dépôt (non inclus dans ce paquet)); 14 WWOX-DEE reports queried for exposure and both endpoints (a1_wwox_reports). Bounded queries, not a statement that nothing else exists.

    Motif du déplacement

    position inchangée par rapport à IT20 (rang 5) : Position inchangée par rapport à IT20. Le plafond de dix lignes ne déplace pas une ligne portant de véritables rapports cliniques humains au profit d'une sonde conditionnelle (règle de curation) ; cette ligne reste donc au rang 5 et les deux nouvelles sondes conditionnelles d'IT21 se placent au rang 6, sous la ligne. Cette ligne est une analyse au niveau de l'enregistrement qui ne nécessite aucun budget expérimental et peut avancer en parallèle.

    Comparateurs

    6 du résultat fonctionnel, 0 qui séparent le mécanisme (les noms des composés ne figurent pas dans l'édition partageable)

Sous la limite de dix lignes (dans le tableau complet, avec leur question et leur test) : INV-12; INV-13; INV-15; INV-11; INV-14; INV-16; INV-17; INV-18; INV-19

Contribution de WWOX à la mesure. Mesure rétrospective (IT21 P5, relue dans IT22) : en remplaçant les gènes de départ WWOX par des gènes choisis au hasard de la même taille de réseau, le générateur produit presque autant de propositions (aucun des 5 ensembles ne dépasse le 95e percentile des comparaisons les plus étroites). La conclusion ne vaut que pour les propriétés mesurées (nombre de propositions et appartenance à des ensembles aléatoires) : ce n'est pas la conclusion générale selon laquelle WWOX n'ajouterait pas de valeur, parce que les interactions de réseau, les contrastes spécifiques au type cellulaire et les prémisses sur le rôle n'ont pas été mesurés. Elle ne dit rien sur le bénéfice prospectif ni que les composés listés soient inactifs. Elle se rouvre avec une donnée mesurée dans le système WWOX qui distingue les propositions.

Une nouveauté ne vaut que dans le périmètre de recherche déclaré : l'absence dans une fiche ou dans une recherche ne signifie pas « jamais étudié ».